Palabras clave
INTRODUCCIÓN
Pese a los avances en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, ésta se asocia con un mal pronóstico1-3. Es esencial mejorar la comprensión de los mecanismos que contribuyen a su progresión para implementar nuevas estrategias terapéuticas que modifiquen su evolución.
Numerosos estudios han demostrado la eficacia de la terapia con bloqueadores betaadrenérgicos en pacientes con insuficiencia cardíaca4,5. Se ha demostrado que con esta terapia, además del tratamiento convencional, se obtiene una mejoría en la capacidad funcional, la función ventricular izquierda y las expectativas de supervivencia en pacientes con distintos grados de compromiso de la capacidad funcional6-8.
La insuficiencia cardíaca se asocia con un aumento de la actividad adrenérgica y del sistema renina-angiotensina-aldosterona9,10. Al mismo tiempo, se ha demostrado que la insuficiencia cardíaca se asocia con una elevación plasmática de los marcadores de estrés oxidativo11-13.
Entre los bloqueadores beta disponibles, el carvedilol resulta particularmente atractivo por poseer, además de una acción vasodilatadora, un efecto antioxidante directo. Su acción antioxidante, junto con la reducción de la actividad simpática, puede contribuir a disminuir el grado de estrés oxidativo14,15. Sin embargo, su efecto sobre los valores de catecolaminas circulantes es contradictorio14.
El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto del tratamiento con carvedilol durante 6 meses en pacientes con insuficiencia cardíaca en diversos parámetros clínicos, la función ventricular izquierda, el grado de estrés oxidativo y el estado neurohormonal.
PACIENTES Y MÉTODO
Se incluyó a pacientes con insuficiencia cardíaca crónica en capacidad funcional II-III de la New York Heart Association (NYHA), previa aprobación del Comité de Ética de nuestra institución y firma de un consentimiento informado. Los criterios de inclusión fueron: a) fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) determinada por ventriculografía con isótopos radiactivos < 40%; b) tratamiento médico convencional con digital, diuréticos e inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina, y c) situación clínica estable durante las últimas 4 semanas. Se excluyó a los pacientes con: a) angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses; b) cirugía coronaria o angioplastia en los últimos 6 meses; c) hipertensión arterial no controlada definida como presión arterial sistólica (PAS) > 160 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) > 100 mmHg; d) miocardiopatía hipertrófica, cardiopatía congénita o enfermedad valvular significativa, y e) enfermedades sistémicas concomitantes que afectan al metabolismo del malondialdehído (MDA), como creatinina > 2 mg/dl, enfermedades autoinmunes, neoplasias, enfermedad hepática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y situaciones de inflamación aguda y crónica. No hubo modificaciones en la terapia durante el período de estudio que pudiesen alterar el estrés oxidativo.
Tratamiento con carvedilol
Los pacientes fueron tratados con carvedilol durante 6 meses, con una dosis inicial de 3,125 mg 2 veces al día e incrementos progresivos (6,25; 12,5 y 25 mg) cada 2 semanas, según la tolerancia, hasta alcanzar una dosis máxima de 25 mg 2 veces al día.
Evaluaciones
Se realizaron las siguientes evaluaciones en condiciones basales y a los 6 meses de tratamiento:
- Evaluación clínica: se utilizaron la capacidad funcional según la NYHA y el índice de Mahler16. El índice de Mahler evalúa la magnitud de la disnea y asigna una puntuación de 0-4 (4 = normal y 0 = alteración grave) a 3 variables: alteración funcional, magnitud de la tarea y magnitud del esfuerzo. Con la suma de la puntuación de las 3 categorías se obtuvo la puntuación basal.
- Función ventricular: la FEVI se determinó mediante una inyección de 99Tc-sestamibi y la obtención de imágenes con tomografía computarizada por emisión de fotones simples (SPECT) gammacámara (Genesys, ADAC, Milpitas, California), equipada con un colimador de alta resolución. Las imágenes fueron obtenidas con 64 proyecciones en 20 s.
- Capacidad de ejercicio: distancia recorrida en 6 min y consumo de oxígeno peak medido en el test cardiopulmonar. En el test de distancia recorrida en 6 min, cada paciente caminó en una superficie de 20 m de longitud, dura, intrahospitalaria, monitorizado e incentivado por un quinesiólogo entrenado, y se midió la saturación de oxígeno al inicio y al finalizar la prueba. En cuanto al test cardiopulmonar, se realizó una prueba de ejercicio máximo limitado por los síntomas según el protocolo de 3 min de Naughton (Treadmill Marquette) con la medición concomitante de los gases respiratorios a través de un neumotacógrafo bucal y de la saturación de oxígeno no invasiva.
Estrés oxidativo: MDA y antioxidantes enzimáticos, actividad de la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa (CAT) y la glutatión peroxidasa (GSH-Px). Se obtuvieron en cada paciente 20 ml de sangre venosa periférica. Después de centrifugar a 3.000 rpm durante 10 min a 4 °C, el plasma se almacenó a -20 °C. Los eritrocitos se lavaron 3 veces con una solución salina, se lisaron agregando 0,1 ml de agua destilada y se almacenaron a -20 °C. El valor del MDA plasmático se determinó midiendo el contenido de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS)17 y sus valores se expresaron como μmol/l. La medición de actividad de la SOD se realizó según método descrito por Misra et al18. El grado de oxidación se determinó por fotocolorimetría a 480 nm. La actividad se expresó como unidades (U) por mg de hemoglobina (Hb). La CAT se determinó según el método descrito por Beers et al19. La actividad se expresó como U (nmoles H2O2/min) por g Hb. La GSH-Px se cuantificó con el método descrito por Paglia et al20 y se expresó como U (nmoles NADPH oxidado/min) por g Hb.
- Perfil neurohormonal. Los valores circulantes de adrenalina y noradrenalina se determinaron en muestras obtenidas por vía venosa periférica tras un período de reposo de 30 min en posición supina. Las mediciones se repitieron durante el ejercicio máximo según el protocolo de Naughton. Las catecolaminas se determinaron por HPLC y un equipo comercial (Chromosystems Instruments and Chemical GmbH. Heimburgstr 3. D-81243. Munchen, Alemania). Las variaciones interensayos e intraensayos fueron del 6 y del 5%, respectivamente.
Análisis estadístico
Los resultados se presentan como media ± error estándar. Se utilizó el test de la t de Student para muestras emparejadas para comparar las evaluaciones basales y a los 6 meses y las determinaciones neurohumorales antes y después del ejercicio. Los cambios en la FEVI se correlacionaron con los cambios en los valores de MDA mediante el test de correlación lineal de Pearson. Se consideró significativo un valor de p < 0,05.
RESULTADOS
De los 32 pacientes incluidos en el estudio, 2 no toleraron el fármaco, por lo que el tamaño de la muestra se redujo a 30 pacientes. Las características basales de los pacientes se muestran en la tabla 1. La edad promedio fue 59 ± 2 años (rango, 47-71 años), 23 eran varones y 7, mujeres. La etiología de la insuficiencia cardíaca fue isquémica en 16 casos (53%) y miocardiopatía dilatada no isquémica en 14 (47%). Un total de 25 pacientes estaba en ritmo sinusal y 5, en fibrilación auricular. Se observaron bloqueos completos de las ramas izquierdas y derechas en 10 y 10 pacientes, respectivamente. Todos los pacientes fueron tratados con carvedilol, con una dosis promedio de 25 mg/día (rango, 6,25-50 mg/día). En el 58,8% de los pacientes, la dosis fue ≥ 25 mg.
Respuesta clínica
Tras el tratamiento con carvedilol, la PAS se redujo de 127 ± 4 a 115 ± 4 mmHg (p = 0,24), la PAD de 75 ± 2 a 65 ± 2 mmHg (p = 0,72) y la frecuencia cardíaca de 78 ± 2 a 65 ± 2 lat/min (p = 0,001).
Al inicio del estudio, 16 pacientes se encontraban en la capacidad funcional II y 14, en la III. Después de 6 meses de tratamiento con carvedilol, 8 pacientes estaban en la clase funcional I, 13 en la II y 9 en la III. El índice de Mahler aumentó en forma significativa de 6,8 ± 1,6 a 11,0 ± 3,0 puntos (p = 0,001). La FEVI se incrementó de manera significativa del 24 ± 1 al 31 ± 2% (p = 0,003) y se observó un aumento significativo de la distancia recorrida en 6 min (499 ± 18 a 534 ± 17 m; p = 0,03).
En el test cardiopulmonar se observó una reducción de la frecuencia cardíaca máxima alcanzada (143 ± 4 a 125 ± 7 lat/min; p < 0,001) y una disminución en la PAS (143 ± 6 a 133 ± 6 mmHg; p = 0,01) y la PAD máximas (88 ± 3 a 80 ± 4 mmHg: p = 0,04). El producto de la PAS y la frecuencia cardíaca máxima disminuyó de forma significativa (21.879 ± 1.137 a 16.625 ± 1.363; p < 0,001). No se observaron modificaciones significativas en el consumo de oxígeno peak ni el umbral anaeróbico (17 ± 1 a 17 ± 1 ml/kg/min; p = 0,13 y 14 ± 1 a 14 ± 1; p = 0,16, respectivamente).
Respuesta de catecolaminas y estrés oxidativo
Los valores basales de noradrenalina antes y después del ejercicio se encontraban elevados respecto a los de los sujetos sanos. Los valores no se modificaron a los 6 meses de tratamiento con carvedilol (tabla 2).
El nivel basal de MDA estaba elevado respecto al de sujetos sanos (2,4 ± 0,2 frente a 0,9 ± 0,1 μmol) y se redujo significativamente a los 6 meses de tratamiento con carvedilol (1,1 ± 0,2 μmol/l; p < 0,001). Las actividades de los sistemas antioxidantes enzimáticos (SOD, CAT y GSH-Px) estaban disminuidas y no se modificaron con el tratamiento con carvedilol (tabla 3). No hubo correlación entre la disminución del estrés oxidativo con la mejoría de la función ventricular (r = 0,22; p = 0,42).
DISCUSIÓN
Nuestro estudio mostró que el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica se asocia a una mejoría de la capacidad funcional y la función ventricular izquierda y a una disminución del estrés oxidativo. Aunque se observó una mejoría de la distancia recorrida en 6 min, el consumo de oxígeno peak no se modificó.
El tratamiento con carvedilol fue bien tolerado, en concordancia con lo publicado sobre el tratamiento con bloqueadores beta en la insuficiencia cardíaca21. Sólo 2 pacientes (6,2%) no pudieron ser incluidos debido a hipotensión o bradicardia. Tras iniciar el tratamiento, la tolerancia al carvedilol puede ser facilitada por el efecto vasodilatador debido a la función alfa-bloqueadora del fármaco. Aunque en el estudio de Kukin et al22 se comparó carvedilol con un bloqueador beta sin propiedad bloqueadora alfaadrenérgica, como metoprolol, no se encontraron diferencias en la tolerancia de ambos fármacos22. La dosis promedio diaria de carvedilol en los pacientes de este estudio fue 25 mg. Esta dosis ha sido beneficiosa para la función ventricular izquierda y la mortalidad de los pacientes, aunque el máximo beneficio se ha descrito con dosis de 50 mg/día4.
Estudios previos han demostrado consistentemente que carvedilol mejora la capacidad funcional y la sintomatología de la insuficiencia cardíaca23, lo que concuerda con los resultados de nuestro estudio y retarda, además, la progresión de la enfermedad24. Nuestros pacientes presentaron mejoría de la capacidad funcional de la NHYA y del grado de disnea según el índice de Mahler. La distancia recorrida en 6 min aumentó, pero el consumo de oxígeno peak no se modificó. En un estudio previo se demostró un aumento significativo del consumo de oxígeno peak con carvedilol22; sin embargo, los pacientes presentaban menores valores basales de consumo de oxígeno. Es posible que con una muestra más amplia o con pacientes con un peor consumo de oxígeno, la magnitud del beneficio alcance la significación estadística.
En varios estudios se ha demostrado que carvedilol produce un aumento significativo de la FEVI, comparado con placebo, de un 5-11%25,26. Este efecto se observó en los primeros 4 meses del tratamiento y se mantuvo durante al menos 2 años27. En nuestro estudio, después de 6 meses de tratamiento con carvedilol se observó un incremento significativo de la FEVI del 7% (24-31%), lo que concuerda con los datos descritos. Es posible que los cambios en la clase funcional y en la función ventricular izquierda se expliquen en parte por la reducción del trabajo cardíaco en estos pacientes, objetivado por la reducción significativa de la frecuencia cardíaca y la presión arterial.
En la insuficiencia cardíaca hay una exagerada activación del sistema nervioso simpático10. La mayor actividad simpática se refleja en un incremento de 2 a 3 veces de los valores plasmáticos circulantes de noradrenalina, además del incremento de las concentraciones de dopamina y adrenalina9. Esta activación neurohormonal ocurre incluso en pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática y se exacerba con la mayor severidad de la insuficiencia cardíaca10.
Frente a niveles similares de ejercicio, los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan una mayor elevación de la noradrenalina circulante que los sujetos normales28. La magnitud del incremento de la noradrenalina plasmática se ha relacionado con una mortalidad cardíaca más elevada29.
Recientemente, se ha postulado que parte de los efectos deletéreos de la activación neurohumoral, y en especial de las catecolaminas, podría estar mediado por un aumento del estrés oxidativo22,30. En estudios experimentales se ha observado que los radicales libres de oxígeno se producen en el miocardio disfuncional y pueden causar daño en los cardiomiocitos31,32. Paralelamente, los radicales libres median los efectos apoptóticos e hipertróficos de las citocinas en el miocardio33,34. Desde el punto de vista clínico se ha establecido que el grado de estrés oxidativo se correlaciona con la severidad de los síntomas en pacientes con insuficiencia cardíaca35.
Los efectos favorables de los bloqueadores beta en la insuficiencia cardíaca podrían ser atribuidos a su capacidad de modular la liberación presináptica de noradrenalina36, así como a la disminución de la frecuencia cardíaca, el antagonismo del efecto tóxico directo mediado por catecolaminas en el miocardio y la modulación de la energética regional15. Al respecto, Kaye et al15 no demostraron una reducción de la actividad simpática regional en pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con carvedilol15. En nuestro estudio tampoco observamos diferencias en los niveles de catecolaminas, tanto antes como después del ejercicio, después de 6 meses de terapia con carvedilol. Es posible que el beneficio del carvedilol pueda explicarse principalmente por una vía protectora en el receptor contra los efectos tóxicos de las catecolaminas en el corazón.
Nakamura et al15 demostraron, en biopsias miocárdicas de 23 pacientes con insuficiencia cardíaca, que el estrés oxidativo, evaluado a través de la medición de la proteína modificada 4-hydroxy-2-nonenal citosólica, estaba aumentado respecto al de los sujetos control14. Además, el tratamiento durante 9 meses con carvedilol redujo el grado de estrés oxidativo. Nosotros observamos una disminución significativa de MDA plasmático tras 6 meses de tratamiento con carvedilol, mientras que los sistemas antioxidantes enzimáticos no experimentaron variación. Es posible que el carvedilol produzca este efecto por un mecanismo intrínseco distinto al de estos sistemas antioxidantes. Sin embargo, no se observó una correlación entre la reducción del estrés oxidativo y la mejoría de la función ventricular izquierda, de manera que otros mecanismos de acción de los bloqueadores beta no relacionados con su efecto antioxidante participarían en el remodelamiento ventricular.
La principal limitación de nuestro estudio es el reducido número de pacientes. Si bien la mayoría de los resultados alcanzados concuerda con los de publicaciones previas, no podemos inferir que la reducción significativa del estrés oxidativo encontrada en este estudio contribuya a mejorar la capacidad funcional y la función ventricular izquierda, o que sea una consecuencia de esta mejoría. Por ello, estimamos necesario estudiar una casuística más amplia para poder aclarar la interpretación de nuestro estudio, además de demostrar una relación temporal entre la mejoría del estrés oxidativo y, como consecuencia, de la clínica y de la FEVI. La dosis media alcanzada de carvedilol, menor a la descrita en la bibliografía, podría haber sido insuficiente para conseguir su máximo efecto antioxidante. Además, también es pertinente mencionar las limitaciones de nuestro marcador de estrés oxidativo efectuado en sangre periférica para evaluar el efecto del carvedilol en el estrés oxidativo y el remodelamiento cardíaco, sin contar con determinaciones en el miocardio. En estos momentos estamos evaluando otras técnicas de medición del estrés oxidativo que podrían ser de utilidad. Finalmente, nuestro estudio no tiene un grupo control por el claro beneficio de los bloqueadores beta en pacientes con insuficiencia cardíaca; sin embargo, los pacientes no sufrieron cambios significativos en el tratamiento durante el período de estudio.
En resumen, en pacientes con insuficiencia cardíaca estable, con capacidad funcional II a III de la NYHA, después de 6 meses de tratamiento con carvedilol se observó una mejoría significativa de la capacidad funcional y la función ventricular, así como una disminución del estrés oxidativo, sin cambios en los valores de catecolaminas plasmáticas y en las actividades de las enzimas antioxidantes. La disminución del estrés oxidativo no se correlacionó con la mejoría de la función ventricular.
Financiado por FONDECYT 1010992.
Correspondencia: Dr. P. Castro.
Departamento de Enfermedades Cardiovasculares. Pontificia Universidad Católica de Chile.
Marcoleta, 347. Santiago de Chile. Chile.
Correo electrónico: pcastro@med.puc.cl