Palabras clave
INTRODUCCIÓN
Algunos bloqueadores beta (BB) han demostrado fehaciente y consistentemente que mejoran la situación clínica y la evolución de los pacientes que padecen insuficiencia cardíaca crónica por disfunción sistólica de grados moderado y avanzado1-3. Esto ha llevado a que en las directrices internacionales más recientes estos fármacos sean considerados como indicados, salvo contraindicación, en todos los casos de insuficiencia cardíaca tratados simultáneamente con inhibidores angiotensínicos y diuréticos4-7.
A pesar de esta evidencia contundente, su empleo real en esta indicación difiere bastante entre los estudios clínicos (por encima del 60%)8,9 y los estudios de observación (entre el 5 y el 30%)10-12. Las razones de esta disparidad son varias. La primera, evidente, es que en los ensayos se incluye a pacientes muy seleccionados y médicos muy motivados, y se recomienda el tratamiento «óptimo» de la insuficiencia cardíaca, con mención expresa de los BB. La segunda, más esgrimida, de que los pacientes «reales» tienen con más frecuencia contraindicaciones o enfermedades concomitantes que impiden el empleo de BB, es en buena parte falsa, pues se calcula que hasta el 80% de los pacientes visitados por disfunción sistólica sintomática pueden tolerar el tratamiento BB13. Finalmente, hay dos razones de tipo no científico. La más importante es la disparidad de conocimientos entre diferentes profesionales. La otra es la pretendida dificultad de este tratamiento, que precisa una vigilancia más estrecha, está sujeto a la posibilidad de empeoramiento y requiere un aumento progresivo de las dosis.
Para analizar este último aspecto se diseñó el estudio BISOCOR. Se trata de un estudio de observación, prospectivo y muticéntrico con el objetivo principal de valorar hasta qué grado se realizaba la pauta de dosificación progresiva de bisoprolol en pacientes con insuficiencia cardíaca, según las recomendaciones para su empleo derivadas del estudio CIBIS II14. Los objetivos secundarios fueron evaluar los efectos de este fármaco en la calidad de vida y los parámetros ecocardiográficos de función sistólica, así como su perfil de efectos adversos en un amplio grupo de pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca atendidos por cardiólogos extrahospitalarios.
PACIENTES Y MÉTODO
Planteamiento del estudio
El estudio BISOCOR se diseñó como un ensayo de fase IV, multicéntrico, prospectivo y de observación, con un período de reclutamiento de 4 meses y un seguimiento de cada caso de 9 meses.
Participaron 113 médicos que atendían consultas de cardiología extrahospitalaria distribuidos por todo el territorio español, que aceptaron hacerlo tras ser informados detalladamente de los objetivos del estudio y la metódica de la recogida de los datos.
El estudio fue aprobado por la autoridad reguladora correspondiente (Agencia Española del Medicamento).
Criterios de inclusión y exclusión
Se incluyó a pacientes consecutivos con insuficiencia cardíaca crónica de grados II-IV según la New York Heart Association atendidos en sus consultas por los médicos participantes y en los que consideraron indicado el tratamiento con bisoprolol de acuerdo con las directrices de su empleo2,5. Debían ser mayores de 18 años, no haber tenido descompensación en las 6 semanas previas, tener una fracción de eyección de menos de 0,35 (en ecocardiografía en las 6 semanas previas a la inclusión) y no haber modificado en las dos semanas anteriores el tratamiento adecuado de la insuficiencia cardíaca: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (u otro vasodilatador en caso de intolerancia), diuréticos y, opcionalmente, digitálicos.
Como criterios de exclusión se consideraron: insuficiencia cardíaca aguda, hipertensión arterial no controlada, síndrome coronario agudo en los tres meses previos, revascularización coronaria en los últimos seis meses, trasplante cardíaco previo o programado, bloqueos auriculoventriculares de segundo o tercer grado o disfunción sinusal sin marcapasos, bradicardia (< 60 lat/min) o hipotensión (< 100 mmHg de presión arterial sistólica) al inicio del estudio, enfermedad pulmonar grave, vasculopatía periférica importante, acidosis metabólica, feocromocitoma no tratado, disfunción hepática o renal importantes, hipersensibilidad a los componentes, embarazo o lactancia, y tratamiento con BB.
No se dictaron criterios de retirada del tratamiento BB por intolerancia, y esta decisión se dejó a criterio del médico encargado.
Todos los pacientes consintieron expresamente en participar en el estudio tras ser informados sobre su propósito y metódica, de acuerdo con las normas éticas oficiales que rigen los ensayos clínicos terapéuticos de esta índole.
Recogida de datos
Los datos se recogieron mediante un cuestionario normalizado informatizado (HP 720), que se envió por vía electrónica a la base general (Byomedical Systems Group, Barcelona). En él se incluyeron todos los datos basales, demográficos y clínicos, así como los de los seguimientos relativos a las variables analizadas. La base de datos se cerró el 11 de junio de 2002 y fue controlada y analizada exclusivamente por los investigadores principales y Byomedical Systems Group.
Tratamiento aplicado y seguimientos
A todos los pacientes incluidos se les indicó tratamiento oral con bisoprolol en régimen ambulatorio, para añadirlo al resto de tratamientos que tomaban, en una pauta de dosificación progresiva según la recomendada a raíz del estudio CIBIS-II14, que se esquematiza en la figura 1.
Fig. 1. Esquema de la dosificación progresiva de bisoprolol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.
Aparte de las visitas para la dosificación (tres opcionales el primer mes y otra durante el segundo mes), los pacientes fueron visitados al mes, a los tres y a los seis meses. La visita final se realizó a los nueve meses del inicio del tratamiento.
Variables analizadas
La variable principal fue el seguimiento de las dosis de bisoprolol durante el estudio, y se comparó la dosis media del grupo en cada visita con las dosis esperadas. Como variable secundaria se analizó la mejora de la calidad de vida, entendida como una reducción al cabo de los seis y los 9 meses de al menos 5 puntos en el cuestionario de Minnesotta15. Este cuestionario consta de 21 variables relacionadas con las percepciones de los pacientes en cuanto a los efectos de la insuficiencia cardíaca sobre las esferas física, psicológica y socioeconómica de sus vidas. Se puntúan de 0 (lo mejor) a 5 (lo peor posible) cada una, obteniéndose al final una puntuación global.
Otros parámetros secundarios de eficacia fueron el cambio entre la situación basal y la final de la fracción de acortamiento y de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, determinadas en los ecocardiogramas realizados por sus médicos, así como las cifras de presión arterial y de frecuencia cardíaca. También se compararon el grado funcional según la New York Heart Association al final y al principio del estudio.
Como variables de seguridad se recogieron los efectos adversos, agrupados por gravedad, localización y relación con el tratamiento, al igual que su abandono por efectos adversos.
Estudio estadístico
A partir de la base de datos original se procedió a la validación y depuración de la información introducida. Para ello, se obtuvo la distribución de frecuencias de cada variable y se eliminaron los datos incoherentes. A continuación se realizó la estadística mediante el programa SPSS para Windows 9.0.
Las variables cuantitativas se presentan en forma de media ± DE (desviación estándar), valores máximo y mínimo, y número de casos. Sus correlaciones se analizaron mediante el test de la t de Student para comparación de medias de datos apareados. Las variables categóricas aparecen descritas por sus frecuencias absoluta y relativa, así como por el número de casos y los valores faltantes. Las pruebas de homogeneidad y las comparaciones se realizaron mediante la prueba de McNemar. En todos los casos se estableció un nivel alfa del 5%16.
Para la variable principal, la comparación de la dosis media con la esperada se presenta mediante gráficos bivariables. También se presentan, en su caso, las razones del mantenimiento de la dosis y los abandonos.
El análisis del cuestionario de calidad de vida se realiza mediante la suma de las puntuaciones de los 21 ítems (rango de 0 a 105 puntos), y se excluyeron los cuestionarios incompletos o con más de una respuesta en cualquier ítem, calculando la diferencia de puntuaciones basal-final, con su correspondiente intervalo de confianza (IC) del 95%. La misma descripción se realiza separando los datos relativos a la dimensión física (suma de los ítems 2 a 7, 12 y 13) y los de la dimensión emocional (ítems 17 a 21)15.
RESULTADOS
Datos basales
Se incluyó a 334 pacientes (69% varones), con edades comprendidas entre 29 y 89 años (64 ± 11 años). Los datos basales más relevantes se presentan en la tabla 1. El 84% tomaba algún diurético, el 72% inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, el 39% digoxina, el 8% antagonistas del calcio y el 20% nitratos.
Dosis de bisoprolol
Durante el estudio se retiraron 34 pacientes (10%): uno de ellos falleció súbitamente el segundo mes del tratamiento, 31 abandonaron por efectos adversos atribuibles al tratamiento y dos lo hicieron por haber sido intervenidos (un trasplante cardíaco y una cirugía valvular).
En la tabla 2 se presentan los datos brutos de la variable principal (dosis de bisoprolol real en comparación con la prevista para cada visita de seguimiento). En la figura 2 se presenta la evolución de las dosis medias de bisoprolol según las previstas para cada visita. La dosis final alcanzada por el promedio del grupo fue de 8,5 mg/día y el 64% de los pacientes llegaron a la dosis prevista de 10 mg/día al final del estudio.
Fig. 3. Grado funcional según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) al inicio y al final del estudio, expresado en porcentaje del total (los 2 pacientes intervenidos durante el período de estudio se incluyen en el grado 4 final y los 31 que lo abandonaron por efectos adversos se consideran al final en el mismo grupo en el que lo iniciaron).
Fig. 2. Evolución de las dosis de bisoprolol en cada visita de seguimiento en comparación con las dosis previstas en cada período.
Respuesta clínica
El grado funcional alcanzado al final del estudio en comparación con el basal se presenta en la figura 3. Acabaron en grado funcional I 70 pacientes (20,9%), 22 en grado II (66,5%), 31 en grado III (9,3%) y 10 (3,3%) en grado IV, incluyendo a los 31 abandonos por efectos adversos en el mismo grupo en el que iniciaron el estudio y a los dos intervenidos en el grado IV final. Las diferencias entre la visita final y la inicial fueron significativas (p < 0,001). Hubo reducciones significativas entre el inicio y el final del tratamiento en la presión arterial sistólica (de 129,7 a 120,7 mmHg; p < 0,01), la presión arterial diastólica (de 76,9 a 71,3 mmHg; p < 0,05) y la frecuencia cardíaca (de 80 a 66,1 lat/min; p < 0,001), mientras que el peso promedio no varió (75,1 kg en ambas visitas).
Fig. 3. Grado funcional según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) al inicio y al final del estudio, expresado en porcentaje del total (los 2 pacientes intervenidos durante el período de estudio se incluyen en el grado 4 final y los 31 que lo abandonaron por efectos adversos se consideran al final en el mismo grupo en el que lo iniciaron).
En la tabla 3 se presentan los resultados de las determinaciones de calidad de vida (cuestionarios de Minnesota) en cada una de las visitas. El cuestionario tiene un rango de 0 (la mejor situación posible) a 105 puntos (la peor situación posible). La mejora subjetiva entre el resultado inicial (48,2 ± 18,8 de promedio) y el final (32,4 ± 20,1) fue significativa (p < 0,0001). Las puntuaciones de las dimensiones física y emocional también mejoraron progresivamente a lo largo del estudio.
Parámetros ecocardiográficos
El promedio de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue de 0,29 (0,05) al inicio y de 0,35 (0,08) al final, con diferencias significativas (p < 0,0001). Lo mismo sucedió con los diámetros telesistólico y telediastólico, así como con la fracción de acortamiento.
Efectos adversos
Entre los 334 pacientes hubo 1 fallecimiento, 2 fueron intervenidos y 31 abandonaron el estudio por efectos adversos: 18 antes del primer mes, 9 entre el primero y el tercer meses y 4 entre el tercero y el sexto meses. Las causas principales de estos abandonos fueron el ingreso hospitalario en 4 pacientes (2 por edema pulmonar agudo, 1 por angina inestable y uno por hipotensión grave), el empeoramiento de la disnea en 10 pacientes, la astenia en 9 pacientes, alteraciones electrocardiográficas (bloqueos AV, fibrilación auricular lenta o bradicardia sinusal marcada) en 5 pacientes, la disfunción eréctil en 3 casos, la claudicación intermitente en 2 casos y la depresión en 2 casos.
Se registraron en total 75 reacciones adversas, de las que cuatro se etiquetaron de graves y 24 de moderadas. Estas reacciones aparecieron en 50 pacientes y, aparte de las que motivaron el abandono del estudio, se circunscribieron a la astenia, al mareo y al aumento de la disnea.
DISCUSION
Importancia del tratamiento con bloqueadores beta
Existe una estrecha correlación pronóstica entre activación neurohumoral y mortalidad en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, y solamente los grupos farmacológicos que interfieren dicha activación neurohumoral han demostrado incrementar la supervivencia de este tipo de pacientes17, entre los que se incluyen los BB. Hasta el momento se han estudiado 3 tipos de BB en la insuficiencia cardíaca: a) inhibidores selectivos de los receptores beta-1 (metoprolol y bisoprolol); b) inhibidores de ambos tipos de receptores beta (propranolol y bucindolol), y c) los que inhiben ambos receptores beta y también los receptores alfa-1-adrenérgicos (carvedilol). Diversos ensayos clínicos han demostrado el impacto del uso de BB sobre la morbilidad y mortalidad en este tipo de pacientes1. En el caso de bisoprolol, en el ensayo CIBIS II14 se demostraron reducciones de un 34% de las muertes de pacientes con insuficiencia cardíaca debidas a cualquier posible causa (p < 0,0001), de un 44% en muertes súbitas (p < 0,0001) y de un 20% en el riesgo de hospitalización por cualquier causa (p = 0,0006).
Importancia de la dosis
Los efectos favorables de los BB en la insuficiencia cardíaca dependen de su correcto empleo. Esto incluye comenzar con dosis muy bajas (una cuarta o quinta parte de la dosis final esperada) e ir aumentándolas paulatinamente cada 1-2 semanas. La aparente complejidad de este proceso es una de las principales causas del bajo porcentaje de pacientes con insuficiencia cardíaca que son tratados adecuadamente con BB.
El resultado más relevante del estudio BISOCOR es que, en una cohorte de pacientes con insuficiencia cardíaca no seleccionados tratados con bisoprolol, se consigue que un 64% alcance la dosis máxima aconsejada de dicho fármaco (10 mg/día). Esta cifra se compara favorablemente con la conseguida en el propio estudio de referencia, el CIBIS II, que fue el 43%14, y con las logradas con otros BB, como el metoprolol, que alcanzó el 64%18. La dosis media alcanzada (8,5 mg/día) es similar a la del estudio CIBIS-II y también a las de otros estudios (tabla 4), todos ellos realizados en grupos de pacientes similares seguidos estricta y continuadamente14,18-21. No obstante, hay que hacer constar que, en el estudio BISOCOR, la retirada del BB se realizó por decisión del médico o el paciente, sin criterios preestablecidos.
La consecución de esta cifra parece tener ventajas terapéuticas. En el estudio CIBIS II se demostró que el efecto pronóstico favorable del bisoprolol es creciente en relación con la dosis2, y lo mismo sucedió con el carvedilol en los estudios estadounidenses: la reducción absoluta de la mortalidad conseguida fue del 14,4% con 25 mg/12 h y del 9,5% con 6,25 mg/12 h21.
Mejora funcional
Como es lógico, el estudio BISOCOR no analizó ningún parámetro pronóstico. En cambio, todos los parámetros funcionales analizados mejoraron de forma significativa: la fracción de eyección y otros parámetros ecocardiográficos de función sistólica, la limitación funcional según la New York Heart Association y los diferentes componentes de la calidad de vida según el cuestionario específico de Minnesota para la insuficiencia cardíaca.
Todos estos efectos favorables han sido documentados en los diversos estudios controlados13,14,18-21. En lo que hace referencia a la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, la mejora promedio en el metaanálisis de los citados estudios fue de 0,072, mientras que en los correspondientes grupos de placebo mejoró en 0,02; por tanto, la mejora neta de la fracción de eyección fue de 0,05. En el estudio BISOCOR, la fracción de eyección aumentó en 0,06 al cabo de 9 meses de tratamiento con bisoprolol.
Seguridad y tolerancia
El número y la índole de los efectos adversos registrados concuerdan con los publicados en estudios previos y confirman la seguridad del tratamiento con BB, en este caso bisoprolol, en pacientes con insuficiencia cardíaca estable. El efecto adverso más frecuente es la fatiga, que puede asociarse con el tratamiento o deberse a la propia insuficiencia cardíaca; en el primer caso suele ir mejorando con el tiempo.
Todos los estudios y directrices indican que los efectos adversos de los BB en la insuficiencia cardíaca pueden reducirse si se seleccionan bien los pacientes, se incrementan paulatinamente y cuidadosamente las dosis y se manejan de manera adecuada cuando se presentan los citados efectos. La cuidadosa atención a estas normas probablemente haya sido la causa de que, en el estudio BISOCOR, el número de abandonos por efectos adversos haya sido llamativamente escaso.
Limitaciones del estudio
Se trata de un estudio de observación y prospectivo pero que, por las características de su parámetro de análisis principal, no puede ser aleatorizado. Esto hace que las conclusiones relativas a los parámetros de análisis secundarios (calidad de vida y efectos adversos) no puedan tomarse como incontrovertibles. No obstante, los resultados del estudio BISOCOR remedan casi exactamente los de los principales estudios controlados con BB en la insuficiencia cardíaca, por lo que la valoración abierta de los parámetros secundarios no es probable que haya introducido sesgos relevantes.
Además, en un estudio de estas características no puede excluirse cierto sesgo de selección de pacientes (más cumplidores o en mejor situación funcional) por parte de los médicos participantes.
No hubo análisis centralizado de los ecocardiogramas, por tratarse de un parámetro secundario. Los cálculos de las diferencias entre los estudios basales y finales se basaron en los resultados locales.
Finalmente, los médicos participantes estaban altamente motivados para conseguir los resultados esperados, pero ello no hace sino reforzar justamente la importancia de la motivación y la dedicación para que las dosis de bisoprolol y sus consiguientes efectos favorables se alcancen en la mayoría de los pacientes.
CONCLUSIONES
El empleo de bisoprolol en un grupo de pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca crónica estable puede introducirse en la estrategia terapéutica en una elevada proporción de casos, en los que también es posible alcanzar la dosis máxima recomendable con aceptable tolerabilidad. Esto probablemente permita extender los demostrados beneficios de este tratamiento a los pacientes que pueden beneficiarse de él.
El estudio fue patrocinado por la firma Merck Farma y Química S.A.
Correspondencia: Prof. J.R. González-Juanatey.
Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario.
Avda. Choupana, s/n. 15706 Vidan. Santiago de Compostela.
A Coruña. España.
Correo electrónico: jgonzalezd@meditex.es