Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La nefropatía inducida por contraste (NIC) es una de las complicaciones de mayor importancia clínica relacionadas con el uso de medios de contraste (MC) yodados. Durante casi veinte años, se ha mantenido como la tercera causa de insuficiencia renal aguda en pacientes hospitalizados1,2 y casi la mitad de los casos aparecen después de una coronariografía o intervención coronaria percutánea (ICP)1. En la población general, la incidencia de NIC es aproximadamente del 3% en los pacientes que se someten a procedimientos coronarios3; sin embargo, en determinados subgrupos de pacientes con alto riesgo, la posibilidad de desarrollar NIC puede llegar al 50%4-7.
En los pacientes que sufren NIC después de ICP, la repercusión en el pronóstico es muy importante8. Aparte de las complicaciones renales y de más complicaciones generales y cardiacas, se han descrito prolongación de la estancia hospitalaria y aumento de la tasa de mortalidad hospitalaria en pacientes que sufren una NIC en comparación con los que no8. Además, los pacientes que reciben el alta del hospital tras una NIC presentan tasas de mortalidad significativamente mayores que los pacientes sin esta complicación3. Por otro lado, diversos estudios clínicos han demostrado una correlación entre la magnitud de la variación de la función renal después de la coronariografía y el pronóstico de los pacientes, lo que indica que incluso pequeñas disminuciones de la función renal se asocian a mayores tasas de mortalidad y prolongación de la estancia hospitalaria9-11.
Los pacientes en máximo riesgo de NIC son los que presentan disfunción renal preexistente, en particular si es secundaria a nefropatía diabética12. Aunque la diabetes por sí misma, sin deterioro de la función renal, no se considera un factor de riesgo de NIC12, los pacientes diabéticos pueden tener cierto grado de insuficiencia renal pese a concentraciones séricas de creatinina (CrS) normales13-15. Diversos ensayos clínicos aleatorizados y controlados han demostrado que el uso de un MC isoosmolar (MCIO) reduce el riesgo de NIC en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) con o sin diabetes que se someten a procedimientos coronarios16-18. Sin embargo, no se ha confirmado el efecto beneficioso de los MCIO en una población de pacientes diabéticos.
El presente estudio se diseñó para evaluar la incidencia de NIC y alteraciones de la CrS tras la administración del MCIO iodixanol o el MC de baja osmolaridad (MCBO) ioversol en una población del pacientes diabéticos sometidos a coronariografía con o sin ICP.
MÉTODOS
Pacientes del estudio
Este estudio unicéntrico, prospectivo y abierto se llevó a cabo en el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid (España) entre mayo de 2005 y febrero de 2007. Se consideró elegibles a los pacientes remitidos para coronariografía si tenían antecedentes de diabetes y estaban recibiendo tratamiento con insulina y/o antidiabéticos orales. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: procedimiento de urgencia (p. ej., angioplastia primaria) que no permitiese una hidratación adecuada del paciente; shock cardiogénico; trasplante de corazón o riñón previo o uso actual de inmunosupresores; ERC con necesidad de diálisis; administración de MC en los 7 días anteriores, y ausencia de medición basal de la CrS o 72 h después del procedimiento. El protocolo fue revisado y aprobado por el comité de ética local, y todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado antes de incorporarse al estudio.
Protocolo del estudio
La coronariografía y las intervenciones coronarias se efectuaron según los protocolos habituales de nuestro centro empleando el abordaje radial o femoral. El procedimiento de los pacientes hospitalizados se programó el día anterior, y los pacientes ambulatorios ingresaron el mismo día y recibieron el alta por la tarde (si el procedimiento era sólo diagnóstico) o al día siguiente (si se practicaba una ICP). La elección del medio de contraste se debió a disposiciones contractuales, de forma que se cambió sistemáticamente el MC, es decir, se sustituyó el ioversol (Optiray 350, Tyco Healthcare, España; 702 mOsm/kg de agua [mayo de 2005 a noviembre de 2005]) por iodixanol (Visipaque 270, GE Healthcare, Buckinghamshire, Reino Unido; 290 mOsm/kg de agua [abril de 2006 a febrero de 2007]). Por lo tanto, los pacientes reclutados durante los primeros 7 meses del estudio recibieron ioversol y los pacientes reclutados durante los 11 meses siguientes recibieron iodixanol.
Todos los pacientes recibieron por vía intravenosa 1.000 ml de solución salina normal como profilaxis para expansión del volumen durante 6-12 h antes del procedimiento (100-150 ml/h), y una dosis oral de 1.200 mg de N-acetilcisteína (NAC) (Fluimucil®, Zambon, Milán, Italia) 6 h antes y 6 h después de la intervención. Se obtuvieron muestras de sangre para determinar la CrS en el momento del ingreso (momento basal) y 72 h después del procedimiento. Los pacientes ambulatorios fueron citados para volver al hospital a las 72 h para extracción de muestras de sangre. Todas las concentraciones de CrS se midieron en un laboratorio central del Hospital Universitario 12 de Octubre. Se calculó la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), como medición de la función renal, según la ecuación del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)19.
Criterios de valoración del estudio
El criterio de valoración principal de este estudio fue la incidencia de NIC, definida como un incremento absoluto de la CrS > 0,5 mg/dl con respecto al valor basal o un aumento relativo > 25% a las 72 h de la exposición al MC. El aumento medio de la CrS a las 72 h de la exposición al MC y los factores predictores independientes de la NIC fueron los criterios de valoración secundarios del estudio. Con base en estudios anteriores, se calculó un tamaño de muestra de al menos 100 pacientes por grupo, pero se incluyó un número mayor para tener en cuenta la posibilidad de exclusión de pacientes o de recogida incompleta de los datos.
Análisis estadístico
Las variables cuantitativas se presentan como media ± desviación estándar (DE) y las variables categóricas, como frecuencia absoluta y porcentaje. La comparación entre iodixanol e ioversol se realizó con la prueba de la t de Student para muestras independientes (variables cuantitativas) y la prueba de la χ2 bilateral (variables categóricas). Las variaciones medias de la CrS entre el momento basal y 72 h después del contraste se determinaron mediante un análisis de la varianza (ANOVA). Se empleó un modelo de regresión logística multifactorial para identificar variables que predijeran de forma independiente la NIC. Las variables potencialmente relevantes fueron el tipo de contraste, el volumen de contraste, la edad, el sexo, la situación hospitalaria o ambulatoria del paciente, el tratamiento con insulina o antidiabéticos orales, la TFGe basal y la ICP. Se consideraron significativos todos los valores de p < 0,05. Los análisis estadísticos se efectuaron con el programa SPSS versión 14.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).
RESULTADOS
Datos demográficos y pacientes evaluables
Se determinó la elegibilidad de 401 pacientes consecutivos remitidos para coronariografía y/o ICP. De ellos, 202 recibieron ioversol (mayo a noviembre de 2005) y 199 recibieron iodixanol después de que estuviese disponible en abril de 2006. En total, 151 pacientes no cumplieron los criterios de inclusión (fig. 1). Por lo tanto, se reclutó en el estudio a 250 pacientes, de los que 132 recibieron ioversol y 118, iodixanol. En la tabla 1 se muestran las características demográficas, clínicas y del procedimiento de los pacientes. Los dos grupos de tratamiento eran similares en cuanto a media de edad, distribución por sexos, concentraciones basales de CrS y TFGe basal. Todos los pacientes del estudio padecían diabetes mellitus tipo 2, excepto un paciente del grupo de ioversol, que tenía diabetes mellitus tipo 1. No se suspendieron los medicamentos administrados antes del cateterismo. Aunque el uso de inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, diuréticos y estatinas era similar entre los grupos, un número de pacientes del grupo de iodixanol significativamente mayor recibía insulina (p = 0,019), mientras que más pacientes del grupo de ioversol recibían antidiabéticos orales (p < 0,0005).
Fig. 1. Diagrama de flujo de los pacientes del estudio. CrS: concentración sérica de creatinina; ICP: intervención coronaria percutánea; MC: medio de contraste.
Incidencia de nefropatía inducida por contraste
En la tabla 2 se presenta la incidencia de NIC en los dos grupos del estudio. La incidencia global de NIC fue del 5,6%. Se observó un incremento absoluto > 0,5 mg/dl o un incremento relativo > 25% de la CrS en las 72 h siguientes a la administración del contraste en el 2,5% (3 de 118) de los pacientes del grupo de iodixanol y en el 8,3% (11 de 132) de los del grupo de ioversol (p = 0,047). En el subgrupo de pacientes que se sometieron a ICP, los que recibieron iodixanol sufrieron NIC con una frecuencia significativamente menor que los que recibieron ioversol (p = 0,031). Un número significativamente menor de pacientes hospitalizados que recibieron iodixanol sufrieron NIC, en comparación con los que recibieron ioversol (p = 0,023). La incidencia de NIC entre los pacientes con TFGe = 60 ml/min/1,73 m2 fue menor entre los que recibieron iodixanol (2 de 41; 4,9%) que entre los que recibieron ioversol (6 de 35; 17,1%), pero esta diferencia sólo mostró una tendencia sin significación estadística (p = 0,082).
Aumento medio de la creatinina sérica
En la tabla 3 se muestran los aumentos medios de las concentraciones de CrS entre el momento basal y 72 h después del contraste. En los pacientes que recibieron ioversol, la CrS media aumentó significativamente, de un valor basal de 1,06 ± 0,46 mg/ dl a un máximo de 1,13 ± 0,60 mg/dl (p = 0,008; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,018-0,114 mg/dl). En comparación, en los pacientes que recibieron iodixanol, la variación media de la CrS no fue significativa: aumentó de 1,04 ± 0,43 mg/dl en el momento basal a 1,06 ± 0,45 mg/dl a las 72 h del MC (p = 0,454; IC del 95%, -0,032 a 0,070 mg/dl). El incremento medio de la CrS fue también significativamente mayor en los pacientes con una TFGe basal ≤ 60 ml/min/1,73 m2 que recibieron ioversol (p = 0,038), mientras que en los pacientes que recibieron iodixanol la variación media de la CrS careció de significación (p = 0,533). En los pacientes que se sometieron a ICP y recibieron ioversol, el incremento medio de la CrS aumentó significativamente (p = 0,011). No se observó una variación media significativa de la CrS en los pacientes del grupo de iodixanol que se sometieron a ICP (p = 0,336). Ningún paciente con NIC necesitó diálisis en este estudio.
Factores de riesgo de la nefropatía inducida por contraste
El análisis de regresión logística multifactorial identificó que el tipo de MC y la TFGe basal eran factores predictores independientes de la NIC en esta población de pacientes. Se comprobó que el uso de iodixanol era protector en comparación con el uso de ioversol (odds-ratio [OR] = 0,255; IC del 95%, 0,068-0,952). Una TFGe menor —60,8 ± 29 ml/min/1,73 m2 (en pacientes que sufrieron una NIC) frente a 75,3 ± 25 ml/min/1,73 m2 (en pacientes que no la sufrieron) (OR = 0,975; IC del 95%, 0,952-0,997; p = 0,03)— fue también un factor predictor independiente de la NIC. No hubo una relación significativa entre la incidencia de NIC y el volumen de contraste o la ICP.
DISCUSIÓN
Nuestros resultados muestran que el uso del iodixanol resultó en una incidencia significativamente menor de NIC que el uso de ioversol en pacientes diabéticos sometidos a coronariografía con o sin ICP. Cuando la NIC se define como un aumento con respecto al valor basal de la CrS > 25% o de 0,5 mg/dl en las 72 h siguientes a la administración del contraste, el 2,5% de los pacientes del grupo de iodixanol sufrió una NIC, en comparación con el 8,3% de los pacientes del grupo de ioversol (p = 0,047). El uso de iodixanol, en comparación con ioversol, también dio como resultado una tasa significativamente menor de NIC en el subgrupo de pacientes que se sometieron a ICP y en los pacientes hospitalizados. Estos resultados son importantes porque el presente estudio se llevó a cabo en una cohorte general de pacientes diabéticos, el 70% de ellos con valores basales normales de TFGe; es posible que ésta sea una población en la que no se apliquen sistemáticamente medidas preventivas de la NIC en la práctica clínica. Sin embargo, aunque los pacientes diabéticos incluidos en el presente estudio recibieron de forma profiláctica expansión de volumen antes de la administración del contraste, los que recibieron ioversol tuvieron una incidencia significativamente mayor de NIC que los que recibieron iodixanol.
Cada vez hay más datos que indican que la osmolaridad del contraste es un factor importante en el desarrollo de la NIC en pacientes con insuficiencia renal con o sin diabetes5,20,21. Estudios iniciales demostraron que los MCBO se asociaban a una incidencia menor de NIC que los MC hiperosmolares cuando se utilizaban en pacientes con riesgo de daño renal5,20. Estudios clínicos más recientes en el ámbito de la cardiología han demostrado que el uso del MCIO iodixanol disminuye significativamente la incidencia de NIC en comparación con los MCBO iohexol, ioxaglato e iopromida en pacientes en riesgo16-18. El estudio Nephrotoxicity in High-Risk Patients Study of Iso-Osmolar and Low-Osmolar Non-Ionic Contrast Media (NEPHRIC) fue un ensayo multicéntrico aleatorizado y a doble ciego en el que se comparó la nefrotoxicidad de iodixanol e iohexol en pacientes diabéticos con concentraciones de CrS de 1,5 a 3,5 mg/dl16 que se sometieron a angiografía coronaria o aortofemoral. La incidencia de NIC, definida como un incremento ≥ 0,5 mg/dl de la CrS entre los días 0 y 3, fue del 3% en el grupo de iodixanol y del 26% en el de iohexol (p = 0,002). Se observó un efecto beneficioso similar de iodixanol en el estudio Renal Toxicity Evaluation and Comparison Between Visipaque and Hexabrix in Patients With Renal Impairment Undergoing Coronary Angiography (RECOVER)17. Definida como un aumento de la CrS ≥ 25% o ≥ 0,5 mg/dl en los 2 días siguientes a la exposición al contraste, la incidencia de NIC fue del 7,9% en los pacientes que recibieron iodixanol y del 17% en los que recibieron ioxaglato (p = 0,021). La incidencia de NIC fue también significativamente menor en el subgrupo de pacientes con insuficiencia renal y diabetes que recibieron iodixanol que en los que recibieron ioxaglato (p = 0,041). Más recientemente, las directrices de la AHA/ACC de 2007 para el tratamiento de los pacientes con angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST recomendaban el uso de contraste isoosmolar en los pacientes con ERC sometidos a coronariografía22.
En un ensayo aleatorizado reciente en pacientes con ERC estable (TFGe de 20-59 ml/min/1,73 m2) que se sometieron a procedimientos de cateterismo cardiaco, no se observaron diferencias en la incidencia de NIC entre el MCIO iodixanol y el MCBO iopamidol23. En ese estudio de Solomon et al, el aumento posdosis de la CrS ≥ 0,5 mg/dl con respecto al valor basal no fue significativamente diferente en ningún paciente de los dos grupos del estudio (el 4,4% con iopamidol frente al 6,7% con iodixanol; p = 0,39). Aunque en otros ensayos aleatorizados y controlados de coronariografía se habían empleado tiempos fijos para medir las concentraciones de CrS después del procedimiento16-18, Solomon et al23 utilizaron una sola medición aleatoria de la CrS en cualquier momento entre 45 y 120 h después del procedimiento. Como los distintos MC pueden ejercer su efecto máximo en el riñón en diferentes momentos en diferentes personas5,24, es posible que el uso de mediciones no normalizadas de la CrS en puntos temporales aleatorios no refleje con exactitud la verdadera incidencia de la NIC en una población concreta. De hecho, en función del momento en que se extrajo la muestra, hubo una incidencia superior de NIC con uno u otro contraste23.
Aunque se admite en general que los pacientes con mayor riesgo de NIC son los que padecen insuficiencia renal y diabetes12, las publicaciones no han sido unánimes en lo que respecta a un aumento del riesgo de NIC en los pacientes diabéticos sin insuficiencia renal6,12,25. Recientemente, varios estudios han demostrado que, la ERC es prevalente entre las personas diabéticas pese a concentraciones normales de CrS13-15. Las técnicas de detección actuales, como la CrS, no consiguen identificar un número considerable de pacientes diabéticos con ERC moderada a grave13, y se carece de métodos sencillos para detectar tendencias en el deterioro incipiente de la función renal en los pacientes diabéticos26.
Los resultados de un estudio observacional realizado en un hospital del Reino Unido demostraron que el 60,6% de más de 7.500 pacientes diabéticos presentaba ERC en estadio 3 (TFG de 30-59 ml/ min/1,73 m2) con concentraciones normales de CrS13. También se observó una prevalencia elevada de ERC en estadio 2 (FG de 60-89 ml/min/1,73 m2) y estadio 3 en pacientes diabéticos con concentraciones normales de CrS sometidos a ICP. Bachorzewska-Gajewska et al14 demostraron que hasta el 77% de casi 300 pacientes diabéticos con CrS normal sufría ERC y señalaron que el riesgo de NIC aumenta en los pacientes diabéticos con concentraciones normales de CrS que se someten a ICP14. De manera análoga, en un estudio reciente27 de pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST y concentraciones plasmáticas de creatinina normales (CrS = 1,3 mg/dl) que se sometieron a una coronariografía, el 22% tenía un valor de CrCl < 60 ml/min. Aunque la concentración basal de CrS no se correlacionó con la aparición de NIC, los pacientes que sufrieron una NIC tenían menores valores basales de CrCl que los que no (p < 0,001)27. Los resultados de nuestro estudio coinciden con los datos que indican que, a pesar de una CrS normal, las personas diabéticas pueden tener cierto grado de disfunción renal, y que en la práctica real el iodixanol puede ofrecer mayor protección renal que el ioversol en pacientes de este tipo que se someten a coronariografía con o sin ICP.
Hasta la fecha se han publicado relativamente pocos datos sobre la incidencia de la NIC en pacientes diabéticos con CrS normal. Un reciente estudio de Hardiek et al28 compara iodixanol e iopamidol en pacientes diabéticos con función renal normal o disfunción renal leve (CrS = 2 mg/dl) que se sometieron a coronariografía diagnóstica o intervencionista. En este ensayo aleatorizado se obtuvieron muestras de sangre para determinación de la CrS en el momento basal, antes de la hidratación intravenosa y los días 1, 3 y 7 después del procedimiento. A lo largo del seguimiento, el 21% de los pacientes que recibieron iopamidol sufrió un incremento de la CrS ≥ 25%, en comparación con el 13% de los que recibieron iodixanol (no significativo). Se advirtió una diferencia no significativa semejante todos los días cuando la NIC se definió como un aumento de la CrS ≥ 0,5 mg/dl. El día 7, ninguno de los pacientes que recibió iodixanol presentó un aumento de la CrS ≥ 0,5 mg/dl, en comparación con el 8% de los que recibieron iopamidol (p = 0,045). Aunque los autores concluyeron que los efectos renales de iopamidol e iodixanol habían sido similares en su población con «riesgo moderado», no está claro el verdadero nivel de riesgo en dicha población6,10. En su estudio, el CrCl basal, obtenido mediante la ecuación de Cockcroft-Gault, fue de 105,5 ± 44,5 ml/min en el grupo de iodixanol y de 117,1 ± 57,9 ml/min en el de iopamidol. Según las directrices de la National Kidney Foundation, estos valores se encuentran dentro de los límites normales29. En comparación, en el presente estudio, la TFGe basal fue de 72,7 ± 26,4 ml/min/1,73 m2 en los pacientes que recibieron iodixanol y de 76,1 ± 25,1 ml/min/1,73 m2 en los que recibieron ioversol, lo que indica que los pacientes padecían ERC en estadio 2. Así pues, es posible que las diferencias en la función renal basal entre los pacientes de nuestro estudio y los pacientes «más sanos» del estudio de Hardiek et al expliquen la disparidad en los resultados.
El uso de ioversol y una baja TFGe basal se identificaron como factores independientes de riesgo de NIC en el presente estudio. En comparación con el uso de ioversol, se comprobó que iodixanol protegía contra el desarrollo de NIC. Si otros factores se mantienen constantes, por cada 100 pacientes expuestos a ioversol que sufren una NIC, la sufrirían sólo 25,5 pacientes expuestos a iodixanol (reducción del riesgo del 75%). Nuestros resultados coinciden con estudios anteriores que identificaron que una TFGe basal < 60 ml/min/1,73 m2 y la ERC eran factores de riesgo de NIC en pacientes sometidos a ICP7,30. Se demuestra que por cada aumento de 1 ml/min/1,73 m2 de la TFGe, el riesgo de NIC disminuye un 2,5%.
Reconocemos que este estudio adolece de una serie de limitaciones: se trata de un ensayo unicéntrico con un tamaño de muestra reducido (aunque similar al de muchos de los estudios publicados) y, sobre todo, tiene un diseño secuencial no aleatorizado. Por otro lado, el estudio se emprendió para evaluar la práctica «real», sin someterse a las condiciones cuidadosamente controladas de un ensayo clínico aleatorizado.
Además, se ha calculado la TFG empleando la ecuación del MDRD19. Aunque esta fórmula se ha utilizado habitualmente como medición de la función renal en los estudios de la NIC, no se ha validado en una cohorte amplia de pacientes diabéticos31. Es posible que otros marcadores de la función renal, como la cistatina C, proporcionen una estimación más exacta de la función renal en los pacientes diabéticos6,31,32. Por último, aunque utilizamos un tiempo fijo (72 h) para medir la CrS después del contraste, dos o más mediciones fijas podrían reflejar mejor el desarrollo de la NIC. Es evidente que se necesitan mayores estudios bien diseñados, aleatorizados y controlados para confirmar nuestros resultados.
CONCLUSIONES
El iodixanol se asoció a una incidencia significativamente menor de NIC que ioversol cuando se empleó en pacientes diabéticos sometidos a coronariografía con o sin ICP. Dadas la epidemia actual de diabetes y las complicaciones relacionadas con esta enfermedad, es probable que en el futuro aumente el número de pacientes diabéticos que se sometan a procedimientos de imagen con contraste. Nuestros resultados se añaden a los datos cada vez más numerosos que indican un efecto beneficioso de los MCIO en los pacientes sometidos a procedimientos coronarios.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos sinceramente la ayuda estadística del Dr. Jesús Garrido.
ABREVIATURAS
CrS: creatinina sérica.
ERC: enfermedad renal crónica.
ICP: intervención coronaria percutánea.
MC: medios de contraste.
NIC: nefropatía inducida por contraste.
TFG: tasa de filtrado glomerular.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
Correspondencia: Dr. F. Hernández.
Unidad de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista. Hospital Universitario 12 de Octubre.
Avda. Córdoba, s/n. 28041 Madrid. España.
Correo electrónico: fhernandezh@medynet.com
Recibido el 13 de enero de 2009.
Aceptado para su publicación el 16 de septiembre de 2009.