Palabras clave
INTRODUCCIÓN
En los últimos años hemos adquirido un amplio conocimiento sobre la fisiopatología de la enfermedad coronaria. Actualmente se admite que la manifestación más temprana del proceso aterosclerótico es la alteración de la función endotelial y de la relajación del músculo liso vascular, lo que da lugar a la anormalidad de la reserva coronaria de flujo 1,2 .
Por otra parte, se conoce la influencia de los factores de riesgo cardiovascular en la génesis de la aterosclerosis y se ha visto, por ejemplo, el beneficio de la disminución de los niveles de colesterol en la regresión de la placa por medio de coronariografías seriadas 3,4 .
Tales hallazgos nos obligan a cuestionarnos si no sería más deseable llevar a cabo la prevención primaria de la enfermedad coronaria en los pacientes asintomáticos y en la etapa precoz de la aterosclerosis, para lo cual el diagnóstico de esta fase temprana constituiría un hecho clave.
La determinación de la reserva coronaria de flujo puede llevarse a cabo en el laboratorio de hemodinámica mediante el catéter Doppler intracoronario 5,6 , que mide la velocidad del flujo o mediante técnicas no invasivas como la tomografía de emisión de positrones (PET) 7,8 o, más disponibles, los estudios de perfusión miocárdica mediante técnica planar 9 o mediante tomografía de emisión de fotón único (SPECT) 10 que va-
loran la extracción miocárdica del isótopo radiactivo utilizado. Es precisa la provocación de una vasodilatación coronaria máxima, para lo que se suele utilizar un fármaco vasodilatador intracoronario o en infusión intravenosa y así poder medir la velocidad de flujo o cuantificar la perfusión miocárdica en estado basal y tras el estrés farmacológico.
La detección de anormalidad de la reserva de perfusión coronaria de forma no invasiva mediante SPECT con talio-201 ( 201 Tl) podría ser útil en la evaluación de los efectos de varias estrategias de prevención primaria y secundaria de la enfermedad coronaria.
El objetivo de este trabajo fue utilizar el mencionado método provocando un estrés farmacológico con adenosina trifosfato (ATP) para la medida de la reserva en un grupo de sujetos asintomáticos, sin evidencia clínica de cardiopatía isquémica pero con factores de riesgo cardiovascular, comparándolo con un grupo control y con un grupo con enfermedad coronaria demostrada.
PACIENTES Y MÉTODOS
Con el fin de conseguir los objetivos mencionados, se seleccionaron de forma prospectiva 74 individuos, divididos en tres grupos, que satisfacían los criterios de inclusion y exclusión que se detallan a continuación.
El grupo control estaba constituido por 11 sujetos, que cumplían los siguientes criterios: a) ausencia de factores de riesgo de enfermedad coronaria; b) asintomáticos cardiovasculares, y c) prueba de esfuerzo normal tanto desde el punto de vista clínico como elec-
trocardiográfico y cuya probabilidad postest de enfermedad coronaria era menor del 5% calculada a partir del análisis bayesiano secuencial de la edad, síntomas
y respuesta clínica y electrocardiográfica al ejercicio 11 .
El segundo grupo estaba formado por 49 pacientes, cuyos criterios de inclusión eran los siguientes: a) presencia de uno o varios factores de riesgo cardiovascular, y b) asintomáticos cardiovasculares con prueba de esfuerzo (PE) normal (40 casos) o bien, independientemente de la sintomatología y del resultado de la PE, evidencia de arterias coronarias normales en la coronariografía (9 casos).
El tercer grupo estaba integrado por 14 pacientes con enfermedad coronaria demostrada en la coronariografía que iban a ser sometidos a revascularización quirúrgica electiva.
Los factores de riesgo cardiovascular se definieron como sigue: a) historia familiar de enfermedad cardiovascular en un pariente de primer grado de menos de 55 años; b) hipercolesterolemia, con niveles de LDL iguales o superiores a 160 mg/dl 12 ; c) hipertensión arterial con cifras iguales o superiores a 140 mmHg de
presión arterial sistólica (PAS) y/o de 90 mmHg de dias-
tólica (PAD) 13 , y d) tabaquismo.
Los criterios de exclusión para los sujetos del grupo control y del grupo con factores de riesgo eran los siguientes: diabetes mellitus, toma de medicación cardiovascular, cardiopatía de cualquier origen excepto la hipertensiva con función sistólica normal en el grupo con factores de riesgo y enfermedad cerebrovascular y periférica.
Los pacientes de estos dos grupos (excepto los 9 con coronariografía) fueron seleccionados del laboratorio de ergometría, donde habían sido remitidos por el médico de referencia (internista o cardiólogo), que les había indicado la prueba como parte de una revisión general. Así pues, ante un paciente con prueba de esfuerzo normal se estudiaban los criterios de inclusión y exclusión. Si éstos se cumplían, el paciente era asignado al grupo uno o dos, según la presencia o no de factores de riesgo y previa petición del consentimiento informado.
Además, y debido a la utilización de la adenosina trifosfato, ninguno de los pacientes de los tres grupos debía estar en tratamiento con metilxantinas, haber ingerido cafeína o análogos en las 24 h previas, padecer enfermedad pulmonar obstructiva, presentar PAS menor de 90 mmHg y haber sufrido angina inestable o infarto de miocardio en la semana previa en el caso del grupo con enfermedad coronaria.
Estudio de perfusión miocárdica con talio-201
El estudio de perfusión miocárdica se realizó con 201 Tl utilizando como test de provocación farmacológica la ATP en infusión intravenosa. La exploración se realizó con el paciente en ayunas de al menos 6 h. Se canalizaron 2 vías venosas una en cada brazo, preferentemente antecubitales, para permitir la inyección de ATP y 201 Tl por vías independientes.
La obtención del estudio se compuso de dos fases: la primera consistió en la adquisición de imágenes del paciente, por medio de una tomocámara Siemens Orbiter II/Digitrac 75 y la segunda en el procesado y tratamiento de estas imágenes a través del ordenador para la reconstrucción del estudio tomográfico. Posteriormente se llevó a cabo la cuantificación de la perfusión miocárdica.
Adquisición
Con el paciente en decúbito supino en la mesa exploratoria de la tomocámara, se inyectó por vía intravenosa una primera dosis de 201 Tl en función del peso del paciente (1,5-2 mCi) seguida de 10 ml de suero fisiológico. Pasados 10 min de la inyección de 201 Tl se adquirió el primer estudio tomográfico (SPECT) cardíaco, por medio de 32 proyecciones de 40 s de duración cada una, en pasos de 5,5º y en órbita no circular de 180º, comenzando en proyección oblicua anterior derecha a 45º. El protocolo de adquisición se detalla en la figura 1.
| Fig. 1. Protocolo de adquisición reposo-estrés farmacológico. |
Estrés farmacológico con ATP. Al finalizar la primera adquisición de imágenes se inició la infusión de ATP durante 7 min en la vía venosa contralateral, a dosis creciente desde 70 µg/kg/min hasta alcanzar una dosis máxima de 140 µg/kg/min en el minuto 4 y manteniendo ésta 3 min más. Se monitorizaron la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el electrocardiograma basales y cada minuto durante la infusión, así como 3 min después de finalizada ésta, durante el período denominado de recuperación. En el ECG se valoraron los intervalos PR y QTc, el segmento ST y la presentación de bloqueo auriculoventricular. Asimismo, se vigiló la aparición de síntomas secundarios a la infusión de ATP.
Una vez alcanzada la dosis de 140 µg/kg/min, al finalizar el minuto 4 de infusión, y sin suspender ésta, se inyectó una segunda dosis de 201 Tl en el mismo brazo que la primera y con una actividad similar a ésta. La adquisición del segundo estudio tomográfico se
realizó pasados 10 min de la segunda inyección de 201 Tl, siguiendo el mismo protocolo de adquisición utilizado en el SPECT basal.
Procesado
Para el proceso de reconstrucción tomográfica se realizaron previamente a la adquisición tanto la corrección de uniformidad en las 32 proyecciones de la adquisición, como la corrección del centro de rotación. Para la corrección de uniformidad se utilizó la matriz de los factores correctores obtenida a partir de la medida de una fuente de cobalto-57 con una adquisición de 120 millones de cuentas. El centro de rotación mecánico, para alinear los datos del detector respecto a la matriz de reconstrucción, fue determinado a partir de los datos de un estudio tomográfico con una fuente lineal. Los resultados de ambas correcciones fueron comprobados y actualizados quincenalmente. Para reconstruir los tomogramas transversos en el eje axial, en toda la extensión del corazón, se utilizó un método de retroproyección filtrada usando un filtro Butterworth, número de orden 5 y una frecuencia de corte de 0,5 Nyquist. Esos tomogramas fueron suavizados entre tres cortes adyacentes, con factores ponderantes de 0,25, 0,50 y 0,25. No se aplicaron corrección de atenuación ni corrección de dispersión de fotones. A continuación se obtuvieron los tomogramas oblicuos reorientados en el eje corto, eje largo horizontal y eje largo vertical del corazón. Los algoritmos utilizados tanto en la retroproyección como en el suavizado y la reorientación estaban disponibles en el programa informático comercial utilizado para este análisis. Para evitar la saturación en los tomogramas transaxiales es conveniente aplicar un factor de escala. En el presente trabajo se escogió un factor de escala de valor 50 y se aplicó en todos los pacientes, tanto en los estudios basales como en los de estrés farmacológico, con el fin de hacer comparables todos los estudios. Por último, antes de iniciar la cuantificación se realizó una alineación interpolativa de los datos en el eje oblicuo para cada estudio, basal y tras ATP, utilizando los algoritmos suministrados por el programa.
En una fase previa a la cuantificación de los estudios se realizó un análisis visual de los cortes tomográficos reorientados en los ejes corto, largo horizontal y largo vertical para verificar que no se habían producido artefactos dependientes del paciente durante el proceso de adquisición. Se valoró también la posible existencia de atenuación miocárdica por partes blandas.
Cuantificación
La definición de las áreas de interés (ROI) para la cuantificación de la perfusión miocárdica se realizó sobre los cortes tomográficos obtenidos en el eje corto del ventrículo izquierdo, utilizando el programa propuesto por el grupo de trabajo de Stirner 14 . Dicho programa, tras seleccionar 16 cortes oblicuos consecut ivos abarcando todo el miocardio, realiza previamente una suma de cortes adyacentes por parejas, resultando de este modo 15 cortes dobles. A continuación, los cortes de ambos estudios, basal y tras ATP, se reposicionan para hacer coincidir los ápex. Partiendo del ápex, el programa selecciona 6 cortes dobles no superpuestos, que se extienden desde el ápex a la base y que presentados en un solo plano forman el mapa polar. Estos cortes son divididos a su vez en un total de 33 áreas de interés (ROI), siendo el área central de forma circular y el resto de áreas en forma de sectores de anillos concéntricos, aumentando el número de áreas de interés desde los cortes del ápex a la base, como se puede observar en la figura 2. El programa proporciona para cada ROI los valores de perfusión expresados como porcentajes en relación a los valores máximos respectivos en reposo y tras la vasodilatación farmacológica.
| Fig. 2. Mapa polar con 33 áreas de interés y con la distribución de los tres territorios vasculares; CD: arteria coronaria derecha; Cx: arteria circunfleja; DA: arteria descendente anterior. |
Una vez obtenidas las 33 ROI, se modificó el programa de Stirner 14 para poder cuantificar los estudios tomográficos de acuerdo con el protocolo de adquisición diseñado en este trabajo. El programa modificado permite realizar la sustracción del estudio basal al estudio obtenido tras el estrés farmacológico con ATP. De este modo permitió obtener parámetros de perfusión basal y de estrés farmacológico 15 . Los valores de perfusión en reposo para cada ROI se calcularon a partir de las cuentas medias por píxel normalizadas a la actividad de la primera dosis de 201 Tl. El cálculo de la reserva de perfusión miocárdica para cada ROI se obtuvo como el cociente entre los valores de perfusión en estrés y en reposo. A continuación se calcularon los valores de reserva de perfusión global y regionales para cada territorio vascular, como se observa en la figura 2, a partir de los valores de perfusión basales y de estrés farmacológico.
El análisis estadístico se realizó con la ayuda de un ordenador personal, utilizando el programa SPSS (Statistic Package for Social Sciences). Después del almacenamiento y organización de los datos, se realizó la prueba de Kolgomorov-Smirnov para la determinación, en cada variable continua, de la bondad de ajuste a una distribución normal 16 . El estudio de caracteres cualitativos con dos categorías se realizó mediante la comparación de porcentajes y con la prueba de la * 2 . Cuando la muestra era reducida, se calculó el grado de significación con la prueba exacta de Fisher 17 . La relación entre variables cualitativas y cuantitativas se estableció mediante una prueba de comparación de dos medias con la t de Student, o mediante un análisis de la variancia cuando la variable cualitativa tenía más de dos categorías 17 . Cuando el análisis de la variancia reflejó diferencias significativas, se aplicó el test de Scheffé para determinar el valor de p. Para verificar el supuesto de igualdad de variancias, cuando se utilizó el análisis de la variancia se realizó la prueba de Bartlett-Box 18 .Cuando no se pudo aceptar el supuesto de homogeneidad de variancias, se aplicó la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis 18 . Si los supuestos de normalidad y homogeneidad de variancias necesarios para aplicar la prueba de la t de Student no se cumplieron, o si los grupos eran muy pequeños, la comparación se efectuó con la prueba no paramétrica de la U de Mann-Whitney. Para comparar las variables medidas en condiciones basales y tras la administración de ATP se utilizó la prueba de la t de Student para medidas repetidas. La asociación entre variables cuantitativas se determinó con el coeficiente de correlación de Pearson (r xy ). Cuando el supuesto de normalidad no era aceptable, se utilizó el coeficiente de correlación ordinal de Spearman (r s ), que proporciona la prueba no paramétrica 18 . Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Los resultados se expresaron como el valor medio y la desviación típica en variables cuantitativas y como porcentaje en variables cualitativas.
RESULTADOS
Un total de 74 pacientes fueron sometidos al estudio de valoración de la reserva de perfusión miocárdica mediante SPECT con dosis fraccionada de 201 Tl y estrés farmacológico con ATP. En todos los pacientes se obtuvieron imágenes de buena calidad sin artefactos que dificultaran la valoración cuantitativa.
El grupo control estaba constituido por 11 sujetos asintomáticos (9 varones [82%] y 2 mujeres [18%]) sin factores de riesgo cardiovascular con una media de edad de 50,8 ± 11,4 años.
El grupo con factores de riesgo estaba compuesto por 49 sujetos (41 varones [84%] y 8 mujeres [16%]) que presentaban al menos un factor de riesgo cardiovascular como se ha definido en los criterios de inclusión. La edad media de este grupo era de 54 ± 9,4 años. Cuarenta tenían hipercolesterolemia, 32 eran fumadores y 27 hipertensos. Doce manifestaban los tres factores de riesgo mencionados. Referían historia familiar de cardiopatía isquémica 12 de los sujetos.
El tercer grupo estaba integrado por 14 pacientes, 13 varones (93%) y una mujer (7%) con enfermedad coronaria demostrada en la coronariografía. Su edad era de 58,2 ± 7,1 años. Diez de éstos presentaban un perfil lipídico anormal, 12 referían ser fumadores, 9 eran hipertensos y 8 tenían antecedentes familiares de cardiopatía isquémica.
Edad y perfil lipídico
En la tabla 1 se expone una comparación de la edad y del perfil lipídico entre los tres grupos de pacientes.
Respuesta a la adenosina trifosfato
En la tabla 2 se presentan los datos hemodinámicos apreciados durante el estudio en los tres grupos de pacientes. Durante la infusión de ATP se observó un aumento significativo de la frecuencia cardíaca en los grupos control y con enfermedad coronaria y altamente significativo en el grupo de pacientes con factores de riesgo, así como una reducción estadísticamente significativa de la PAS únicamente en el grupo de pacientes con factores de riesgo, siendo la reducción de la PAD casi significativa en el grupo de pacientes con enfermedad coronaria. No se encontraron diferencias significativas en la variación del doble producto. En cuanto a las modificaciones electrocardiográficas, se apreció una prolongación del intervalo PR, significativa en los sujetos del grupo control y en los pacientes con factores de riesgo. Además en los pacientes con enfermedad coronaria se objetivó una prolongación del intervalo QTc estadísticamente significativa, sin notarse apenas modificaciones en los otros dos grupos. Cinco pacientes del grupo con factores de riesgo presentaron bloqueo de primer grado. No hubo otro tipo de bloqueos. Cuatro pacientes presentaron una depresión significativa del segmento ST, 2 pertenecientes al grupo con factores de riesgo y los otros 2 al grupo con enfermedad coronaria.
| El 57% de los pacientes manifestaron reacciones adversas, siendo las más frecuentes la opresión precordial (10%), la cefalea (10%) y el rubor facial (17%), seguidas de opresión en el cuello (6%), disnea (3%), mareo (1%) y molestias epigástricas (1%). Todas ellas cesaron rápidamente al finalizar la infusión de ATP, en 3 casos fue necesario suspender la infusión por alteraciones en el ECG y en ningún caso fue necesaria la administración de aminofilina.
Perfusión basal
Los valores medios de perfusión basal para cada ROI en los tres grupos de estudio se expresan como porcentajes en la tabla 3.
| El test de ANOVA reveló la existencia de diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos en un número muy bajo de ROI. Al aplicar el test a posteriori no se observaron diferencias estadísticamente significativas en los valores individuales de perfusión basal para cada ROI cuando comparamos el grupo control frente al grupo con factores de riesgo. Cuando realizamos la comparación entre los sujetos controles y los pacientes con enfermedad coronaria llama la atención la existencia de valores más bajos en los segundos, observándose sólo diferencias estadísticamente significativas en 1 ROI del territorio vascular de la descendente anterior, en 2 ROI del territorio vascular de la arteria circunfleja y en 2 ROI del territorio vascular de la coronaria derecha. Al comparar el grupo con factores de riesgo y el grupo con enfermedad coronaria únicamente se encontraron diferencias estadísticamente significativas en 1 ROI del territorio vascular de la arteria descendente anterior y en 1 de la arteria circunfleja. |
Perfusión de estrés farmacológico
Los valores medios de perfusión miocárdica, expresados como porcentajes, durante el estrés farmacológico con ATP para cada ROI en los tres grupos de estudio se detallan en la tabla 4.
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El test de ANOVA reveló la existencia de diferencias significativas en varios de los ROI.
Cuando comparamos los valores individuales de perfusión de estrés para cada ROI en el grupo control frente al grupo de factores de riesgo no se observaron diferencias significativas. Cuando realizamos la comparación entre el grupo control y el de pacientes con enfermedad coronaria, estos últimos presentaban valores significativamente menores que los primeros en 2 ROI del territorio vascular de la arteria descendente anterior, en 6 ROI del territorio vascular de la arteria circunfleja y en 2 ROI del territorio vascular de la arteria coronaria derecha. Al comparar el grupo con factores de riesgo y el grupo de pacientes con enfermedad coronaria, éstos presentaban valores significativamente menores en 2 ROI del territorio vascular de la arteria descendente anterior, en 4 ROI del territorio vascular de la arteria circunfleja y en 2 ROI del territorio vascular de la arteria coronaria derecha.
Reserva de perfusión miocárdica
En cada paciente se obtuvo la reserva de perfusión miocárdica para cada ROI. En la tabla 5 se expresan los valores medios de los tres grupos.
El test de ANOVA reveló diferencias altamente significativas (p < 0,001) entre los tres grupos en todos excepto en 2 ROI (n. ° 26 y 27).
Al aplicar el test a posteriori, y como vemos en la tabla 5, cuando comparamos la reserva de perfusión para cada ROI en el grupo control frente al grupo con factores de riesgo, se encontraron valores inferiores, con diferencias altamente significativas, en este último grupo, en todos excepto en 3 ROI (19, 26, 27). Igualmente, cuando realizamos la comparación entre el grupo control y el grupo con enfermedad coronaria, éste presentaba valores significativamente menores en todos excepto en 2 ROI (26, 27). Al comparar los valores de reserva de perfusión de los pacientes con factores de riesgo frente a aquellos con enfermedad coronaria, los primeros presentan valores superiores, existiendo diferencias estadísticamente significativas en 17 de los 32 ROI.
A continuación se calculó la reserva de perfusión global (RPG) de cada grupo, y la reserva regional para los territorios vasculares de la arteria descendente anterior (RPDA), arteria circunfleja (RPCx), y arteria coronaria derecha (RPCD). En la tabla 6 quedan reflejados estos valores.
Tanto la reserva de perfusión miocárdica global como la reserva del territorio de la arteria descendente anterior y de la arteria circunfleja fueron capaces de distinguir, estableciendo diferencias altamente significativas (p < 0,001), entre los sujetos del grupo control y aquellos con factores de riesgo y entre los del grupo control y los pacientes con enfermedad coronaria, así como entre los sujetos con riesgo cardiovascular y los pacientes con coronariopatía. La reserva de perfusión del territorio de la arteria coronaria derecha presentó diferencias muy significativas entre los grupos control y factores de riesgo, así como los de control y enfermedad coronaria, pero no presentó diferencias significativas entre los sujetos del grupo con factores de riesgo y los pacientes del grupo con enfermedad coronaria.
En la figura 3 se expone un ejemplo representativo.
| Fig. 3. Estudio de perfusión miocárdica SPECT con 201 Tl en un varón con sospecha de enfermedad coronaria en cuya coronariografía se observaron arterias epicárdicas angiográficamente normales. No obstante, los valores de reserva de perfusión miocárdica fueron patológicos en los tres territorios vasculares (RPDA: 1,27, RPCX: 1,45 y RPCD: 1,32). |
Relación de la reserva de perfusión miocárdica con los factores de riesgo
Se analizó la relación entre la reserva de perfusión miocárdica y algunas de las variables relacionadas con los factores de riesgo tanto en el conjunto de la población como en un subgrupo de pacientes con perfil lipídico de alto riesgo.
Tras el análisis univariado en el total de la población no se observó ninguna relación lineal entre la reserva y los niveles plasmáticos de lípidos, así como con la edad. Únicamente encontramos una correlación negativa débil pero significativa entre la PAS basal y la reserva de perfusión, tanto global como en los territorios vasculares de la DA y CD (r = 0,23, p = 0,049 para la RPG; r = 0,24, p = 0,037 para la RPDA; r = 0,24, p = 0,043 para la RPCD).
De todos los sujetos pertenecientes al grupo de factores de riesgo, 40 presentaban un perfil lipídico de alto riesgo, como ya mencionamos anteriormente. Al estudiar la relación entre los parámetros del perfil lipídico y los valores de reserva de perfusión miocárdica, cabe destacar una correlación negativa, débil pero significativa, en los valores de colesterol total, de colesterol LDL y del cociente LDL/HDL (tabla 7).
DISCUSIÓN
En este estudio hemos puesto de manifiesto que los sujetos asintomáticos sin evidencia clínica de enfermedad coronaria pero con factores de riesgo cardiovascular presentan una alteración de la reserva de perfusión miocárdica. Ésta fue significativamente inferior a la de un grupo control sin factores de riesgo y superior a la de pacientes con aterosclerosis demostrada en la coronariografía. Este hallazgo podría indicar un estadio precoz de la enfermedad, que tiene como manifestación inicial una disminución de la reserva de perfusión miocárdica.
Consideraciones técnicas
El método utilizado para estudiar la perfusión y reserva de perfusión miocárdica es incruento, fácilmente realizable y con mínimas complicaciones, lo que fue corroborado por su amplia aceptación por parte de los pacientes. Los efectos secundarios fueron mínimos y desaparecieron rápidamente tras la finalización de la infusión y en ningún caso fue preciso suspenderla. Estos hechos son similares a los publicados por otros autores que utilizan adenosina intravenosa en una dosis similar a la nuestra 19 .
El protocolo de adquisición utilizado en este trabajo se diferencia de otros protocolos en la aplicación de una dosis de 201 Tl fraccionada. De esta manera, se puede realizar en primer lugar el estudio basal, seguido inmediatamente después del estudio de estrés farmacológico, posibilitando, por tanto, la sustracción del estudio basal sobre el estudio de estrés farmacológico. Dicho protocolo fue descrito por Okada et al 20 utilizando dipiridamol para realizar el estrés. Su ventaja principal estriba en que se evitan los factores que puedan interferir en la correcta cuantificación de la perfusión miocárdica y en el cálculo de la reserva de perfusión miocárdica, como son la movilización del paciente entre los estudios y los cambios miocárdicos no inducidos por la vasodilatación. Utilizando este protocolo y estudio planar con 201 Tl, Koga et al 9 calcularon la reserva de perfusión en un grupo con miocardiopatía hipertrófica. Recientemente Diamond et al 10,21 , tras haber validado la técnica con microsferas en un modelo canino, han realizado varios estudios en pacientes con dosis fraccionada de 201 Tl, SPECT cardíaco y estrés farmacológico con adenosina. En el primero midieron la reserva de perfusión miocárdica en 18 varones hipertensos no tratados sin evidencia de enfermedad coronaria, observando que estaba inversamente relacionada con la masa del ventrículo izquierdo 10 . Posteriormente estos mismos autores estudiaron este parámetro en 33 pacientes hipertensos con arterias coronarias angiográficamente normales con y sin depresión del segmento ST en la prueba de esfuerzo 21 . Constataron que aquellos con depresión del ST presentaban una reserva significativamente inferior a los que no la tenían (RPDA: 1,4 ± 0,25 frente a 1,62 ± 0,30, p = 0,03, RPCD: 1,37 ± 0,27 frente a 1,69 ± 0,28, p = 0,003).
El protocolo empleado en nuestro trabajo es similar al empleado por Diamond et al con la única diferencia de utilizar adenosina trifosfato en lugar de adenosina pura. De hecho, los valores encontrados en nuestro estudio se encuentran en un rango similar a los de ellos.
Sobre los valores normales de reserva de perfusión miocárdica obtenidos con esta técnica no se han encontrado datos publicados en la amplia revisión bibliográfica realizada. Únicamente existe una referencia aproximada en el estudio realizado por Buell et al 15 con 99m Tc-MIBI-SPECT y ejercicio físico, en el que obtuvieron un valor normal global de 1,63 ± 0,21 a partir de un grupo de diez sujetos control. Los estudios de Diamond et al sólo incluyen a pacientes hipertensos.
En cuanto a la comparación de este método de medida de la reserva coronaria con otras técnicas, hasta ahora, más ampliamente usadas, es de destacar un estudio llevado a cabo por Verna et al 22 .Dichos autores han comparado la reserva coronaria medida con una guía Doppler intracoronaria y adenosina y la reserva calculada con dosis fraccionada de talio y dipiridamol. Estos autores encuentran una correlación positiva muy significativa entre ambos parámetros (r = 0,85; p < 0,0001) y afirman que la cuantificación de la reserva miocárdica con la técnica gammagráfica permite valorar con precisión la reserva vascular regional. No obstante, esta conclusión se basa en las observaciones obtenidas en un reducido número de pacientes, por lo que los resultados deben ser considerados como preliminares.
Los estudios no invasivos para la medida de la reserva coronaria pueden también realizarse con la técnica de la tomografía de emisión de positrones (PET). Dayanikli et al 23 publicaron en 1994 el primer estudio usando PET que mide la reserva coronaria en un grupo de varones asintomáticos con alto riesgo de enfermedad coronaria.
Reserva coronaria y factores de riesgo cardiovascular
Recientes estudios parecen indicar que la alteración fisiológica, y no morfológica, de la pared vascular (disfunción del endotelio y alteración de la reserva de flujo) constituye el episodio inicial del proceso aterosclerótico. Dada la importancia de los factores de riesgo cardiovascular en la patogenia de la aterosclerosis, muchos trabajos de los últimos años han centrado su atención en las anomalías funcionales inducidas por éstos 24-39 .
Diversos autores 24-27 han estudiado la reserva coronaria mediante catéter Doppler intracoronario en pacientes con hipertensión arterial (HTA) y arterias coronarias angiográficamente normales. Han constatado una reducción de la reserva respecto a pacientes normotensos.
Otros trabajos 28-32 se han centrado en la lesión endotelial asociada al tabaco. Parece ser que la nicotina produce una lesión estructural de las células endoteliales 29 , reduce la prostaciclina endotelial 30 y degrada el factor relajante derivado de endotelio (FRDE) mediante el anión superóxido 31,32 .
Finalmente, en la actualidad, el mayor número de trabajos se fija en los efectos del colesterol. A finales de los años 80 varios estudios refirieron que la hipercolesterolemia causada por dietas ricas en grasa y colesterol alteraba de forma importante la relajación vascular dependiente de endotelio en conejos 33 , monos 34 y cerdos 35 . En general, esta anomalía del tono vasomotor parecía ser el resultado de algún defecto en la función endotelial porque la vasorrelajación independiente del endotelio, por sustancias tales como la nitroglicerina, estaba generalmente intacta o sólo ligeramente alterada. Sorprendentemente, la aterosclerosis y la hipercolesterolemia alteran la relajación vascular dependiente de endotelio no sólo en los grandes vasos, sino también en la microcirculación, lugar libre de evidencia histológica de aterosclerosis 36-39 . Esto es obviamente importante porque la regulación de la perfusión del tejido tiene lugar fundamentalmente en estos vasos de resistencia más pequeños.
Varios investigadores han publicado que la regulación del tono vascular es anormal en las arterias coronarias antes de que se puedan detectar por angiografía, e incluso por ecografía, signos tempranos de lesiones ateroscleróticas 40-42 .
Cuando se elimina el endotelio de forma experimental o es disfuncionante (como en la aterosclerosis), la vasodilatación normal es reemplazada por una vasoconstricción paradójica 43-46 .
Nuestros resultados concuerdan con los de trabajos previos que han comunicado que la hipercolesterolemia y otros factores de riesgo causan respuestas vasodilatadoras anormales no sólo en individuos con aterosclerosis angiográficamente demostrada, sino también en individuos sin enfermedad coronaria oclusiva 47,48 . En pacientes sin aterosclerosis obstructiva coronaria pero con varios factores de riesgo cardiovascular, la respuesta de los vasos pequeños coronarios a la acetilcolina se encuentra reducida de forma importante 36,48 . Seiler et al 49 demostraron una respuesta vasodilatadora alterada en las arterias coronarias epicárdicas durante el ejercicio en pacientes con hipercolesterolemia y describieron una correlación significativa entre los parámetros lipídicos y la vasomoción inducida por el ejercicio. Dayanikli et al 23 han estudiado mediante PET a un grupo de 16 varones asintomáticos con alto riesgo cardiovascular, encontrando una reserva coronaria menor que un grupo control y describiendo una correlación negativa entre los niveles de lípidos y la reserva. Resultados similares han encontrado, también con PET, Pitkâanen et al 50 en un grupo de 15 varones con hipercolesterolemia familiar. Se postula, además, que estas alteraciones de la fisiología vascular inducidas por los factores de riesgo son generalizadas; así, mediante pletismografía de oclusión venosa 51,52 y ultrasonidos de alta resolución 53,54 en el antebrazo se ha observado una alteración de la respuesta vasodilatadora en pacientes con factores de riesgo cardiovascular.
Los mecanismos por los que la aterosclerosis y la hipercolesterolemia causan disfunción endotelial parecen estar relacionados con el FRDE, cuya naturaleza química se ha identificado con el óxido nítrico (ON) 55 y se han descrito varias anomalías de este sistema 56-63 .
Además de estos factores de riesgo susceptibles de control, se ha observado que la edad está asociada con una progresiva disfunción endotelial en personas sanas 64 . En nuestro estudio no encontramos diferencias significativas en la edad de los tres grupos, por lo que no podemos atribuir la disminución de la reserva a este hecho.
Múltiples alteraciones del músculo liso vascular y de la célula endotelial podían haber contribuido a disminuir la respuesta de los vasos coronarios a la ATP en nuestros pacientes. Sin embargo, no podemos olvidar que, dado el desconocimiento de la anatomía coronaria, esta reducción de la reserva coronaria puede ser no sólo consecuencia de la disfunción a estos niveles, sino que puede reflejar una implicación aterosclerótica de las arterias coronarias, que sólo podría ser detectada con ecografía intravascular.
Limitaciones del estudio
Una limitación de este trabajo es el reducido tamaño del grupo control de pacientes sin factores de riesgo (once), lo que condiciona la estimación de valores normales en la población general, obteniéndose un rango más amplio que el que se hubiera obtenido de una muestra de mayor tamaño. Aun así, los valores de reserva de perfusión miocárdica global distinguieron entre el grupo control y los pacientes con factores de riesgo.
En cuanto a la selección de sujetos controles y pacientes con factores de riesgo creemos que es apropiada. Dada la naturaleza del estudio no se pudo efectuar una asignación aleatoria de los sujetos a los distintos grupos. Todos ellos procedían de la misma fuente. Habían sido enviados al laboratorio de ergometría para la realización de una PE por un médico ajeno al estudio. Tras comprobar la normalidad de la prueba se analizaba la inclusión de dicho paciente en el estudio. Podría ser cuestionable el hecho de que el grupo control fuera elegido entre personas que acudieron al médico para realizarse una revisión. Sin embargo, a pesar de que estos sujetos pudieran considerarse no sanos demostraron diferencias significativas con respecto al grupo de pacientes con factores de riesgo.
Otra limitación de este estudio es el desconocimiento de la presencia o ausencia de enfermedad coronaria epicárdica en el grupo control y en 40 de los pacientes del grupo con factores de riesgo. Evidentemente sólo la coronariografía la hubiera descartado, y esto parcialmente (detección de las anomalías intraluminales, pero no las intraparietales evidenciables con ecografía intravascular); sin embargo, no consideramos ético su uso al tratarse de voluntarios sanos o pacientes asintomáticos con factores de riesgo. Todos ellos habían acudido a consulta para la realización de una revisión general, no presentando cambios electrocardiográficos en la PE y observando una captación homogénea en los estudios de perfusión miocárdica basal y de estrés farmacológico con ATP. Basados en esta baja probabilidad de enfermedad coronaria epicárdica hemos asumido que la disminución de la reserva de perfusión miocárdica en el grupo con factores de riesgo fue debida a la enfermedad microvascular.
Finalmente, hemos utilizado un análisis estadístico univariado en vez de multivariado, lo que hubiera sido más apropiado al haberse descrito varias variables, factores de riesgo, que afectan la reserva de perfusión. Este hecho puede explicar el porqué no hayamos encontrado o sean débiles las correlaciones lineales entre la reserva y otros parámetros. Si hubiéramos optado por el análisis multivariado, nos habríamos visto obligados a ampliar el número de pacientes, por lo que decidimos dejarlo para un segundo estudio.
CONCLUSIONES E IMPLICACIONES CLÍNICAS
Este estudio demuestra que el SPECT con 201 Tl y estrés farmacológico con ATP es útil para identificar pacientes con alteración de la reserva de perfusión miocárdica sin enfermedad coronaria conocida. Posteriores estudios deberían definir el valor pronóstico de estos tempranos cambios en pacientes asintomáticos. Este método no invasivo posibilitaría la repetición del estudio tras la instauración de terapéutica apropiada, lo que podría aportar datos para dilucidar las dudas actuales sobre la reversibilidad de las anomalías de la fisiología vascular, así como averiguar el tratamiento más adecuado en cada caso y el tiempo necesario para la normalización.