En esta revisión se discuten las razones para analizar las interacciones entre genes y entorno, y los estudios recientes que examinan las interacciones entre genes y moduladores ambientales en relación con la enfermedad cardiovascular y sus factores de riesgo comunes.
Los estudios que se han centrado en el tabaquismo, el alcohol, la actividad física y el café son todos ellos de tipo observacional y tienen unos tamaños muestrales relativamente grandes. Sin embargo, tienden a examinar un único gen y no abordan las interacciones con otros genes y con otros factores ambientales relacionados. El diseño de los estudios que han examinado las interacciones entre genes y dieta ha sido observacional o de intervención, éstos de tamaño mucho menor. Entre las interacciones descritas de los genes y la dieta, es importante resaltar la confirmación de que APOA5 es un gen importante que interviene en el metabolismo de los triglicéridos, que se armoniza por factores de la dieta, así como la identificación del APOA2 como modulador de la ingesta alimentaria y del riesgo de obesidad.
El estudio de las interacciones entre genes y entorno es un campo activo en el que hay una gran necesidad de investigación. Los obstáculos técnicos para la realización de los estudios genéticos están siendo superados con rapidez. La inclusión de una información detallada y fiable sobre los factores ambientales constituye una dificultad importante para estas investigaciones. Los avances en este campo deberán incluir el uso de poblaciones más amplias y zonas geográficas múltiples, pero también el empleo de enfoques más precisos, estandarizados y exhaustivos, que permitan capturar la información sobre los factores ambientales.
Palabras clave
Después de más de dos décadas de grandes expectativas y pocos resultados consistentes y prácticos, el campo de la genética relacionada con trastornos frecuentes y complejos ha hecho considerables progresos hacia la identificación de nuevos loci y variantes genéticas asociadas a esas enfermedades. Esto ha sido posible gracias a la combinación de enfoques experimentales más sólidos, incluidos los estudios de poblaciones amplias, con la disponibilidad de la determinación de genotipo de alta densidad (> 1 millón de polimorfismos [SNP]). Durante los últimos meses se han producido, por un lado, la confirmación de algunos de los genes candidatos tradicionales, especialmente en el campo del metabolismo lipídico, y por otro, el hecho aún más interesante de la identificación de nuevos loci relacionados con los lípidos1,2. Estos hallazgos nos proporcionarán un conocimiento más completo del ámbito metabólico, a la vez que una nueva perspectiva respecto a la patogenia de la enfermedad3,4. Sin embargo, la búsqueda está lejos de haber terminado, y tanto por lo que respecta a los genes recién descubiertos como a los genes candidatos bien conocidos, será preciso aumentar nuestros conocimientos mediante una resecuenciación profunda y la determinación del fenotipo de individuos portadores de variantes funcionales en esos loci, con objeto de determinar las rutas metabólicas que se ven afectadas por estas variantes genéticas y obtener así una perspectiva más clara sobre la base fisiopatológica de la enfermedad5. No obstante, sobre la base del conocimiento actual, puede afirmarse que muchos de los efectos génicos observados no están aislados de la modulación ambiental. En consecuencia, hay una urgente necesidad de completar los estudios de asociación iniciales con una investigación bien diseñada sobre las interacciones entre genes y entorno.
¿GENES O ENTORNO? LIMITACIONES DEL ENFOQUE TRADICIONAL DE EVALUACIÓN DEL RIESGO DE ENFERMEDADDesde una perspectiva epidemiológica, los estudios de los factores genéticos y ambientales continuarán infravalorando el riesgo atribuible poblacional asociado a los factores que dependen de la genética o del entorno. De hecho, el análisis de los efectos conjuntos de los factores genéticos y ambientales puede reforzar sus respectivas asociaciones con la enfermedad, permitiendo la identificación de factores de riesgo que tienen efectos marginales pequeños. Incluso los marcadores genéticos mejor establecidos para rasgos frecuentes muestran diferencias entre distintas poblaciones. Por ejemplo, el gen Fat mass and obesity associated (FTO) recientemente identificado se considera como el locus mejor establecido como factor de riesgo de obesidad; sin embargo, y a pesar de esas afirmaciones, algunos estudios indican ausencia de asociación en individuos afroamericanos o chinos de etnia Han6. Continúa sin estar claro si esto se debe a diferencias genéticas entre las diferentes poblaciones o si puede haber una interacción entre genes y entorno que oculte el efecto en estos otros grupos étnicos. De hecho, los resultados obtenidos en una población danesa indican que la actividad física puede atenuar los efectos de las variantes genéticas del FTO, lo cual respalda la existencia de interacciones entre gen y entorno7.
Algunos de los problemas importantes que han aparecido en el estudio de las interacciones entre genes y entorno son la dificultad de capturar de manera fiable los datos relativos a parámetros ambientales y la complejidad del «entorno». Uno de los componentes más importantes de dicho «entorno» es la dieta. Durante años, los métodos habituales de captura de la información relativa a la dieta en los estudios observacionales han sido criticados por su falta de exactitud, precisión y objetividad. Además, los alimentos son mezclas muy complejas de nutrientes, y es posible que estemos atribuyendo un efecto observado a un nutriente específico porque tenemos conocimientos sobre él, aunque en realidad pueda deberse a otro componente alimentario que no conocemos o al que no prestamos atención. Por ejemplo, el consumo de café muestra una asociación, confirmada en repetidas observaciones, con mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2)8,9. Pero el café es una mezcla compleja de compuestos y es frecuente considerar equivalentes café y cafeína. Y no está claro cuál es el compuesto específico contenido en el café que le confiere ese efecto. De hecho, es posible que finalmente la cafeína carezca de importancia, puesto que la asociación se observa también con el café descafeinado10. Así pues, es importante integrar estudios en los que simultáneamente se estudia la varibilidad genética y los niveles de expresión de genes candidatos o de todos los genes en general utilizando los chips de expresión genética. Esta combinación abrirá nuevas vías de conocimiento sobre cómo las exposiciones ambientales pueden actuar y proporcionará una cierta orientación respecto a los componentes ambientales específicos que justificarían una investigación más detallada.
Desde una perspectiva de salud pública, se ha señalado que la identificación de variantes genéticas que codifican la susceptibilidad a la enfermedad podría utilizarse en los algoritmos de riesgo para identificar a los individuos con un riesgo de enfermedad elevado. La identificación de interacciones entre genes y entorno puede sugerir intervenciones específicas destinadas a atenuar el riesgo en individuos predispuestos. Llevando este concepto al extremo, se ha indicado que estos estudios podrían conducir a planes de salud individualizados basados en la constitución genética de una persona11.
En este trabajo se resume el conocimiento actual sobre las interacciones entre genes y entorno, en el contexto de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, en especial los relacionados con fenotipos metabólicos. Se comentan, además, algunas de las cuestiones que es preciso abordar para avanzar adecuadamente en este campo.
FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULARLa literatura científica está densamente poblada de artículos sobre factores de riesgo cardiovascular. El último catálogo de ellos, publicado hace ya más de una década, citaba 177, muchos de los cuales correspondían a las clases de los «relacionados con la nutrición» y los «ambientales»12. Sin embargo, muchos de los factores de riesgo descritos son bastante cuestionables. La actualización de este catálogo en este momento probablemente añadiría a la lista algunos cientos más. Aparte de la dieta, los factores de riesgo ambientales mejor caracterizados son el tabaquismo, la actividad física, el alcohol y, más recientemente, el consumo de café que, dados su popularidad y amplio uso, está recibiendo una atención creciente como modificador del riesgo de enfermedad cardiovascular13. Este apartado está dedicado a los factores de riesgo conductuales frecuentes y bien establecidos.
Interacciones entre genes y tabaquismoEl estudio de las interacciones entre los factores genéticos y el tabaquismo ha sido un campo de intensa investigación, principalmente en el ámbito del cáncer y el de las enfermedades neurodegenerativas14,15, pero también ha atraído rápidamente la atención de los investigadores en el campo cardiovascular16 y se ha acumulado ya un considerable cuerpo de evidencia, a lo largo de las últimas dos décadas, que se ha resumido en revisiones recientes17 (tabla 1). Estos estudios no se limitan a la asociacion de variantes genéticas en genes candidatos con el riesgo de enfermedad sino que además, con la llegada de las nuevas tecnologías genéticas, se ha comenzado a examinar las bases genéticas de la dependencia en el tabaquismo y la adicción a otras drogas, lo que permitirá nuevas aproximaciones terapéuticas18. Al analizar lo que conocemos acerca del riesgo asociado al tabaquismo, es obvio que todos los estudios están respaldados por datos observacionales19-29 y que no hay estudios de intervención aleatorizados al respecto. Sin embargo, de entre los diversos factores conductuales considerados en este apartado, el tabaquismo puede ser el más fiable en cuanto a la validez de lo notificado. Además, es una variable que se recoge en la mayor parte de los estudios epidemiológicos. En consecuencia, los estudios relativos a las interacciones entre genes y tabaco tienden a ser amplios y probablemente a disponer de un poder estadístico suficiente para examinar interacciones de un solo gen con un solo factor. No obstante, esta situación está lejos de ser la ideal, puesto que no hay todavía ningún estudio que pueda abordar plenamente la complejidad de las interacciones en las que intervienen múltiples genes y factores ambientales. Los genes recientemente examinados incluyen una amplia gama de vías metabólicas, incluidas las obvias, que están relacionadas con el metabolismo y la desactivación de las sustancias tóxicas, las involucradas en los rasgos lipídicos que se sabe que son modificados por el tabaquismo, y otras que intervienen en diversas funciones metabólicas con relaciones más remotas25-28. Además, la introducción de los estudios de genoma completo (genome-wide association [GWA]) ha permitido la identificación de regiones cromosómicas de interés29 para las que no se han identificado aún genes candidatos. Por otra parte, es importante resaltar el mayor tamaño de los estudios recientes y la creación de grandes consorcios para la investigación del riesgo cardiovascular utilizando marcadores preclínicos de enfermedad, como la ecocardiografía y la resonancia magnética cardiovascular19,21-23,27,28. Tal como es de prever teniendo en cuenta el sesgo de publicación, la mayor parte de los estudios publicados han identificado interacciones significativas entre genes y tabaquismo, y la mayoría de los estudios, aunque no todos19,21,25, llegan a la conclusión de que los portadores de los alelos menos comunes son más vulnerables a los efectos nocivos del tabaquismo. No obstante, aunque la identificación de interacciones entre genes y tabaquismo puede revelar mecanismos fisiológicos interesantes, la utilidad práctica de este conocimiento se ve limitada por el hecho de que la recomendación de salud pública de dejar de fumar debe hacerse para todas las personas, independientemente de su genotipo.
Interacciones entre genes y tabaquismo
| Gen | SNP | Población | Rasgo | Resultado | Referencias bibliográficas |
| GSTM1, GSTT1 y CYP1A1 | CYP1A1 (MspI); GSTM1 (nulo) y GSTT1 (nulo) | 222 pacientes fumadores consecutivos | EC | Los fumadores portadores de genotipos con deleción de SGT tienen una mayor vulnerabilidad a la EC relacionada con el tabaquismo | 22 |
| IL-6 | –634C/G | 347 varones | PCR | El impacto del alelo –634G en la elevación de la PCR es mayor en los no fumadores que en los fumadores actuales | 25 |
| LTA | 252A>G | 480 varones | Lípidos, glucosa, TNFα, IL-6, PCR, adiponectina y 8-epi PGF2α | El polimorfismo LTA 252A>G puede modular los efectos inflamatorios y el estrés oxidativo del tabaquismo. El efecto nocivo del tabaquismo se observa más claramente en los varones con genotipo G/G | 26 |
| Cromosomas 4, 6, 11 y 13 | D4S2297, D6S1056, D11S199, D13S892 | 2.128 varones y mujeres | CCP | Se detectó una interacción aditiva y específica para QTL entre genotipo y tabaquismo en los cromosomas 4, 6, 11 y 13 | 29 |
| CETP | TaqIB | 199 fumadores actuales; 345 exfumadores; 270 nunca han fumado | Primer IM | El tabaquismo fue un factor de riesgo para los individuos B1B1 y B1B2, pero no para los portadores de B2B2 | 19 |
| GSTM1, GSTT1 y GSTP1 | del SNP en GSTM1 y GSTT1 y Ile105Val en GSTP1 | 2.042 casos de primer IM agudo no mortal y 2.042 controles | IM | El consumo de vegetales cruciferos se asoció a un riesgo de IM inferior en los individuos con un alelo funcional GSTT1*1 | 21 |
| GSTM1 y GSTT1 | del SNP en GSTM1 y GSTT1 | 231 pacientes con DM2 | EC | Los polimorfismos de los genes GSTM1 y GSTT1 son factores de riesgo de EC en pacientes con DM2, especialmente en los fumadores | 24 |
| UCP2 | –866G>A | 453 varones diabéticos | EC | Este estudio demuestra una interacción entre la variante UCP2 –866G>A y el tabaquismo para que aumente el estrés oxidativo in vivo | 28 |
| CYP1A1 y AHR | CYP1A1 T3801C y AHR G1661A | 302 varones y 311 mujeres | Presión arterial | Interacción entre los SNP CYP1A1 T3801C y AHR G1661A, el tabaquismo y el valor de presión arterial | 20 |
| NOS3 | T-786C y E298D | 1.085 casos de EC y 300 de ictus isquémico, y 1.065 controles | ECV | Interacción entre los polimorfismos E298D y T-786C en NOS3, el consumo de cigarrillos, el riesgo de EC y los episodios de ictus isquémicos | 27 |
| CYBA | –930(A/G) | 2.001 del Cardiovascular Risk in Young Finns Study | Grosor íntima-media (GIM) carotídeo | El polimorfismo 930(A/G) modifica la asociación entre el consumo de cigarrillos y el GIM en adultos sanos jóvenes | 23 |
En la línea de lo que ocurre en las interacciones entre genes y tabaquismo, el estudio de las interacciones entre genes y alcohol ha atraído desde hace tiempo y constantemente el interés de los investigadores de los lípidos30. Al igual que en el caso del tabaquismo, los trabajos recientes que describen interacciones entre genes y alcohol se basan en estudios observacionales, en los que la información sobre el consumo de alcohol se ha obtenido a partir de cuestionarios o del examen de historias clínicas. Estos estudios incluyen a miles de participantes31-35 (tabla 2). Los genes seleccionados incluyen los genes candidatos lipídicos tradicionales32-34, así como genes involucrados en el metabolismo del alcohol31. En su mayor parte, el efecto modulador parece depender de las concentraciones de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (cHDL), según lo indicado por trabajos anteriores30. Aunque un moderado consumo de alcohol se ha asociado con un efecto positivo para la salud, los efectos individuales son muy heterogéneos; en consecuencia, el conocimiento aportado por estos estudios podría ser útil para identificar a los individuos que realmente obtienen un beneficio y diferenciarlos de aquellos en quienes el consumo de alcohol puede no tener efecto alguno o puede ser incluso nocivo.
Interacciones entre genes y alcohol/actividad física/café
| Gen | SNP | Población | Rasgo | Factor | Resultado | Referencias bibliográficas |
| ADH1C | ADH1C*1/*2 | 640 mujeres diabéticas y 1.000 mujeres de control; 383 varones diabéticos y 382 varones de control | DM2 | Alcohol | El alelo ADH1C*2, relacionado con una oxidación más lenta, atenúa el menor riesgo de diabetes de los fumadores | 31 |
| CETP | TaqIB | 659 varones y 1.070 mujeres | cHDL | Alcohol | La asociación entre el SNP TaqIB y el cHDL fue más evidente en bebedores que en no bebedores | 30 |
| CETP | TaqIB | 1.504 varones y mujeres; casos de EC y controles | cHDL y EC | Alcohol | La asociación del alcohol con las concentraciones de cHDL era modificada por el genotipo TaqIB y los resultados indicaban una interacción con el riesgo de EC | 32 |
| CETP, LPL, HL, PON1 | CETP TaqIB; LPL Ser447X; LIPC -514C/T; PON1Q192R | 8.772 varones y mujeres | EC | Alcohol | Las interacciones entre alcohol y los genes candidatos para el metabolismo del cHDL influyen en el riesgo de EC incidente en varones negros | 33 |
| CETP | CETP TaqIB (rs708272) | 342 no bebedores y 416 bebedores de 15-70 años | cHDL, cLDL | Alcohol | Los portadores de B1 obtuvieron un beneficio con el consumo de alcohol superior al de los portadores de B2 en cuanto al aumento de las concentraciones séricas de cHDL y apoA-I, y la reducción de las concentraciones de cLDL | 35 |
| ABCC8 y SLC2A2 | ABCC8 (rs3758947) y SLC2A2 (rs5393, rs5394, rs5404) | 479 individuos con sobrepeso e intolerancia a la glucosa | DM2 | Actividad física | La actividad física de moderada a enérgica puede modificar el riesgo de aparición de la DM2 asociada a los genes que regulan la secreción de insulina (SLC2A2, ABCC8) en individuos con intolerancia a la glucosa | 38 |
| EDN1 | rs2070699, rs5369, rs5370, rs4714383, y rs9296345 | 1.956 varones rs4714383, y mujeres (casos y controles) | Presión arterial | Actividad física | La expresión del efecto del genotipo es modulada por la actividad física o por el buen estado físico cardiorrespiratorio | 39 |
| GNB3 | 825C>T | 14.716 varones y mujeres | Obesidad e hipertensión | Actividad física | Posible interacción entre el gen GNB3, la actividad física y el estado de obesidad, que puede influir en la prevalencia de la hipertensión en los afroamericanos | 37 |
| PPARG | Pro12Ala | 1.481 varones y mujeres | DM2 | Actividad física | Puede haber una interacción de genes y entorno entre el alelo Pro12 del gen de PPARγ y la actividad física, que da lugar a un aumento del riesgo de DM2 en los individuos blancos no hispanos | 40 |
| FTO | rs9939609 | 17.508 varones y mujeres | IMC y DM2 | Actividad física | El gen FTO se asoció a la DM2 cuando no se introducía un ajuste respecto al IMC. Además, la actividad física acentúa el efecto del FTO en la acumulación de grasa corporal | 7 |
| ADORA2A y CYP1A2 | ADORA2A (1083C/T) y CYP1A2 (-163A/C) | 2.735 varones y mujeres; casos de EC y controles | Consumo de cafeína | Café | La probabilidad de tener el genotipo ADORA2A 1083TT disminuye a medida que aumenta el consumo habitual de cafeína. No se aprecia asociación con el gen CYP1A2 | 57 |
La inactividad física aumenta el riesgo relativo de la mayor parte de las enfermedades frecuentes que abruman a las sociedades industrializadas, como la enfermedad coronaria, el ictus, la hipertensión, la osteoporosis y el cáncer36. Durante miles de años, la actividad física ha sido necesaria para la supervivencia; en consecuencia, las vías metabólicas seleccionadas durante la evolución del genoma humano están inevitablemente ligadas a la actividad física. Sin embargo, puede producirse una respuesta de nuestra base genómica ancestral mal adaptada al estilo de vida sedentario actual, que conduzca a una disfunción metabólica y a muchas enfermedades crónicas. La cuestión de las interacciones entre genes y actividad física ha recibido una atención creciente7,37-40 (tabla 2). De manera similar a lo que ocurre con el tabaquismo y el consumo de alcohol, todos los trabajos recientes se basan en estudios observacionales relativamente amplios. La selección de los genes estudiados parece bastante heterogénea, sin un elemento común claro, y también con una gran diversidad de acontecimientos de interés, como la DM38,40, la presión arterial37,39 y la obesidad37. El inconveniente de la investigación actual es que algunos de los estudios no pretendían centrarse inicialmente en la actividad física, y es posible que la calidad de la información no cumpla las exigencias de precisión y exactitud que son necesarias para realizar de manera fiable los análisis de interacción.
Interacciones entre genes y dietaLa mayor parte del interés sobre las interacciones entre genes y entorno continúa estando en las interacciones entre genes y dieta. A diferencia de los estudios que se han centrado en el tabaquismo, el alcohol y la actividad física, los estudios sobre interacciones entre genes y dieta incluyen investigaciones tanto observacionales como de intervención. El principal motivo de preocupación al extraer información acerca de la dieta de estudios observacionales continúa siendo el uso de instrumentos que pueden no informar adecuadamente sobre el consumo real del individuo. En consecuencia, serán necesarias mejoras importantes para obtener medidas mejores y más objetivas del consumo real de nutrientes a partir de estudios observacionales amplios. En cambio, el principal motivo de preocupación en cuanto a los estudios de intervención ha sido y continúa siendo el número muy reducido de individuos incluidos en cada estudio41,42. Para los fines de esta revisión, hemos agrupado los estudios en función de su diseño experimental y hemos incluido los estudios posprandiales que no se acompañaron de cambios de la dieta en el grupo de estudios observacionales. Esta cuestión ha sido revisada detalladamente en trabajos anteriores43,44, y nos centraremos tan sólo en las publicaciones recientes.
Los estudios observacionales que describen interacciones entre genes y dieta en ayunas o en situación posprandial se han centrado mayoritariamente en los genes candidatos lipídicos tradicionales43-52 (tabla 3). El número medio de individuos incluidos en los estudios observacionales sobre la interacción entre genes y dieta es muy inferior al utilizado en los estudios de interacciones con el alcohol, el tabaquismo y la actividad física, y estas cifras no han cambiado mucho en los últimos años. Los principales parámetros de valoración examinados en cuanto a las interacciones entre genes y dieta han sido principalmente los lípidos plasmáticos, pero también se ha utilizado el índice de masa corporal (IMC), marcadores inflamatorios y otras medidas del síndrome metabólico. Además, cada estudio se limita a un único locus, e incluso los que examinan múltiples loci50 no tienen el diseño apropiado para estudiar interacciones más complejas entre múltiples genes y nutrientes.
Interacciones entre genes y dieta (estudios observacionales)
| Gen | SNP | Población | Rasgo principal | Resultado | Referencia bibliográfica |
| SLC6A14, CART, GHSR, GAD2, GHRL, MKKS, LEPROTL1, PCSK1, UCP2, UCP3, FOXC2, PPARGC1A, PPARG2, PPARG3, SREBF1, WAC, HSD11B1, LIPC, IGF2, KCNJ11, ENPP1, ADIPOQ, CD36, IL6, TNFA, SERPINE1 | 43 SNP | 549 mujeres obesas | Obesidad | La interacción más notable observada en este estudio es la de la combinación del polimorfismo entre el gen de la lipasa hepática -514C>T y el consumo de fibras | 50 |
| APOA1/C3/A4/A5 | APOA1 (G-75>A y C83>T), APOC3 (C-482>T y C3238>G), APOA4 (Thr347>Ser y Gln360His) y APOA5 (T-1131>C, Ser19>Trp y Val153>Met) | 133 varones | Lípidos | Las variantes APOA4 y APOA5 pueden desempeñar un papel importante en la sensibilidad individual de los parámetros lipídicos a la composición de la dieta en los varones | 53 |
| APOA5 | APOA5-1131T>C y 56C>G (S19W) | 1.073 varones y 1.207 mujeres | IMC | El APOA5-1131T>C modula el efecto del consumo de grasas en el IMC y el riesgo de obesidad tanto en varones como en mujeres | 43 |
| CPT1 | Variantes CPT1B c.282-18C > T y p.E531K | 252 varones y 99 mujeres | Obesidad | Los resultados indican que los índices de obesidad podrían ser modulados por una interacción entre variantes de CPT1 y consumo de grasas | 44 |
| CETP | TaqIB | 780 varones diabéticos | cHDL | Estos datos indican una interacción entre el polimorfismo CETP TaqIB y el consumo de grasa en la dieta respecto a la concentración plasmática de HDL | 45 |
| FABP2 | Ala54Thr | 1.226 varones y mujeres | Resistencia a la insulina | Había interacción entre el polimorfismo de Ala54Thr de FABP2 y el consumo de grasas en la dieta en una población con un consumo elevado de ácidos grasos monoinsaturados | 46 |
| IL1B | −1473G > C, –511G > A, −31T > C, 3966C > T, 6054G > A | 540 varones y 580 mujeres | Inflamación y síndrome metabólico | Los resultados indican que las variantes genéticas de IL-1β se asocian a los parámetros de inflamación crónica y el riesgo de síndrome metabólico, y que las influencias genéticas son más evidentes en los individuos con bajo consumo de ácidos grasos poliinsaturados (n-3) | 47 |
| LPA | LPA 93C>T y LPA 121G>A | 260 varones y 387 mujeres | Lp(a) | Este estudio observó una interacción significativa del consumo diario de pescado con el polimorfismo de LPA 93C>T en la reducción de las concentraciones de Lp(a) | 48 |
| PPARG | Pro12Ala | 1.394 varones y mujeres | DM2 | Este análisis indica que el efecto protector del alelo Ala contra la DM2 está presente sólo en poblaciones con una dieta rica en lípidos | 49 |
| APOA2 | m265T>C | 514 varones y 564 mujeres | IMC | El polimorfismo –265T>C se asocia de manera consistente al consumo de alimento y a la obesidad, lo cual indica un nuevo papel del APOA2 en la regulación del consumo alimentario | 55 |
| APOA2 | m265T>C | 88 varones E3/E3 | LPP | Este trabajo muestra que los portadores del alelo C menor para APOA2 –265T/C (CC/TC) tienen una respuesta posprandial inferior a la de los homocigotos TT | 56 |
| APOA5 | APOA5-1131T>C y 56C>G (S19W) | 88 varones E3/E3 | LPP | Los alelos 56G y -1131C menores se asociaron a una respuesta posprandial superior | 57 |
| PPARA | Leu162Val y 140+5435T>C | 59 varones | LPP y en ayunas | Estos datos indican que las variantes de PPARα pueden modular el riesgo de ECV al influir en las concentraciones de lípidos posprandiales y en ayunas | 65 |
| APOB | m516C/T | 47 individuos E3/E3 | LPP | La presencia del genotipo C/T se asocia a una respuesta de LPP superior | 62 |
| SCARB1 | c1119C> T | 59 varones | LPP | El polimorfismo c.1119C>T se asocia a una respuesta inferior de triglicéridos posprandiales en la fracción de lipoproteínas más pequeñas parcialmente catabolizadas | 66 |
| 5-LO | Polimorfismo de repetición de promotor | 1.885 pares de casos y controles de Costa Rica | IM | Las variantes 3 y 4 causan una expresión más alta de 5-LO y proporcionan una evidencia adicional de que estos alelos se asocian a un riesgo superior de aterosclerosis e IM en el contexto de una dieta rica en AA | 51 |
| PLIN | PLIN 11482G > A (rs894160) | Hispanos de origen caribeño (n = 920, edad 45-74 años) | Perímetro de cintura | En individuos con un consumo más elevado de hidratos de carbono complejos, el alelo menor fue protector contra la obesidad, mientras que en individuos con menos consumo de hidratos de carbono el alelo menor se asoció a un aumento de la obesidad | 52 |
Es importante subrayar la consolidación de ciertos genes candidatos respecto a su papel en el metabolismo y la modulación de los lípidos por parte de factores de la dieta. Ese es el caso del gen APOA543,53,54, así como de los nuevos datos relativos al conocido desde hace tiempo pero aún enigmático gen APOA2, y se han señalado posibles efectos de esta apolipoproteína en el consumo alimentario, el IMC y la lipemia posprandial55,56.
Aunque la mayor parte de las interacciones entre genes y dieta se han centrado en las grasas de la dieta, en un reciente estudio de casos y controles se han estudiado otros hábitos como el consumo de café57 y se ha examinado la interacción entre el gen del receptor de adenosina A2A (ADORA2A) y el CYP1A2 y el consumo de cafeína (tabla 2); en ese estudio se ha descrito una modulación del consumo de cafeína que depende de la variabilidad genética del gen ADORA2A. Se han investigado otros varios fenotipos en relación con las interacciones entre genes y dieta, aparte de las relativas a las grasas de la dieta. Una de las más sólidamente establecidas es la del gen de la 5’,10’-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), que ha sido objeto de una revisión detallada58,59. Otro ejemplo menos explorado es el aportado por investigadores del Reino Unido y de Nueva Zelanda, que analizaron si el desarrollo intelectual de los niños se veía influido por la genética y por la nutrición inicial (es decir, lactancia materna frente a la artificial de los recién nacidos)60. Esos autores observaron que una variante genética del FADS2, un gen que interviene en el control genético de las vías de los ácidos grasos, modula la asociación entre lactancia materna y cociente de inteligencia (CI). Sus resultados indican que las exposiciones ambientales pueden utilizarse para poner de manifiesto nuevos genes candidatos en fenotipos complejos. También indican que los genes interaccionan con el entorno inicial para dar forma a fenotipos complejos como el del CI.
Los resultados de estudios observacionales son informativos y pueden ser de gran valor, pero su validez clínica debe confirmarse mediante estudios de intervención. De ser posible, los estudios diseñados para analizar interacciones entre genes y dieta deben utilizar una selección previa de los participantes en función del genotipo de interés. Sin embargo, la mayor parte de los estudios de intervención presentados actualmente continúan utilizando análisis retrospectivos y oportunistas de bases de datos con participantes en estudios de intervención dietética diseñados para fines distintos del estudio genético (tabla 4)44,53-56,61-75. Como es de prever, por su coste y su complejidad, el número de participantes en estos estudios es muy reducido y, por consiguiente, está sujeto a errores y a la observación de asociaciones e interacciones espurias. De manera similar a lo que ocurre en los estudios observacionales, la mayor parte de los trabajos de intervención se han centrado en genes candidatos bien conocidos y ninguno de los nuevos loci identificados en estudios GWA ha llegado aún a las publicaciones de la literatura científica. No obstante, se prevé que empiecen a aparecer trabajos sobre los nuevos genes en los próximos meses.
Interacciones entre genes y dieta (estudios de intervención)
| Gen | SNP | Población | Rasgo | Factor | Resultado | Referencia bibliográfica |
| APOB | APOB -516C/T | 30 varones y 29 mujeres | Sensibilidad a la insulina | Grasa de la dieta | Los portadores masculinos del alelo -516T, C/T, tienen un aumento significativo de la resistencia a la insulina tras el consumo de todas las dietas, pero la diferencia es más exagerada tras la dieta SFA en comparación con las dietas ricas en MUFA y CHO | 61 |
| APOB | APOB -516C/T | 70 varones y 27 mujeres | Lípidos | Grasa de la dieta | Los datos indican que el SNP APOB -516C/T carece de efectos sobre el perfil lipídico tras los cambios de la grasa de la dieta en una población sana | 63 |
| F7 | R353Q y 5'F7 | 30 varones y 29 mujeres | Concentraciones de FVII Ag | Grasa de la dieta | Los datos indican que los portadores del genotipo RR y/o A1A1 presentan concentraciones de FVII Ag superiores tras el consumo de una dieta SAT en comparación con las dietas ricas en MEDIT y CHO | 64 |
| ABCG5 yABCG8 | Q604E y C54Y | 35 mujeres con hipercolesterolemia | Pérdida de peso | Dieta hipocalórica y actividad física | Se observó que los SNP en ABCG5/G8 se asociaban a la respuesta del metabolismo del colesterol a la pérdida de peso | 67 |
| ADIPOQ | 276 y 45 | 57 varones y mujeres | Adiponectina | ALA en la dieta | Los suplementos de ALA durante 8 semanas pueden reducir las concentraciones de adiponectina en los individuos sanos independiente de los SNP en el gen de la adiponectina | 68 |
| ADIPOQ | −11391G > A, −11377 C > G, 45T > G, y 276G > T | 30 varones y 29 mujeres | Sensibilidad a la insulina | Grasa de la dieta | Los varones homocigotos C/C para el SNP −11377 C > G en el gen adipoQ fueron significativamente menos resistentes a la insulina tras el consumo de dietas ricas en MUFA y CHO en comparación con la dieta rica en SFA | 69 |
| APOA5 | APOA5-1131T>C y 56C>G (S19W) | 791 varones y mujeres | LPP | Carga de grasa y fenofibrato | Los portadores de APOA5 56G obtuvieron un beneficio superior del tratamiento con fenofibrato en comparación con los no portadores en cuanto a la reducción de los triglicéridos plasmáticos y el aumento de las concentraciones de cHDL | 70 |
| APOE | APOE2 | 34 varones y mujeres | Lípidos | Sacarosa en la dieta | El aumento moderado del consumo de sacarosa no afecta a las respuestas de los lípidos séricos en ayunas o posprandial en individuos sanos con o sin el alelo E2 | 71 |
| FABP2 | Ala54Thr | 122 varones y mujeres | Tolerancia a la glucosa | Grasa de la dieta | Tras una dieta con pocas grasas, los portadores de FABP2 Thr54 tienen una tolerancia a la glucosa inferior y una menor acción de la insulina en comparación con los homocigotos para Ala54. Esto puede deberse a unas tasas de oxidación lipídica superiores | 72 |
| FABP2 | Ala54Thr y SNP del promotor | 700 varones | Triglicéridos y HOMA | Dieta (carga posprandial) | Las mayores concentraciones posprandiales de triglicéridos y la disminución de la sensibilidad a la insulina en individuos T54T se expresaron solamente en presencia del genotipo BB en el SNP del promotor. Se obtuvieron resultados similares tras la prueba de tolerancia oral a la glucosa. Esto se debe probablemente a una mayor capacidad de respuesta al PPARG/RXR del promotor de FABP2 B frente al promotor A | 73 |
| LXRA | c.–115G>A, c.–840C>A y c.–1830T>C | 35 varones | Lípidos | Dieta (consumo de colesterol) | Los resultados indican que el consumo de colesterol interacciona con las variantes de LXRA para modular el perfil lipídico del plasma | 74 |
| SCAP y APOE | SCAP (Ile796Val) y apoE | 78 mujeres | Pérdida de peso | Dieta de muy baja energía | Ni el SNP del SCAP ni el del APOE se asociaron a la pérdida de peso. Sin embargo, el genotipo APOE parece ser uno de los factores modificadores de las concentraciones de colesterol durante la dieta de muy baja energía | 75 |
Además de las cuestiones relativas a los diseños experimentales, el enfoque estadístico de los análisis de la interacción entre genes y entorno ha surgido como otro problema ulterior de gran importancia en este tipo de estudios76-79. Es bien sabido que los tamaños muestrales grandes son esenciales a la hora de consolidar las asociaciones de nuevos loci con trastornos y rasgos frecuentes. Sin embargo, el tamaño muestral adquiere un valor aún más crucial cuando se trata de analizar interacciones entre genes y entorno. Lamentablemente, varias de las características relativas al estudio de las exposiciones ambientales complican aún más los análisis y la interpretación de las interacciones.
Las limitaciones actuales ya no proceden de la determinación del genotipo, que ha llegado a ser un proceso muy preciso y fiable. Esto significa que el error de medición no desempeña un papel importante en la introducción de sesgos en las estimaciones del riesgo asociado a una determinada variante genética. De hecho, la mayor parte del error de medición en un estudio de GWA procede del hecho de que no estudiamos todas las variantes del genoma sino que utilizamos un conjunto de variantes genéticas que podrían actuar como indicadores indirectos de variantes funcionales. En este sentido, los avances tecnológicos que permiten la inclusión de un mayor número de variantes en una sola matriz, así como la selección cuidadosa de variantes, hacen que se disponga de la potencia razonable para la detección de las variantes más frecuentes en todo el genoma80. En cambio, la valoración de las exposiciones ambientales es mucho menos precisa, en especial para rasgos complejos como la dieta.
Los análisis genéticos son también notablemente estables en diferentes plataformas de determinación del genotipo, con una concordancia del 95% o superior entre la mayoría de ellas81,82. Esto hace que los metaanálisis (tanto post-hoc como planteados a priori) sean relativamente sencillos. En contraposición con esta situación, existen diferencias de metodología importantes en la evaluación de las exposiciones ambientales, en especial por lo que respecta a las más complejas como el consumo alimentario.
Además, las exposiciones ambientales muestran una colinealidad significativa. Por ejemplo, los individuos que siguen una dieta sana pueden participar también en otras actividades que fomentan la salud. Sin embargo, los estudios que se centran en el aspecto nutricional disponen de una información limitada, si la hay, sobre otras variables como la actividad física, y viceversa. Esto es consecuencia, en su mayor parte, de las limitaciones existentes en el tamaño muestral. No obstante, el hecho de que no se tenga en cuenta estas colinealidades podría conducir a confusiones y malentendidos importantes. Esta cuestión es menos problemática para los estudios de asociaciones genéticas en la época actual de estudios de GWA, puesto que es posible tener en cuenta la mayor parte de la colinealidad en el genoma humano (representada por los patrones de desequilibrio de ligamiento [LD]).
Así pues, es crucial que desarrollemos instrumentos para la valoración de las exposiciones ambientales que aporten estimaciones más precisas de la exposición, y que puedan estandarizarse con facilidad entre diferentes estudios. A este respecto, el desarrollo y la validación de los instrumentos para facilitar el recuerdo alimentario83-85 y el uso de biomarcadores para determinar el consumo alimentario constituyen pasos importantes en la consecución de este objetivo. Por otra parte, deberemos establecer un consenso acerca de qué factores ambientales se deben medir, para el ajuste de los efectos de las interacciones gen-ambiente.
Por consiguiente, la complejidad adicional que comporta la unificación de la información relativa al entorno ha hecho que sea mucho más difícil la adopción de enfoques similares a los actualmente utilizados para el estudio de asociación (metaanálisis a priori). De hecho, los estudios continúan adoleciendo de una notable falta de poder estadístico, sobre todo los centrados en las interacciones entre genes y dieta, en los que la captura de la información es más compleja que para otros rasgos como el tabaquismo.
NUTRICIÓN PERSONALIZADA Y CONSUMIDORESLa realización de estas investigaciones acerca de la interacción entre genes y entorno tiene como objetivo principal la obtención de un mejor conocimiento sobre las repercusiones generales de la naturaleza y la nutrición en el metabolismo de un individuo; sin embargo, el objetivo final es que tal conocimiento se traduzca en aplicaciones prácticas que orienten al individuo para encontrar el estilo de vida adecuado para conseguir una salud óptima. Este es un concepto que está adquiriendo un impulso creciente en la población, debido en parte a su frecuente presencia en la prensa general. Esto ha conducido a la oferta de algunos productos que proporcionan un «consejo alimentario personalizado», fundamentado en las características genéticas individuales. Dos publicaciones recientes86,87 prestan un cierto apoyo a las repercusiones favorables en algunos parámetros de salud de este «consejo genético»; sin embargo, los estudios son de un tamaño muy escaso y los productos ofrecidos deberán ser validados en mayor medida y considerablemente mejorados para que lleguen a tener una influencia significativa en la salud de la población.
CONCLUSIONESEl número de publicaciones que abordan las interacciones entre genes y entorno refleja un claro interés por adquirir un conocimiento muy necesario en el campo de los factores metabólicos y las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, los enfoques utilizados no se corresponden aún con las necesidades reales en este ámbito. La mayor parte de los estudios, y especialmente los centrados en las interacciones entre genes y dieta, se realizan con un tamaño muestral modesto. La consecución de tamaños de muestra adecuados deberá llevarse a cabo mediante la creación de consorcios incluyendo estudios con variables adecuadamente estandardizadas. Ademas, serán necesarios nuevos métodos estadísticos para abordar las limitaciones actuales.
A pesar de las actuales incertidumbres y limitaciones, el concepto de interacciones entre genes y entorno que modulen los factores de riesgo de enfermedades frecuentes está bien fundamentado, y esto deberá aportar en el futuro el conocimiento científico adecuado para abordar los principales problemas de salud de la población con el empleo de enfoques moleculares y más individualizados para prevenir y tratar las enfermedades.
Declaración de conflicto de interesesEl autor declara no tener conflicto de intereses.