Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) es una de las principales causas de mortalidad, morbilidad y gasto sanitario1-3. Aunque se han descrito diversos marcadores demográficos con influencia pronóstica, tan sólo la edad se mantiene en la práctica totalidad de todos ellos como un potente predictor de la supervivencia4-7. Por el contrario, hay una relativa controversia sobre el impacto del sexo en la mortalidad de los pacientes hospitalizados por ICC. Así, aunque en algunos estudios, la mayoría de ellos realizados en pacientes con función sistólica ventricular izquierda deprimida (ICC-FSD), se ha observado que ser varón es un predictor independiente de mortalidad durante el seguimiento8-11, en otros no se han encontrado diferencias en la supervivencia12,13, e incluso en la base de pacientes incluidos en el estudio SOLVD la mortalidad de las mujeres era significativamente mayor que la de los varones14. De manera reciente, Martínez-Sellés et al15 han descrito que los varones con ICC-FSD muestran una mortalidad significativamente mayor que las mujeres, sin diferencias entre sexos en el grupo con ICC-FSC. A pesar de ello, la información sobre la influencia del sexo en el pronóstico de pacientes con ICC es escasa y discordante, de forma especial en el grupo con función sistólica ventricular izquierda conservada (ICC-FSC).
Las características de los pacientes incluidos en los diferentes estudios podrían condicionar los resultados. En varios de ellos se incluye a una proporción limitada de mujeres9,10, en línea con lo observado en la práctica totalidad de los ensayos clínicos en la ICC y, asimismo, en muchos de ellos no se ofrece información sobre la función ventricular8 o bien ésta se limita a pacientes con ICC-FSD9,10. Además, las diferencias en el perfil clínico de los pacientes, con una mayor proporción de cardiopatía isquémica en los varones16, en la utilización de fármacos de reconocido beneficio pronóstico17, en la calidad de los controles y el seguimiento clínico18, así como una posible diferencia en la historia natural de la enfermedad entre mujeres y varones podrían justificar la disparidad de los hallazgos.
Nuestro objetivo fue estudiar la influencia del sexo (mujeres frente a varones) en la supervivencia a largo plazo de pacientes hospitalizados por ICC, tanto en el grupo total de pacientes con la enfermedad como en los subgrupos con ICC-FSC e ICC-FSD.
PACIENTES Y MÉTODO
Población de estudio
Se recogieron datos de las historias clínicas de todos los pacientes ingresados con ICC y dados de alta en el Servicio de Cardiología del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela en el período comprendido entre el 1 de enero de 1991 y el 31 de diciembre de 2002. En el presente análisis se incluyó a aquellos en los que se había realizado un ecocardiograma con evaluación de la función sistólica ventricular izquierda (FSVI). Los pacientes no incluidos en el presente análisis por no disponer de estudio ecocardiográfico (407 pacientes) eran mayores (73,0 ± 11,4 frente a 69,2 ± 11,8 años; p < 0,001), sin que se observaran otras diferencias estadísticamente significativas con respecto a aquellos en los que este estudio se realizó durante los primeros días del ingreso hospitalario.
Para definir la ICC se utilizó una modificación de los criterios de Framingham. Se consideraron criterios mayores: la disnea paroxística nocturna, la ortopnea, los crepitantes, la ingurgitación venosa yugular, el tercer ruido, los signos radiológicos de congestión pulmonar y la cardiomegalia; como criterios menores se incluyeron: la disnea de esfuerzo, los edemas, la hepatomegalia y el derrame pleural. Se consideró el diagnóstico de ICC cuando se cumplían al menos 2 criterios mayores o bien 1 criterio mayor y 2 menores. En aquellos casos en los que la selección de un determinado paciente se basaba en los criterios menores, se descartaban otras posibles causas de su presencia.
La función sistólica se consideró conservada cuando la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) determinada por ecocardiograma era ≥ 50% y deprimida cuando era < 50%.
Se recogieron datos de las principales características clínicas, las exploraciones complementarias y referentes al tratamiento prescrito en el alta hospitalaria. Se registraron también los días del ingreso hospitalario. En los pacientes que presentaron más de un ingreso por ICC durante los 12 años del período de estudio, sólo se tomó el primero en el que se dispuso de datos ecocardiográficos sobre FSVI.
Los datos clínicos fueron recogidos durante todo el período del estudio de forma prospectiva. Sin embargo, para el análisis de supervivencia la información se obtuvo de los datos del archivo general del hospital y se realizó una entrevista telefónica en el mes de abril de 2003.
Tanto la selección de los candidatos para ser incluidos en el presente estudio como la recogida de los datos fue realizada por personal del servicio con amplia experiencia en ICC.
Etiología
Se consideró que había cardiopatía isquémica cuando se cumplía alguna de las siguientes condiciones: diagnóstico de cardiopatía isquémica; antecedente de ingreso previo por evento coronario agudo (infarto agudo de miocardio o angina inestable); antecedente de revascularización miocárdica quirúrgica o percutánea; presencia de ondas Q patológicas en el electrocardiograma (ECG) realizado durante el ingreso, y coronariografía con estenosis ≥ 50% en al menos un vaso coronario. El diagnóstico de cardiopatía valvular se estableció sobre la base de la presencia de un diagnóstico clínico de cardiopatía valvular y los hallazgos del estudio ecocardiográfico y/o del cateterismo cardíaco. En la mayoría de los casos se trataba de pacientes no susceptibles de intervención quirúrgica debido a lo evolucionado de su cardiopatía y a la presencia de comorbilidades. Los pacientes con cardiopatía valvular susceptible de corrección quirúrgica o percutánea fueron excluidos. La hipertensión arterial (HTA) se consideró en aquellos casos en los que había un diagnóstico previo, o bien en pacientes que recibían o que precisaron tratamiento farmacológico antihipertensivo para el control de las cifras de presión arterial. El diagnóstico de miocardiopatía dilatada idiopática se reservó para casos con depresión de la función sistólica y crecimiento ventricular izquierdo en los que no había evidencia de los condicionantes etiológicos anteriores.
Análisis estadístico
Las variables categóricas o dicotómicas se expresan en porcentajes y se utilizan la prueba estadística de la χ2 o el test exacto de Fisher para su comparación. Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar y se utiliza la prueba de la t de Student para la comparación entre grupos.
Se realizaron curvas de supervivencia, mediante el método de Kaplan-Meier, en el grupo total de pacientes y en los grupos de ICC-FSD e ICC-FSC, para los varones y para las mujeres, y se utilizó el test de rangos logarítmicos para valorar las diferencias de supervivencia entre los grupos.
Se realizó un análisis univariable para determinar las variables con influencia en el pronóstico en el grupo global de pacientes estudiados. Finalmente se realizó análisis multivariable mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox en el que se incluyeron de forma simultánea las variables significativas en el análisis univariable y las que se consideraron necesarias para ajustar el modelo (HTA, sexo y FSVI). Asimismo, se han realizado análisis multivariables independientes en los subgrupos de pacientes con ICC-FSC e ICC-FSD ingresados entre los años 1991-1996 y entre 1997-2002, en los que el sexo se ajustó por variables con posible influencia pronóstica (edad, etiología, diabetes mellitus, HTA, hiperlipemia, bloqueo de la rama izquierda del haz de His, clase funcional de NYHA, tratamiento prescrito en el alta hospitalaria con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA] y bloqueadores beta).
RESULTADOS
Características de la muestra
La muestra está constituida por 1.252 pacientes ingresados durante el período del estudio por ICC a los que se realizó un estudio ecocardiográfico durante dicho ingreso en el que se pudo determinar la FEVI. La edad media fue de 69,4 ± 11,7 años (rango, 16-98 años) y la mediana de la estancia hospitalaria de 12,0 días. En el momento del ingreso, el 41,7% de los pacientes se encontraba en clase funcional IV de NYHA; en la radiografía de tórax se documentó cardiomegalia en el 79,4% de los casos y patrón de edema alveolar en el 19,4%; la fibrilación auricular fue la arritmia más prevalente, presente en el 33,9%. La FSVI estaba deprimida en el 60,2% de los casos. En la tabla 1 se exponen las principales características clínicas de la muestra.
Etiología
El factor de riesgo cardiovascular más prevalente fue la HTA, presente en el 56% de los pacientes. La cardiopatía de base más frecuente fue la cardiopatía isquémica, diagnosticada en el 48,6% de los casos, el 66,8% de los cuales presentaba HTA simultáneamente. En la tabla 2 se expone la prevalencia de los diferentes factores de riesgo y las etiologías analizadas.
Tratamiento
Los diuréticos, administrados en el 75,7% de los pacientes, fueron el tratamiento farmacológico más habitual en el momento del alta, seguidos de los IECA, prescritos en el 62,7% de los casos. Los bloqueadores beta se administraron en el 28% de los pacientes y la digoxina en el 30,8%. En la tabla 3 se recoge el tratamiento farmacológico prescrito en el momento del alta en los pacientes de la muestra.
Sexo
En el total de la muestra, 767 pacientes eran varones (61,3%) y 485 mujeres (38,7%). La edad media fue significativamente mayor en el grupo de mujeres (73,4 ± 10,0 frente a 66,8 ± 11,9 años; p < 0,001) (tabla 4). Las diferencias en las características clínicas entre ambos grupos se limitaban a la presencia del tercer ruido, la ingurgitación venosa yugular y la hepatomegalia, más frecuentes entre los pacientes varones. Había diferencias significativas en la FSVI entre ambos grupos, con predominio de la FSVI deprimida en los varones (68,1%) y la FSVI conservada en las mujeres (52,2%). También se observaron diferencias significativas en la etiología entre ambos grupos, con un mayor porcentaje de HTA y diabetes mellitus en el grupo de mujeres, mientras que el tabaquismo era más frecuente entre los varones. No se apreciaron diferencias significativas en relación con la hiperlipemia. En cuanto a la cardiopatía de base, la isquémica fue la más frecuente, tanto en varones como en mujeres, pero fue más prevalente en el grupo de varones que en el de mujeres (el 54,2 frente al 44,1%), entre las que la cardiopatía valvular presentaba un mayor porcentaje (el 28,9 frente al 15,6%) y ocupaba el segundo lugar tras la isquémica. La miocardiopatía dilatada idiopática fue más frecuente entre los varones (el 12,0 frente al 5,4%) y no se apreciaron diferencias significativas en el porcentaje de otras cardiopatías.
Respecto al tratamiento farmacológico prescrito en el momento del alta, se documentaron diferencias significativas en la prescripción de IECA y bloqueadores beta, utilizados con más frecuencia en los varones que en las mujeres (el 65,6 frente al 58,1%; p = 0,01 y el 30,4 frente al 24,3%; p = 0,02, respectivamente). No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en relación con el resto de grupos farmacológicos analizados. En la tabla 5 se muestra el tratamiento farmacológico y las diferencias de éste entre ambos sexos.
Supervivencia
En 1.133 pacientes fue posible obtener datos fiables sobre la supervivencia (90,5%). La mediana del seguimiento en ellos ha sido de 2,3 años. Al finalizar el seguimiento, 668 pacientes habían fallecido (41,0%) y la mortalidad a 1, 3 y 5 años fue de 16,0; 33,3 y 49,1%, respectivamente, con una mediana de supervivencia de 5,1 ± 0,4 años (intervalo de confianza [IC] del 95%, 4,3-5,9 años). En el análisis univariable, en el que se valoraron las diferentes variables clínicas y los factores de riesgo cardiovascular, la edad (harzard ratio [HR] = 1,044; IC del 95% 1,035-1,054; p < 0,001), la presencia de crepitantes en la auscultación pulmonar (HR = 1,326; IC del 95%,1,048-1,677; p = 0,019), la ingurgitación venosa yugular (HR = 1,218; IC del 95%, 1,011-1,467; p = 0,038), el edema alveolar radiológico (HR = 1,779; IC del 95%, 1,390-2,277; p = 0,001), la diabetes mellitus (HR = 1,597; IC del 95%, 1,311-1,945; p < 0,001) y la cardiopatía de base de etiología isquémica y valvular, en relación con la miocardiopatía dilatada idiopática y otras cardiopatías (p < 0,001), se asociaban de forma significativa con una menor supervivencia. Ser varón (HR = 1,142; IC del 95%, 0,950-1,373; p = 0,158) y todas las demás variables clínicas no mostraron una asociación significativa con el pronóstico. Cuando se valoró la influencia del tratamiento prescrito en el alta en un análisis univariable, los diuréticos (HR = 1,360; IC del 95%, 1,058-1,748; p = 0,017), la digoxina (HR = 1,267; IC del 95%, 1,023-1,569; p = 0,030) y los nitratos (HR = 1,422; IC del 95%, 1,154-1,741; p = 0,001) se asociaron con una menor supervivencia, mientras que los IECA (HR = 0,592; IC del 95%, 0,480-0,730; p < 0,001), los bloqueadores beta (HR = 0,662; IC del 95%, 0,499-0,879; p = 0,004) y los anticoagulantes (HR = 0,582; IC del 95%, 0,441-0,768; p < 0,001) se asociaron con un mejor pronóstico.
En el análisis univariable realizado en los subgrupos de ICC-FSC y ICC-FSD, el sexo varón tampoco influyó significativamente en la supervivencia (HR = 0,950; IC del 95% 0,711-1,269; p = 0,727 y HR = 0,817; IC del 95% 0,638-1,047; p = 0,111, respectivamente).
Asimismo, en el análisis de Kaplan-Meier que se aplicó para determinar la influencia del sexo en los períodos 1991-1996 y 1997-2002 no se hallaron diferencias significativas entre la supervivencia de los varones y las mujeres, con una mediana de supervivencia de 5,6 años (IC del 95%, 3,8-7,3) para los varones y de 5,0 años (IC del 95%, 3,9-6,1) para las mujeres (p = 0,221) en el primer período, y de 4,3 años (IC del 95%, 3,3-5,3) frente a 5,3 años (IC del 95%, 4,1-6,4), respectivamente (p = 0,439) en el segundo período.
Las curvas de supervivencia para varones y mujeres, que se exponen en la figura 1, no muestran diferencias estadísticamente significativas. Tampoco se aprecian diferencias significativas en las curvas de supervivencia de ambos sexos al realizar el análisis en los pacientes con ICC-FSC (fig. 2) y en los pacientes con ICC-FSD (fig. 3).
Fig. 1. Curvas de supervivencia (Kaplan-Meier) para varones y mujeres en el total de la muestra.
Fig. 2. Curvas de supervivencia (Kaplan-Meier) para varones y mujeres en el grupo de función sistólica conservada (fracción de eyección ≥ 50%). FE: fracción de eyección.
Fig. 3. curvas de supervivencia (Kaplan-Meier) para varones y mujeres en el grupo de función sistólica deprimida (fracción de eyección < 50%).
En el análisis multivariable realizado en el grupo global según el método de riesgos proporcionales de Cox, en el que se incluyeron todas las variables clínicas significativas en el análisis univariable y las que se consideraron necesarias para ajustar el modelo (HTA, sexo y FSVI), el sexo tampoco tuvo una influencia significativa en el pronóstico. En la tabla 6 se puede apreciar el resultado de este análisis multivariable, con las variables con una influencia independiente en el pronóstico. Tampoco alcanzaba significación estadística la asociación del sexo con la supervivencia ajustada por variables con posible influencia pronóstica en relación con la FSVI, ni con el período en el que se produjo el ingreso (tabla 7).
DISCUSIÓN
Los resultados de nuestro estudio, que incluye un elevado número de pacientes hospitalizados por ICC y con un seguimiento a largo plazo, indican que el sexo no influye de forma significativa en la supervivencia, tanto en el análisis univariable como cuando se ajustó para otras variables con influencia pronóstica (de forma particular para la edad). Por otro lado, la ausencia de influencia pronóstica del sexo de los pacientes se observó tanto en el grupo con ICC-FSC como en el de pacientes con ICC-FSD. Es importante destacar que, a pesar de no observar diferencias estadísticamente significativas entre la supervivencia de ambos sexos en la población global de pacientes, la HR para la mortalidad de los varones frente a las mujeres ha sido de 1,3, con un IC del 95% que prácticamente rozaba la unidad en su extremo izquierdo (0,98-1,60), lo que marca la tendencia hacia una menor supervivencia entre los varones.
Sin embargo, la superposición de la curvas de supervivencia de varones y mujeres durante los primeros años, período en el que el número de pacientes perdidos para el seguimiento es menor, es realmente muy llamativa, de forma especial en el grupo global, dato que, por otro lado, refuerza la ausencia de la asociación del sexo del paciente con el pronóstico en nuestro estudio.
El origen hospitalario de nuestra serie podría limitar la aplicabilidad de nuestros hallazgos al conjunto de pacientes con ICC y no se puede descartar que variables no incluidas en nuestro análisis puedan condicionar los resultados. Se debe tener en cuenta que nuestra serie sólo incluye a pacientes hospitalizados en el Servicio de Cardiología de nuestro centro, que representan aproximadamente el 40% de los ingresos totales por esta enfermedad (el 60% de los pacientes ingresa en el servicio de medicina interna y no disponemos de información sobre ellos). Por otro lado, los cambios en la estrategia terapéutica durante el seguimiento podrían influir en el pronóstico de los pacientes. Por último, la pérdida para el seguimiento del 9,5% de los pacientes del grupo total constituye otra de las limitaciones de nuestro estudio, sobre todo debido a que el resultado principal (HR para la mortalidad de los varones frente a las mujeres de 1,3; IC del 95%, 0,98-1,60) tiene un valor que se encuentra en el límite de significación estadística.
Sin embargo, las características de los pacientes incluidos en nuestro registro son similares a las descritas en otros estudios4,6,11,15, con una mayor proporción de varones hospitalizados por ICC. El grupo de mujeres era de mayor edad, con una prevalencia de HTA y diabetes mellitus superior a la de los varones; además, en el grupo de mujeres había más casos de ICC-FSC, hecho que entre otras razones podría deberse a que la proporción de pacientes con cardiopatía isquémica (en particular historia de infarto de miocardio previo) era significativamente superior en el grupo de varones. Según estos resultados, se podría considerar que la ausencia de diferencias en el pronóstico entre varones y mujeres incluidos en nuestra serie podría deberse a que éstas eran de mayor edad y presentaban ICC-FSC en una proporción superior, ya que, aunque en todos los estudios la edad es el principal determinante de mortalidad, podría especularse que un posible mejor pronóstico de pacientes con ICC con FSC lograría equilibrar la mortalidad. Sin embargo, nosotros no observamos diferencias significativas en la mortalidad en el grupo pacientes con ICC-FSC o ICC-FSD y, tras ajuste para la edad, el sexo continuaba sin determinar diferencias en el pronóstico.
Diversos factores podrían justificar la mayor proporción de mujeres en el grupo de pacientes con ICC-FSC. El mayor número de casos de cardiopatía isquémica en los varones y de HTA en las mujeres podría ejercer cierta influencia. Se ha descrito, tanto en animales como humanos, que las hembras desarrollan en relación con los varones un mayor grado de hipertrofia concéntrica en situación de sobrecarga de presión19,20; por otro lado, en esta situación el ventrículo izquierdo en los varones es más propenso a la dilatación y al progresivo deterioro de su función sistólica21. Estos hechos, junto con la mayor prevalencia de cardiopatía isquémica en los varones16, podrían justificar, al menos en pacientes con ICC secundaria a HTA, diferencias en el patrón fisiopatológico de la ICC en relación con el sexo (ICC-FSC frente a ICC-FSD).
Estamos asistiendo a una cierta controversia en relación con la influencia del sexo de los pacientes en el pronóstico de la ICC. Diversos estudios han descrito un peor pronóstico de los varones8-11, tanto en el análisis univariable como tras el ajuste para variables con posible influencia, como la edad. Recientemente, Gustafsson et al11 han publicado que el sexo varón es un predictor independiente de mortalidad en una amplia base de pacientes hospitalizados por ICC. Aunque el sexo no condicionaba diferencias en el análisis univariable, tras el ajuste para otras variables, en particular la edad, ser varón era un potente determinante de la mortalidad. La elevada prevalencia de cardiopatía isquémica clínica (el 57% en las mujeres y el 65% en los varones) y el sorprendentemente reducido número de casos con HTA (el 26% de las mujeres y el 21% de los varones) podrían condicionar las diferencias con nuestros resultados. En nuestro medio, Martínez-Sellés et al15 han descrito una serie de 1.065 pacientes hospitalizados por ICC en la que la supervivencia de las mujeres es similar a la de los varones con una FEVI > 30%. En su serie, el peor pronóstico de los varones se limita al grupo con depresión severa de la FSVI, lo que sugiere que la disfunción sistólica es un predictor de mortalidad a largo plazo en varones, pero no en mujeres con ICC. Diversos mecanismos podrían justificar la influencia del sexo en la relación entre la FEVI y el pronóstico de pacientes con ICC. Se indica que las mujeres presentan mecanismos de protección frente a la ICC por disfunción sistólica al observarse diferencias entre varones y mujeres en el remodelado ventricular, la actividad de canales iónicos miocárdicos, la adaptación de los músculos esqueléticos, las arritmias ventriculares y la actividad neurohormonal, así como un mayor índice de apoptosis miocitaria en mujeres con ICC22. En nuestra serie, las diferencias en la supervivencia de varones y mujeres no alcanzaron significación estadística, tanto en el grupo con ICC-FSC como ICC-FSD. Sin embargo, el valor de FEVI (> o < 50%) empleado para clasificar a los pacientes podría condicionar nuestros resultados en el grupo de pacientes con disfunción sistólica.
A diferencia de las publicaciones en las que observa una influencia del sexo en la mortalidad de los pacientes con ICC8-11 y, en línea con nuestros datos, hay diversos estudios en los que no se observa una significativa influencia del sexo en el pronóstico de pacientes con ICC7,12,13. En alguno de ellos, la influencia en el análisis univariable se pierde tras el ajuste para otras variables; incluso en la base de pacientes del registro SOLVD la mortalidad de las mujeres era superior a la de los varones14. Se ha especulado que la exclusión de los pacientes con ICC-FSC podría haber condicionado estos resultados; sin embargo, esta justificación no coincide con lo referido por Martínez-Sellés et al15. También se ha indicado que el escaso número de mujeres (en alguno de los estudios < 20% de la muestra) incluido en estos estudios podría impedir la obtención de diferencias; sin embargo, nuestros datos no parecen confirmar esta hipótesis, ya que nuestro grupo de mujeres era similar al de varones.
Creemos que deberíamos intensificar nuestros esfuerzos hacia una prevención más eficaz de la ICC mediante un mejor control de la HTA y cardiopatía isquémica, así como trasladar a cada paciente individual la estrategia terapéutica que ha demostrado prolongar y mejorar la calidad de vida de este grupo de pacientes. En este sentido, se ha descrito un menor empleo de IECA y bloqueadores beta en mujeres con ICC, a pesar de que no hay evidencia de diferencias en su eficacia en función del sexo.
Correspondencia: Dr. J.R. González-Juanatey.
Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario.
Choupana, s/n. 15706 Santiago de Compostela. A Coruña. España.
Correo electrónico: jose.ramon.gonzalez.juanatey@sergas.es