Palabras clave
INTRODUCCIÓN
A pesar de los beneficios del tratamiento antihipertensivo en las complicaciones cerebrovasculares y renales, en la mayoría de los estudios clínicos no se ha demostrado una reducción importante de la morbilidad y la mortalidad de origen cardíaco en los enfermos con hipertensión arterial sistémica1. Varios estudios que han utilizado la variabilidad de la frecuencia cardíaca2-4 y las mediciones de la actividad barorrefleja5,6 para evaluar la modulación autónoma del corazón, han demostrado una actividad vagal cardíaca disminuida en pacientes con hipertensión arterial.
Los fármacos antihipertensivos vasodilatadores, al reducir la presión arterial, activan una serie de mecanismos mediados por el sistema nervioso autónomo (SNA).
Son escasas las publicaciones sobre los efectos de los fármacos antihipertensivos sobre la función nerviosa autónoma en el corazón del hipertenso. Los bloqueadores betaadrenérgicos aumentan la actividad vagal cardíaca tónica y refleja7. Los efectos de los antagonistas del calcio son heterogéneos, y dependen de su clase farmacológica y del modo de administración. El nifedipino aumenta la actividad simpática y reduce la vagal8. El verapamilo, el diltiazem y la amlodipina disminuyen la actividad simpática sin modificar la vagal9.
Recientemente, Guastí et al10, en un estudio realizado en pacientes hipertensos en reposo, no encontraron efecto modulador del sistema renina-angiotensina en el control autónomo de la presión arterial. El presente trabajo fue diseñado para estudiar si el tratamiento de la hipertensión arterial mediante inhibición de la acción de la angiotensina influye en la respuesta del SNA al ortostatismo. Para la inhibición de la acción de la angiotensina se utilizó un bloqueador de la enzima conversiva de la angiotensina (ECA), un bloqueador de los receptores AT1 de angiotensina II y la combinación de ambos. El estudio no fue diseñado para comparar fármacos entre ellos, como el de Guastí et al10, sino para conocer el efecto de la inhibición de la angiotensina en el control autónomo del aparato cardiovascular.
PACIENTES Y MÉTODO
El protocolo fue aprobado por el comité de bioética y los pacientes firmaron carta de consentimiento informado. El estudio fue realizado en 20 pacientes (13 mujeres) con hipertensión arterial sistémica con edades entre 30 y 70 años (media, 57,3 ± 9,55 años), reclutados en la consulta externa del Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. El diagnóstico de hipertensión arterial sistémica se estableció de acuerdo con los criterios del sexto informe del Joint National Committee para la prevención, detección, evaluación y tratamiento de la presión arterial elevada, de los EE.UU.11.
Fueron excluidos del estudio los enfermos con lesiones en los órganos diana con alteración funcional (cerebro, corazón o riñón), así como los que presentaban hipertensión secundaria, diabetes mellitus, disfunción tiroidea o recibían medicamentos con acción sobre el SNA, digital, diuréticos, antiarrítmicos, esteroides o cimetidina. A los pacientes reclutados se les realizó historia clínica completa, ECG y radiografía de tórax en posición PA y oblicuas, citología hemática, análisis general de orina y determinaciones de glucosa, urea y creatinina en sangre; todos los estudios fueron normales o negativos. Todos los enfermos se encontraban en ritmo sinusal.
La presión arterial se obtuvo por método esfigmomanométrico, por triplicado, con el paciente sentado y la arteria humeral en localización torácica del corazón. Se empleó como cifra de presión arterial el promedio de 3 determinaciones. Todas las determinaciones, en todos los pacientes, fueron siempre realizadas por el mismo observador.
Después de una semana de lavado se administró a los pacientes 10 mg de enalapril. Una semana después se llevó a cabo una reevaluación: si la presión arterial media había disminuido 10 mmHg o más, se mantenía la misma dosis, y si la reducción era inferior, se aumentaba la dosis a 20 mg durante 4 semanas. Después de otra semana de lavado se administraron 150 mg diaros de irbesartán, y se continuó con la misma dosis si al cabo de una semana la presión arterial media disminuía 10 mmHg; si la reducción era inferior, se aumentaba a 300 mg durante 4 semanas. En una fase final, después de otra semana de lavado, el enfermo recibió 10 mg de enalapril y 150 mg de irbesartán durante 4 semanas. Los medicamentos fueron entregados al enfermo en cada consulta en número exacto de dosis, con instrucciones de devolver las que no hubiera tomado para asegurar que la medicación fuera administrada adecuadamente. Se aplicó un intervalo de lavado de una semana entre cada tratamiento, teniendo presente que la vida media efectiva del enalapril es de 11 h y la del irbesartán de 11-15 h.
Las consultas al final de cada período se efectuaron entre las 09:00 y las 10:00 h, después de 12 h de ayuno; los pacientes se abstuvieron de ingerir bebidas alcohólicas 48 h antes de la consulta y cafeína las 12 h previas.
Al principio del estudio y al final de cada etapa de tratamiento se midió la variabilidad de la frecuencia cardíaca en reposo y en el ortostatismo pasivo. En una habitación con temperatura estable (24-25 °C) con luz tenue, después de 20 min de reposo en decúbito supino, se instruyó al paciente para respirar a una frecuencia de 12 respiraciones/min, guiada por un metrónomo grabado en audiocasete. Bajo respiración controlada, permaneció otros 5 min en reposo antes de ser expuesto, con la respiración controlada, con inclinación pasiva en mesa basculante a 70°, durante 30 min o hasta que hubiera una respuesta positiva. Los pacientes fueron instruidos para no hablar y mantener los ojos cerrados durante las pruebas. Se realizaron determinaciones de la presión arterial con esfigmomanómetro cada minuto.
La prueba de inclinación se consideró positiva cuando la disminución de la presión arterial sistólica (PAS) fue mayor de 30 mmHg, la cifra absoluta sistólica menor de 90 mmHg, la bradicardia menor de 50 lat/min o se observaba una disminución a cifras menores a las de la frecuencia basal, o ambas12,13.
La señal electrocardiográfica se registró de manera continua por medio de un sistema comercial Holter (Medilog Oxford V7, Londres) de dos canales. La señal fue digitalizada. Después de una revisión visual del ECG se calcularon los intervalos R-R durante períodos de 5 min. La variabilidad de los intervalos R-R se analizó en el dominio de la frecuencia por medio de la transformada rápida de Fourier con remuestreo de 2 Hz. La potencia espectral se calculó para las bandas de frecuencia: total 0,04-0,4 Hz, frecuencias bajas de 0,04-0,15 Hz y frecuencias altas de 0,15-0,4 Hz. Se calculó la relación entre las frecuencias bajas y altas (FB/FA).
La banda de alta frecuencia refleja la actividad cardíaca vagal relacionada con la respiración14 y la banda de baja frecuencia se considera un índice de la modulación simpática y vagal15. Los valores obtenidos fueron convertidos a su logaritmo natural por no tener una distribución normal.
El análisis estadístico de las mediciones de presión arterial y frecuencia cardíaca se efectuó mediante el análisis de la varianza. El análisis de las mediciones de variabilidad de la frecuencia cardíaca se efectuó después de la transformación logarítmica, con la prueba de Friedman y la prueba de Wilcoxon, con un valor de significación de p = 0,05.
RESULTADOS
Mediciones en reposo
La presión arterial en decúbito antes de comenzar el estudio fue de 162 ± 15,8 mmHg de PAS y 101 ± 9,2 de PAD, con una presión media de 121 ± 9,8 mmHg.
El efecto de los fármacos, tanto sobre la PAS como sobre la PAD, en decúbito fue similar al terminar las tres etapas de tratamiento (fig. 1). La disminución de la presión arterial media con la administración de enalapril fue de 10 ± 9,5 mmHg y con irbesartán fue de 11 ± 12 mmHg. Cuando se administró el tratamiento combinado, el promedio de disminución de la presión arterial media fue de 14 ± 11,5 mmHg. En todos los pacientes se obtuvo una respuesta hipotensiva de magnitud semejante. Aunque la presión arterial disminuyó, en ninguna etapa del estudio se observaron cambios significativos de la frecuencia cardíaca (fig. 2).
Fig. 1. Media e intervalo de confianza de la presión arterial media de los pacientes estudiados en decúbito y al terminar cada etapa de tratamiento.
Fig. 2. Media y desviación estándar de la frecuencia cardíaca en reposo durante las cuatro etapas del estudio.
El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca en reposo reveló una tendencia al aumento de la densidad de la potencia espectral del componente de frecuencias altas, en las tres etapas de tratamiento (tabla 1); (p = 0,10, Friedman). Al comparar cada una de las etapas con respecto a la medición sin tratamiento, se identificó un aumento significativo del componente de frecuencia alta, tanto en la tercera etapa con irbesartán solo (p = 0,047, Wilcoxon) como en la cuarta etapa con el tratamiento combinado (p = 0,03, Wilcoxon) (tabla 1).
Prueba de inclinación
En ninguna etapa se observó una respuesta positiva a la prueba de inclinación ni cambios significativos en la presión arterial ni en la frecuencia cardíaca durante el primer minuto de la prueba (figs. 3 y 4).
Fig. 3. Media y desviación estándar de la presión arterial sistólica y la diastólica, en reposo, en decúbito dorsal (e), y durante el primer minuto de inclinación pasiva de todo el cuerpo (e), en las cuatro etapas del estudio.
Fig. 4. Media y desviación estándar de la frecuencia cardíaca en reposo, en decúbito dorsal (e), y durante el primer minuto de inclinación pasiva de todo el cuerpo (e), en las cuatro etapas del estudio.
Sin embargo, se obtuvo una observación adicional que no modificó el resultado final de la prueba al comparar los resultados de la prueba de inclinación sin tratamiento con las pruebas realizadas al final de cada etapa del estudio. Se observaron cambios en la variabilidad de la frecuencia cardíaca durante los primeros 5 min de la inclinación. En las tres últimas mediciones, la densidad de la potencia espectral total tuvo tendencia a disminuir, principalmente por la disminución del componente de frecuencias bajas con un aumento de la relación FB/FA (tabla 2).
DISCUSIÓN
La angiotensina II activa tanto el sistema nervioso central como el periférico simpático, y es una reguladora importante de la liberación de noradrenalina en las terminales nerviosas simpáticas. Por tanto, modula la actividad cardíaca y vascular simpática16.
Los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA) y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II son fármacos que se consideran como agentes antihipertensivos eficaces17-19. Se ha demostrado que, pese al uso de los IECA a largo plazo, persisten concentraciones plasmáticas de angiotensina activa y que, al agregar un bloqueador de receptores de angiotensina, se incrementan los efectos hemodinámicos del bloqueador de la ECA20.
En los pacientes de edad avanzada, la prevalencia de hipotensión ortostática varía entre el 13 y el 30%. El diagnóstico asociado más frecuente es el de hipertensión arterial sistémica, lo que puede contribuir a un aumento de la mortalidad en pacientes de alto riesgo21. En el grupo de enfermos estudiados no se encontró un incremento en la intolerancia ortostática pese al efecto vasodilatador de los fármacos utilizados.
La prueba de mesa basculante a 70° fue negativa en todos los enfermos en todas las etapas del estudio. Esta prueba se basa en que, al adoptar la posición en bipedestación, se provoca una acumulación de sangre venosa en las piernas por efecto de la gravedad, con la consiguiente disminución del retorno venoso que desencadena un reflejo de Bezold-Jarisch. La contracción miocárdica en una cavidad con poco volumen estimula las fibras receptoras C del miocardio que, a su vez, provocan un reflejo vagal intenso con hipotensión arterial y disminución del flujo cerebral12,13.
El hecho de que la frecuencia cardíaca no se modificara pese a la disminución de la presión arterial durante el período de observación sugiere que durante la inhibición de los efectos de la angiotensina se produce un reajuste de la función barorrefleja. Estos hallazgos son semejantes a los descritos por Guastí et al10 en un estudio comparativo de los efectos de enalapril y losartán. En el mismo estudio, estos investigadores no identificaron diferencias en el efecto de dichos fármacos sobre la variabilidad de la frecuencia cardíaca en reposo.
El presente trabajo no fue diseñado para comparar fármacos, como el de Guastí et al10, sino para identificar si su efecto vasodilatador podría interferir con el control cardiovascular al ortostatismo.
En los pacientes estudiados se encontr&o acute; que el control sostenido a largo plazo de las cifras de presión arterial en el enfermo hipertenso puede tener un efecto favorable en la variabilidad de la frecuencia cardíaca. Después de 2 meses de tratamiento, la potencia espectral en la banda de frecuencias altas empezó a aumentar; este incremento continuó durante el resto del estudio.
Esta observación demuestra que, aparte del control de la hipertensión arterial a largo plazo, con estos fármacos aumenta la actividad parasimpática.
La variabilidad de los intervalos R-R es el resultado de la influencia de muchos factores, tanto individuales como ambientales. Su estudio es útil para evaluar la modulación autónoma del corazón, tanto en el dominio de las frecuencias como en el dominio del tiempo22,23. Cuando se utilizan técnicas espectrales para el análisis de períodos cortos y estables de registro, se identifica la potencia relativa de las diferentes frecuencias de variación de los intervalos R-R. El componente de frecuencia alta, alrededor de 0,25 Hz, se ha relacionado con la respiración y la actividad vagal eferente24-26. El componente de frecuencia baja, alrededor de 0,1 Hz, se ha relacionado con factores neurohumorales, al reflejo barorreceptor, a la influencia parasimpática y a mecanismos de control central21,27. En cuanto a las oscilaciones de frecuencia muy baja, la evidencia sugiere que dependen principalmente de la actividad parasimpática28. Sin embargo, para la interpretación de la variabilidad de los intervalos R-R es necesario considerar las condiciones del estudio y las características de la respiración. La reproducibilidad apropiada de las mediciones sólo se consigue cuando el registro se efectúa bajo respiración controlada26, como se realizó en este estudio.
Los resultados obtenidos demuestran que la inhibición de la acción de la angiotensina, pese a su efecto hipotensor por vasodilatación, no modifica las respuestas neurohumorales y cardíacas al ortostatismo29 y puede usarse sin que aumente el riesgo de hipotensión ortostática en los enfermos de alto riesgo.
No se encontró un incremento en la intolerancia ortostática de los pacientes con el uso de los fármacos utilizados. El hecho de que la frecuencia cardíaca no se modificara pese a la disminución de la presión arterial sugiere un reajuste de la función barorrefleja.
El control sostenido de las cifras de presión arterial en pacientes hipertensos con estos fármacos puede tener un efecto favorable en la variabilidad de la frecuencia cardíaca, con aumento de la actividad parasimpática.
Correspondencia: Dr. M. Cárdenas.
Subdirección de Investigación Clínica.
Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez.
Juan Badiano, 1. Tlalpan 14080. México, D.F.
Correo electrónico: yog.14080@yahoo.com