Palabras clave
INTRODUCCIÓN
El fallo agudo del injerto (FAI) es un fracaso temprano de la función sistólica del corazón recién implantado. No está del todo claro qué factores favorecen su aparición, aunque sí conocemos actualmente que incide de forma negativa sobre la supervivencia, actuando tanto de forma directa, al producir una disfunción grave ventricular, como indirecta, al prolongar la intubación y la estancia en reanimación, con el incremento del riesgo de infección.
El FAI no es una complicación infrecuente. De hecho, en el Registro Español de Trasplante Cardíaco se puede apreciar que ocasiona el 35% de los fallecimientos tempranos y el 9% de los totales1. Es más, estas cifras probablemente estén infraestimadas, ya que otras causas frecuentes de fallecimiento en el paciente trasplantado, como infecciones, fracaso multiorgánico y muerte súbita, pueden estar desencadenadas por un FAI. Además, es la variable predictiva de mortalidad temprana y tardía con una mayor significación. En el Registro Internacional también es la causa que más fallecimientos produce en la etapa temprana (47%) y a largo plazo (20-25%)2. No debemos comparar los porcentajes entre ambos registros, ya que el concepto de fallo del injerto en el Registro Internacional no es exactamente igual al del Registro Español, considerando aquél como fallo del injerto el fracaso del corazón implantado en cualquier momento de la evolución de un trasplante, siempre que no esté clara la causa.
Actualmente se considera que esta entidad debe tener un origen multifactorial, lo que hace difícil su estudio. Quizá por ello llaman la atención los pocos trabajos publicados que abordan este problema en profundidad. Los hallazgos clínicos del fallo primario del injerto son a menudo evidentes minutos después de la reperfusión y se pueden poner de manifiesto como hipocinesia segmentaria o global, bajo gasto cardíaco e hipotensión, umbral de estimulación alto, elevadas presiones de llenado y dependencia de múltiples inótropos y agentes presores para mantener la presión arterial3.
Los factores etiológicos clásicamente involucrados en el desarrollo del fallo temprano del injerto incluyen: a) disfunción primaria del injerto, que puede resultar de una lesión traumática, hemodinámica o metabólica sobre el corazón antes del explante, así como de una isquemia prolongada o una escasa preservación4-6; b) problemas técnicos, como torsión de la anastomosis de la arteria pulmonar, embolismo aéreo y el sangrado, fundamentalmente en pacientes con esternotomías previas y con tratamiento anticoagulante7; c) rechazo hiperagudo (que debería ser anticipado mediante el cribado rutinario de reactividad a un panel de anticuerpos en el receptor8,9, aunque el crossmatch específico con el donante pocas veces está disponible antes de que el corazón ha sido implantado) y, finalmente, d) hipertensión pulmonar refractaria (entidad que también debería ser anticipada antes del trasplante mediante un cribado hemodinámico preoperatorio del receptor durante el estudio pretrasplante4,10,11).
El objetivo de este trabajo ha sido intentar identificar posibles factores asociados o predictores de la aparición de FAI en el paciente con trasplante cardíaco (TC), para lo que se ha analizado un importante número de variables que forman parte habitual de los registros de los pacientes trasplantados, en relación tanto con las características del receptor como con las del donante y de la propia intervención quirúrgica.
PACIENTES Y MÉTODO
Pacientes
Se han incluido todos los pacientes trasplantados desde que se inició la técnica en este centro, en noviembre de 1987, hasta el 31 de diciembre de 2000. En total han sido 287 TC ortotópicos. No se consideraron en el estudio los trasplantes cardiopulmonares, los retrasplantes y los pediátricos por debajo de 10 años.
Protocolo hemodinámico
El estudio hemodinámico se realiza de forma sistemática en los candidatos a TC. Cuando la presión pulmonar sistólica es superior a 50 mmHg y/o las resistencias arteriolares pulmonares son superiores a 2,5 unidades Wood, se administran vasodilatadores (nitroprusiato) y/o inótropos (dobutamina), valorando la respuesta de las presiones derechas a su infusión.
Protocolo inmunodepresor y postoperatorio inmediato
1. Preoperatorio: ciclosporina y azatioprina o ácido micofenólico.
2. Intraoperatorio: corticoides.
3. Postoperatorio: primer día OKT3 y corticoides; segundo día OKT3, corticoides y azatioprina o ácido micofenólico; tercer día OKT3, corticoides, azatioprina o ácido micofenólico y, si se ha recuperado la función renal, ciclosporina.
La ecocardiografía se realiza diariamente durante los primeros días del trasplante. El único fármaco inótropo administrado sistemáticamente según protocolo del centro es el isoproterenol, para mantener frecuencias cardíacas entre 100 y 110 lat/min.
Definición de fallo agudo del injerto
Se consideró FAI una disfunción ventricular, al menos moderada, detectada en los tres primeros días tras el implante. Esta disfunción, izquierda o derecha, fue diagnosticada por: a) el cirujano tras la implantación y sin recuperación en el momento del cierre del esternón; b) necesidad de catecolaminas (dopamina + dobutamina + adrenalina + noradrenalina) a dosis moderadas o altas, o c) estudio ecocardiográfico realizado en los primeros 3 días tras el implante.
Parámetros analizados
Las variables estudiadas proceden de estudio pretrasplante del receptor, del donante y del acto quirúrgico, y se detallan en la tabla 1.
Tipo de estudio
Existe un formulario con todas las variables que se rellena sistemáticamente los primeros días tras el TC. Es en ese momento cuando se decide la existencia de FAI según los criterios antes mencionados. El análisis se ha realizado sobre los datos recogidos de forma prospectiva.
Análisis de datos
Las variables cuantitativas se expresan como media ± desviación estándar y las variables categóricas en porcentajes. Se ha realizado una estadística descriptiva de todas las variables y un análisis univariante utilizando el test de la t de Student para muestras independientes y el test de la χ². Como método multivariante se ha elegido la regresión logística hacia delante, utilizando como variable dependiente el FAI y como independientes las que tuvieron una significación menor de 0,05 en el análisis univariante. El programa estadístico utilizado para los cálculos ha sido la versión 7.5 del SPSS en lengua española.
RESULTADOS
Análisis de frecuencias y descriptivo
La edad de la mayoría de los pacientes que han recibido un trasplante en esta serie se sitúa entre 50 y 59 años (media de 52 ± 11 años; rango, 12-67 años) y, aunque reciben corazones de donantes de todas las edades, suelen ser de menores de 29 años (29 ± 11 años; rango, 12-55 años).
Destaca el hecho de que la mayoría de los receptores son varones (87,8%), que reciben corazones de donantes varones (69,7%). Otras combinaciones son poco frecuentes, aunque un 26,5% de los pacientes trasplantados son varones que reciben corazones de donantes mujeres.
La gran mayoría de pacientes trasplantados lo hacen con donantes de grupo sanguíneo idéntico al suyo (87%). Por otro lado, la relación de pesos y tallas entre receptor y donante es bastante proporcionada, de forma que el porcentaje de trasplantes con pesos o tallas desproporcionados (diferencia superior a un 20% en uno u otro sentido) es del 29%.
Análisis univariante
La incidencia acumulada de FAI, según los criterios anteriormente expuestos, fue del 22%.
Al comparar las características de los pacientes según hubieran presentado FAI se pudo comprobar que era más frecuente la presencia de fracaso ventricular cuando el corazón implantado procedía de una mujer. También fue más frecuente el FAI cuando el grupo sanguíneo del receptor o del donante era 0 o existía una desproporción manifiesta de pesos o tallas (relación receptor-donante no comprendida entre 0,8 y 1,2).
Las presiones de las cavidades derechas y su tamaño fueron mayores en el grupo que presentó FAI. Además, hubo una mayor incidencia de fallo biventricular.
Se observaron diferencias significativas entre ambos grupos dependientes de la cardiopatía de base y la estabilidad clínica del paciente en el momento del trasplante.
Otras diferencias entre los grupos estudiados se exponen en la tabla 2.
Análisis multivariante
Al introducir las variables con diferencias significativas en un modelo de regresión logística, encontramos que tan sólo se asociaban al desarrollo de FAI el sexo femenino del donante, una desproporción mayor del 20% entre los pesos del receptor y donante, y determinadas cardiopatías de base, como la cardiopatía isquémica y las valvulopatías.
La representación gráfica de las variables con diferencias estadísticamente significativas se expone en la figura 1.
Fig. 1. Variables predictoras de fallo agudo del injerto en el modelo multivariado.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
El FAI es una afección relativamente frecuente que provoca, en ocasiones, el fallecimiento de los pacientes que reciben un trasplante. Aunque tiene una implicación muy importante en la supervivencia, no existen muchos estudios que se hayan enfocado hacia la investigación de esta entidad. Es más, la mayoría, cuando analizan factores predictivos de morbimortalidad, suele citar el FAI como causa importante de estos acontecimientos, pero sin profundizar de manera específica.
Probablemente, el motivo por el cual no se ha investigado en profundidad el FAI es porque se considera que tiene un origen multifactorial. Este hecho hace complicado su estudio y dificulta la obtención de conclusiones para evitar su aparición o disminuir su incidencia.
Por todo ello, así como por su elevada incidencia, mortalidad y su relativo desconocimiento, hemos planteado un análisis multivariante no de variables inhabituales, sino de las que suelen disponer la mayoría de equipos de TC para que las conclusiones tengan utilidad clínica.
En el análisis descriptivo podemos apreciar cómo las características de estos pacientes son bastante homogéneas, lo que se debe al proceso de selección previo a la inclusión en lista. Este aspecto es importante, ya que resulta difícil identificar subgrupos de riesgo de determinadas complicaciones cuando la mayoría de pacientes presentan características similares. Estas características generales no difieren de las de los pacientes trasplantados en España y que se editan en la publicación anual del Registro español de Trasplante Cardíaco en la Revista de la Sociedad Española de Cardiología1.
En cuanto a la edad, el sexo y el grupo sanguíneo del receptor y del donante, sólo el sexo del donante ha demostrado, en los análisis univariado y multivariado, poseer una potencia estadística suficiente, de forma que el trasplante realizado con un órgano procedente del sexo femenino se asocia a la presencia de FAI. En otras publicaciones se ha observado la mejor supervivencia, aunque no relacionada de forma específica con el fallo agudo del injerto, de receptores varones que reciben corazones de varones, comparada con otras combinaciones donante-receptor12-14, llegándose a proponer la conveniencia de una más estrecho seguimiento inmunológico y una mayor inmunodepresión en los casos de discordancia de sexo donante-receptor. Por otro lado, la combinación de 2 variables (sexo y tamaño corporal), en concreto corazones de donante mujer de pequeño tamaño trasplantados en varones de mayor tamaño, especialmente cuando la disparidad del tamaño corporal excede el 30%, ha demostrado en el estudio de Young15 ser un predictor independiente del desarrollo de FAI.
Se han encontrado en el presente trabajo diferencias en la presencia de FAI al analizar la relación entre receptor y donante en cuanto al peso y la talla. De esta forma, una relación de pesos o tallas receptor-donante no comprendida entre 0,8-1,2 incrementa el riesgo de FAI; esta diferencia se mantiene en el análisis multivariado sólo para el peso, lo que es probable que sea debido a que para la talla existen pocos pacientes por fuera de esta relación. La relación entre una desproporción de pesos y un incremento de la mortalidad postrasplante es uno de los parámetros más estudiados, aceptándose, casi de forma universal, que debe existir concordancia entre los pesos debido al incremento del riesgo, que supone una desproporción excesiva. En este sentido, un peso del receptor inferior a 60 kg, independiente del grado de concordancia donante-receptor, ha demostrado ser un predictor independiente de FAI16 y, del mismo modo, se ha observado cómo pacientes caquécticos que reciben corazones de donantes sobredimensionados tienen una significativa mayor mortalidad postoperatoria respecto a cualquier otra población en lo referente a la relación peso corporal donante-receptor17.
Las cardiopatías de base que desencadenan el TC se han agrupado en cuatro: cardiopatía isquémica, miocardiopatía dilatada idiopática, valvulopatías y otras. La cardiopatía isquémica y, en especial, las valvulopatías se han asociado a una mayor incidencia de FAI. No se encuentran trabajos en la bibliografía que relacionen de forma específica el tipo de cardiopatía con el riesgo de desarrollo de FAI. Sin embargo, se ha documentado cómo los pacientes con cardiopatía isquémica presentan una peor curva de supervivencia, y que esta curva se separa desde el inicio del trasplante18. Parece claro que son pacientes con mayor deterioro físico por sumació ;n de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, siendo en general portadores de una arterioesclerosis más generalizada. Por otro lado, los pacientes con cardiopatía valvular son los que tienen, en el presente estudio, un mayor riesgo de desarrollo de FAI con una odds ratio más elevada. Esto puede estar en relación con una mayor incidencia en estos pacientes de determinados factores de riesgo, como la hipertensión pulmonar (HTP) o los antecedentes de cirugía cardíaca previa19,20.
Otros parámetros analizados que han puesto de manifiesto diferencias únicamente en el análisis univariado no han tenido potencia estadística suficiente como para asociarse, por sí mismos, a un riesgo aumentado de producir FAI. Todos ellos están en relación con una situación más inestable de los pacientes. La falta de significación estadística está motivada por la escasa incidencia de estas variables en la muestra analizada. Los que han demostrado diferencias en el análisis univariado son: ventilación mecánica, asistencia circulatoria, hospitalización en el momento del TC, tiempo de circulación extracorpórea y trasplante realizado en situación de extrema urgencia. De estas variables, sólo la ventilación asistida en el receptor ha demostrado tener, en estudios previos, valor predictor independiente de desarrollo de FAI15, estando el resto variables clásicamente asociadas de forma global a una peor supervivencia postrasplante4,21,22.
La cirugía cardíaca previa, parámetro asociado a FAI en otros trabajos15,16, se observó con más frecuencia en el grupo de pacientes que desarrollaron FAI (22 frente al 14%), sin que las diferencias fueran estadísticamente significativas, quizá por el insuficiente tamaño muestral.
Una causa aceptada de fallo temprano del injerto fuera de la sala de operaciones es el fallo ventricular derecho debido a una HTP relativamente fija en el receptor3,11. El protocolo hemodinámico utilizado, en el que los valores registrados son los basales para los pacientes sin HTP significativa y los registrados tras test farmacológico en los pacientes con HTP basal, puede dar lugar a errores en la interpretación correcta de las presiones pulmonares. Así, pueden registrarse presiones más bajas en pacientes a los que se han administrado vasodilatadores o inótropos intravenosos, que en otros con presiones ligeramente elevadas a los que no se les administró. Teniendo en cuenta este hecho, sólo la presión auricular derecha se asoció de forma estadísticamente significativa con el FAI en el análisis univariado (15 ± 8 mmHg en el grupo que desarrolla FAI frente a 12 ± 5 mmHg; p = 0,006), dato igualmente observado en el trabajo de Segovia et al16, junto con un gradiente transpulmonar > 15 mmHg.
Los estudios de estas características llevan implícita una serie de limitaciones, como son: a) algunos parámetros, sin duda importantes, no suelen formar parte de las bases de datos de los pacientes trasplantados, como la temperatura del transporte, los valores de las enzimas de necrosis, el aspecto subjetivo del órgano de los cirujanos que realizan el explante y el implante, el estado de las coronarias o la hemodinámica que mantiene el órgano en el momento justo de la extracción; b) la elevación de la presión arterial pulmonar parece que tiene una asociación clara con el desarrollo de FAI del corazón derecho, y la ausencia de correlación obtenida en este trabajo se puede deber, como se ha comentado, a que el análisis de las presiones pulmonares no ha sido homogéneo por el protocolo hemodinámico utilizado; c) determinados subgrupos de riesgo no revelan diferencias significativas, probablemente debido al escaso número de pacientes que comprenden. Sería interesante realizar este mismo análisis con bases de datos mayores, como, por ejemplo, la del Registro Español de Trasplante Cardíaco, que comprende absolutamente todos los TC realizados en España, superando la cifra de 3.000 trasplantes.
Tras el análisis del trabajo creemos que podemos concluir:
-- El FAI es una afección bastante frecuente que se presenta, al margen de su gravedad, hasta en el 22% de los pacientes que reciben un trasplante de corazón.
-- Entre los factores modificables asociados a su presentación podemos encontrar la desproporción de pesos y el sexo femenino del donante.
-- Factores no modificables que favorecen su aparición serían la cardiopatía isquémica y las valvulopatías como causa del trasplante.
Correspondencia: Dr. L. Martínez-Dolz.
Cavanilles, 26-11. 46010 Valencia. España.
Correo electrónico: lmartinezd@meditex.es