Palabras clave
Este estudio fue financiado mediante una beca de la SociedadEspañola de Cardiología y una ayuda del Fondo deInvestigaciones Sanitarias (FIS 00/0773).
Full English text available at:www.revespcardiol.org
Véase editorial en págs. 715-9
INTRODUCCIÓN
Enlos pacientes con insuficiencia cardíaca, laactivación neurohumoral desempeña un papel importanteen la progresión de la enfermedad y en el pronóstico.En consecuencia, el tratamiento con medicamentos que bloquean elefecto de las neurohormonas circulantes reduce la morbilidad ymortalidad en los pacientes con insuficiencia cardíacacongestiva1-9.
Después del trasplante cardíaco, cabe esperar unanormalización progresiva de la activaciónneurohumoral. Sin embargo, la evolución temporal de estanormalización no se ha estudiado de forma prospectiva.Después de años de mantener unas concentracioneselevadas de neurohormonas circulantes, parece razonable esperar quela desactivación neurohumoral precise varias semanas oincluso meses para completarse. Si esto es así, la presenciade concentraciones elevadas de hormonas vasoactivas en lospacientes trasplantados cardíacos durante el períodopostoperatorio podría tener una influencia negativa en laevolución, especialmente si presentan complicacionesrelativamente frecuentes, tales como la disfunciónventricular derecha, la hipertensión pulmonar, lainsuficiencia renal aguda o los edemas.
Tampoco podemos olvidar que el tratamiento con inhibidores de laenzima de conversión de la angiotensina (IECA), bloqueadoresbetaadrenérgicos y antialdosterónicos suelesuspenderse de forma brusca coincidiendo con la intervenciónquirúrgica del trasplante y no se reintroducen de formasistemática con posterioridad.
Elobjetivo del presente estudio fue analizar, de forma prospectiva ysistemática, los cambios en las concentraciones circulantesde hormonas vasoactivas en los pacientes con insuficienciacardíaca terminal debida a disfunciónsistólica después del trasplantecardíaco.
PACIENTES YMÉTODO
Población del estudio
Todos los pacientes con insuficiencia cardíaca terminaldebida a disfunción sistólica que recibieron untrasplante cardíaco en el Hospital Clínic deBarcelona entre junio de 2000 y diciembre de 2001, fueroncandidatos potenciales para el estudio. Los criterios deexclusión fueron insuficiencia cardíaca aguda comoindicación del trasplante y la imposibilidad de disponer dedeterminaciones postrasplante debido a fallecimiento en elperíodo postoperatorio inmediato.
Sesometió a todos los pacientes a las evaluaciones rutinariasantes y después del trasplante, de acuerdo con el protocoloasistencial de nuestra institución. Todos recibieronisoproterenol y dobutamina o dopamina durante la primera semanadespués de la cirugía. Se utilizó terapia deinducción con muromonab-CD3 (ORTHOCLONE OKT3, Ortho BiotechInc, New Jersey) durante los primeros 5 días delpostoperatorio. Todos los pacientes recibieron tratamientoinmunosupresor con ciclosporina (iniciada en el tercer díadel postoperatorio y ajustada para mantener valores entre 250 y 350nmol/l durante los primeros 3 meses y entre 150 y 250 nmol/lposteriormente) o tacrolimus (valores entre 10 y 15 nmol/l durantelos primeros 3 meses y entre 7 y 10 nmol/l posteriormente),azatioprina (dosis inicial de 2 mg/kg/día, ajustada paramantener el recuento de leucocitos por encima de 4.000) omicofenolato mofetil (dosis inicial de 2 g/día, ajustadapara mantener valores entre 2 y 4 μg/ml) y corticoides. Lahipertensión se trató con antagonistas de los canalesdel calcio (amlodipino o diltiazem). Cuando la hipertensiónpersistía, se añadió un antagonista de losreceptores de la angiotensina (losartán) o un inhibidor dela ECA. La medicación antihipertensiva se mantuvo hasta eldía previo a la determinaciónanalítica.
Lasextracciones sanguíneas para el estudio y para lasdeterminaciones rutinarias de laboratorio se realizaron de formaconjunta, con el fin de evitar nuevas punciones venosas.
ElComité Ético y de Investigación de nuestrocentro aprobó el protocolo y todos los pacientes queparticiparon dieron su consentimiento informado.
Protocolo deestudio
Lasconcentraciones plasmáticas de angiotensina II, aldosterona,endotelina, péptido natriurético auricular (PNA) yadrenomedulina se determinaron antes y al cabo de 1, 4, 9 y 12meses del trasplante cardíaco. También sedeterminaron las concentraciones de noradrenalina y la actividad dela renina plasmática antes y 1 mes después deltrasplante.
Para la recolección de las muestras de sangre, secateterizó una vena antecubital cuando los pacientes sehallaban en ayunas y después de 2 h de reposo en cama.Después de 45 min, se extrajeron las muestras de sangre paramedir la actividad de la renina plasmática y lasconcentraciones plasmáticas de angiotensina II, aldosteronanoradrenalina, endotelina, PNA y adrenomedulina. Las muestras semantuvieron en hielo, tal como se ha descritopreviamente8. Los tubos se centrifugaron a 4 oC y el plasma se congeló a 30 oChasta que se realizaron las determinaciones. Los valores normalesen nuestro laboratorio son: angiotensina II (< 16 pg/ml; rango5-15 pg/ml), aldosterona (< 30 ng/ml, rango 4-30 ng/ml),endotelina (< 12 pmol/l), PNA (6 ± 1 fmol/ml),adrenomedulina (127 ± 13 pg/ml), noradrenalina (235 ±114 pg/ml rango, 143-407 pg/ml1) y actividad de larenina plasmática (1,4 ± 0,9 ng/ml/h, rango, 0,2-2,9ng/ml/h).
Análisis estadístico
Losvalores se expresan como media ± desviaciónestándar. Se comparó las diferencias entre losvalores previos y los posteriores al trasplante mediante laspruebas de la t de Student para muestras apareadas y de Wilcoxon,según fuera apropiado. Un valor de p < 0,05 seconsideró estadísticamente significativo.
RESULTADOS
Delos 41 pacientes considerados para el estudio, 2 fueron excluidospor fallecimiento en el postoperatorio inmediato y otros 2, por laetiología aguda que motivó el trasplante (infartoagudo de miocardio con shock cardiogénico). Los restantes 37pacientes fueron la población del estudio.
Lascaracterísticas pretrasplante de los pacientes se resumen enla tabla 1.
Después de la cirugía, el 80% de los pacientesrecibió ciclosporina; el 20%, tacrolimus; el 71%,micofenolato mofetil, y el 29%, azatioprina. El 84% de lospacientes recibió antagonistas de los canales del calcio yel 11%, inhibidores de los receptores de laangiotensina.
Lasconcentraciones de angiotensina II mostraron una tendencia nosignificativa hacia el descenso en las determinaciones efectuadasen el primer y el cuarto mes después del trasplante; apartir de ese momento, sin embargo, se observó una ligeratendencia hacia el aumento (fig. 1). Las diferencias no llegaron aalcanzar significación estadística, probablementedebido a la amplia desviación estándar de losvalores. Es de interés resaltar que el porcentaje depacientes con concentraciones de angiotensina II por encima delrango normal fue del 78% antes del trasplante, el 58% al mes, el50% a los 4 meses, el 46% a los 9 meses y el 53% a los 12 meses deltrasplante cardíaco.
Fig.1. Evolución de la concentraciónplasmática de angiotensina II (media ± DE) antes (0)y 1, 4, 9 y 12 meses después del trasplante cardíaco.La línea punteada muestra el límite superior delrango de variación del 95% de los valores normales ensujetos sanos.
Lasconcentraciones de aldosterona no se modificaron durante elseguimiento (fig. 2), mientras que las concentraciones deendotelina mostraron un incremento significativo a los 9 y a los 12meses del trasplante (fig. 3).
Fig.2. Evolución de la concentraciónplasmática de aldosterona (media ± DE) antes (0) y 1,4, 9 y 12 meses después del trasplante cardíaco. Lalínea punteada muestra el límite superior del rangode variación del 95% de los valores normales en sujetossanos.
Fig.3. Evolución de la concentraciónplasmática de endotelina (media ± DE) antes (0) y 1,4, 9 y 12 meses después del trasplante cardíaco. Lalínea punteada muestra el límite superior del rangode variación del 95% de los valores normales en sujetossanos. *p < 0,01 comparado con los valorespretrasplante.
Talcomo era de esperar, tanto las concentraciones de noradrenalina(335 ± 235 antes y 239 ± 135 pg/ml después dela cirugía) como la actividad de la renina plasmática(7,7 ± 8 antes y 5,3 ± 8 ng/ml/h después de lacirugía) mostraron una tendencia hacia la disminucióndespués del trasplante.
ElPNA mostró un descenso brusco y significativo de susconcentraciones plasmáticas en todos los puntos en que sedeterminó después de la cirugía (fig. 4),mientras que la adrenomedulina mostró una tendencia nosignificativa hacia el incremento en el primer mes, seguida por undescenso significativo en los meses posteriores; el 78% de lospacientes presentó un valor normal a los 12 meses deltrasplante (fig. 5).
Fig.4. Evolución de la concentraciónplasmática de péptido natriurético auricular(media ± DE) antes (0) y 1, 4, 9 y 12 meses despuésdel trasplante cardíaco. La línea punteada muestra ellímite superior del rango de variación del 95% de losvalores normales en sujetos sanos. *p < 0,05 comparado con elvalor pretrasplante. **p < 0,001 comparado con el valorpretrasplante.
Fig.5. Evolución de la concentraciónplasmática de adrenomedulina (media ± DE) antes (0) y1, 4, 9 y 12 meses después del trasplante cardíaco.La línea punteada muestra el límite superior delrango de variación del 95% de los valores normales ensujetos sanos. *p < 0,01 comparado con el valorpretrasplante.
Noobservamos diferencias en el perfil neurohumoral entre lospacientes tratados con ciclosporina y los tratados con tacrolimus,ni entre los que recibieron azatioprina frente a micofenolato. Lamedicación antihipertensiva no se modificó a lo largodel estudio, y no se observaron diferencias en la evoluciónde los valores de neurohormonas en función deaquélla.
Ninguno de los pacientes incluidos en esta serie falleciódurante el año de seguimiento. La media de episodios derechazo celular agudo (grado ≥ 3A de la Sociedad Internacionalde Trasplante Cardíaco y Pulmonar) fue de 1,3 episodios porpaciente. Ninguno de los episodios de rechazo seacompañó de alteraciones ecocardiográficas nide síntomas clínicos. Todos los episodios se trataroncon metilprednisolona (1 g por vía intravenosa durante 3días consecutivos). Puesto que la extracción desangre para las determinaciones del estudio se realizaban antes dela biopsia, no estuvieron afectadas por el tratamiento para elrechazo, que se administró siempre con posterioridad(habitualmente al día siguiente). No observamos diferenciasen las determinaciones neurohumorales que coincidieron conepisodios de rechazo y las que no.
DISCUSIÓN
Elpresente estudio demuestra que durante los meses que siguen altrasplante cardíaco existe una tendencia a lanormalización de la activación neurohormonal. Sinembargo, mientras esta normalización es muy evidente en losvalores de péptidos de efecto vasodilatador (adrenomedulinay PNA), es menos marcada en los péptidos de efectovasoconstrictor, especialmente en la angiotensina II, cuyasconcentraciones persisten elevadas en el 50% de los pacientes alaño del trasplante.
Cabe preguntarse si estos hallazgos pueden estar en relacióncon una respuesta inespecífica a la cirugíacardíaca con circulación extracorpórea. Tayloret al10 determinaron los valores plasmáticos deangiotensina II en pacientes sometidos a cirugíacardíaca con y sin circulación extracorpórea.En los 2 grupos de pacientes las concentraciones de angiotensina IIsubían ligeramente después de la esternotomía.En el grupo control (valvulotomía mitral cerrada) nohabía aumento posterior de la angiotensina II durante nidespués de la intervención, mientras que en el grupocon circulación extracorpórea se producía unaelevación marcada de las concentraciones plasmáticasde angiotensina II, que se normalizaban por completo entre 4 y 24 hdespués de la cirugía. Por su parte, Boldt etal11 realizaron determinaciones de endotelina, PNA,adrenalina, noradrenalina y actividad de la ECA en 28 pacientessometidos a cirugía de revascularización coronaria,14 de los cuales recibieron enalapril por vía intravenosaantes de la intervención. La actividad de la ECA no semodificó durante la intervención, mientras que lasconcentraciones de endotelina, PNA, adrenalina y noradrenalina seelevaban durante la cirugía, con tendencia a normalizarse alfinal de la intervención (no se realizaron determinacionesdespués). Los cambios eran menos evidentes en los pacientesque recibieron IECA. De forma global, no parece que haya evidenciapara sostener que la cirugía cardíaca per sejustifique una activación neurohormonal significativamás allá de las primeras 24-48 h de laintervención.
Elhecho de que, en nuestra serie, más de la mitad de lospacientes trasplantados cardíacos presenten concentracionesanormalmente elevadas de angiotensina II durante el primeraño posterior al trasplante cardíaco es un hallazgoinesperado, que no ha sido descrito previamente y podríatener repercusiones clínicas. De hecho, las concentracionesde angiotensina II similares a las que presentan los pacientestrasplantados se consideran como un marcador de malpronóstico, cuando se hallan en pacientes con insuficienciacardíaca, y se asocian a un deterioro de la funciónventricular y a un aumento de la mortalidad12. Es ciertoque sólo una pequeña proporción de lospacientes de nuestra serie recibió IECA o bloqueadores delos receptores de la angiotensina, pero este hecho refleja lapráctica frecuente de evitar estos medicamentos en lospacientes trasplantados, especialmente en el períodopostoperatorio inmediato, debido al riesgo de que puedan empeorarla función renal. Por otro lado, el empleo dediuréticos en los pacientes de nuestro estudio (100% alprimer mes, el 56% al cabo de 1 año) podríacontribuir a mantener la activación del sistemarenina-angiotensina-aldosterona (RAA)13,14. No obstante,la utilización de diuréticos en el postrasplante esuna práctica generalizada y no hay, por ahora, unaalternativa mejor desde el punto de vista clínico. En uninteresante trabajo, Braith et al15 observaron que en ungrupo de 11 pacientes trasplantados cardíacos, con un tiempovariable de evolución postrasplante (entre 7 y 41 meses),los valores basales de actividad de la renina estabansignificativamente elevados y los de angiotensina II mostraban unatendencia no significativa a estar elevados, comparados con ungrupo control. Los autores apuntan a la denervacióncardíaca como otro posible factor causal de laactivación del sistema RAA.
Losvalores de endotelina, otro potente péptido vasoconstrictor,aumentan de forma significativa a los 9 y 12 meses tras eltrasplante. Este incremento, que confirma observaciones de otrosautores, ha sido atribuido a un aumento en la liberación deendotelina causado por la presencia de concentraciones elevadas decitocinas circulantes (factor de necrosis tumoral, interleucina 6)y por el tratamiento conanticalcineurínicos16-18.
Encontraste con la evolución de la angiotensina II y laendotelina, los péptidos de efecto vasodilatador muestranuna rápida tendencia a la normalizacióndespués del trasplante cardíaco. Estudios previos handescrito concentraciones plasmáticas elevadas de PNA y depéptido natriurético cerebral después deltrasplante cardíaco, que se han relacionado con la actividadinflamatoria que tiene lugar en el aloinjerto19. Sinembargo, de acuerdo con nuestros hallazgos, aunque lasconcentraciones circulantes de PNA se mantienen elevadasinicialmente tras el trasplante, descienden de forma clara ysignificativa a continuación, de manera que a los 9 mesesson similares a las de la población normal.
Porlo que se refiere a la adrenomedulina, Geny et al20encontraron concentraciones plasmáticas elevadas de estepéptido vasodilatador durante el primer mes posterior altrasplante en 9 pacientes, mientras que en otro grupo de 9pacientes que habían recibido un trasplante cardíaco32 ± 16 meses antes, las concentraciones de adrenomedulinatodavía eran superiores a las de controles normales. Nuestroestudio, efectuado con una muestra más amplia de pacientes,muestra que aunque hay una tendencia hacia el incremento en lasconcentraciones de adrenomedulina durante el primer mesdespués del trasplante, se produce un rápido descensoen los meses posteriores, de manera que a los 9 meses de lacirugía la mayoría de los pacientes presenta valoresdentro de los límites normales.
IMPLICACIONES CLÍNICAS
Considerado de forma global, el patrón de activaciónneurohormonal en los pacientes trasplantados parece semejante oincluso más desfavorable que el previo al trasplantecardíaco. Igual que en los pacientes con insuficienciacardíaca, el escenario postrasplante, en lo que apéptidos vasoactivos circulantes se refiere, estaríacaracterizado por la tendencia a la retención hidrosalina ya la vasoconstricción. Así pues, parece razonableesperar que al menos parte de la sintomatología asociada ala activación neurohormonal persista también. Es muyprobable, por tanto, que esta activación participe en laaparición de edemas, en la tendencia a lahipertensión arterial, en la persistencia dehipertensión pulmonar y en la disfunción endotelialdespués del trasplante cardíaco. Sin duda, otrosfactores etiológicos pueden estar implicados en cada una deestas enfermedades21-23. Así, la apariciónde edemas en las primeras semanas posteriores al trasplante seatribuye clásicamente a la persistencia dehipertensión pulmonar, a disfunción ventricularderecha, disfunción renal y a las dosis elevadas decorticoides. Sin duda, a esta lista de factores causales debemosañadir la activación persistente del sistema RAA. Deun modo similar, la aparición de hipertensiónarterial tras el trasplante, típicamente asociada altratamiento con anticalcineurínicos y a la presencia deconcentraciones elevadas de endotelina, también se vefavorecida por la denervación del corazóntrasplantado, con la consiguiente pérdida de reflejosneuroendocrinos cardiorrenales, que puede, a su vez, favorecer elaumento del volumen extracelular, la hipertensión arterial yla estimulación del sistemaRAA15,24-27.
Laasociación entre activación neurohormonal ydisfunción endotelial, tanto coronaria comoperiférica, reviste un interés especial. Es bienconocido que, en pacientes no trasplantados, las concentracioneselevadas de angiotensina II se asocian a una disfunciónendotelial en las arterias coronarias y en las arteriasperiféricas28,29. En pacientes trasplantados, lapresencia de disfunción endotelial en las arteriascoronarias del injerto ha sido bien documentada, y se harelacionado con el posterior desarrollo de enfermedad vascular delinjerto30. De nuevo existen varios agentesetiológicos implicados en la aparición dedisfunción endotelial coronaria en trasplantados(lesión isquémica durante el procedimiento deltrasplante, lesión inmunológica relacionada con elrechazo del aloinjerto, infección por citomegalovirus), perosin duda la presencia de concentraciones elevadas de angiotensinaII es un factor más a tener en cuenta. Esta últimaafirmación viene apoyada por el hecho de que los pacientestrasplantados también presentan disfunción endotelialen las arterias periféricas31 y por laobservación de que, en modelos experimentales, eltratamiento con IECA y con bloqueadores de los receptores de laangiotensina reduce la aparición de enfermedad vascular delinjerto32,33. La demostración de que lasconcentraciones elevadas de angiotensina II después deltrasplante cardíaco se asocien con la apariciónposterior de enfermedad coronaria del injerto es una posibilidadfascinante, aunque para su confirmación deberemos esperarestudios con poblaciones más amplias y seguimientosprolongados.
Elpresente estudio estuvo dirigido a demostrar que tras el trasplantepersiste una activación neurohormonal significativa, pero nopretendía explicar la asociación entre laactivación neurohormonal y la evoluciónclínica, para lo cual se requeriría una muestra muchomayor. Sin embargo, nuestros hallazgos no dejan de ser, cuandomenos, sugerentes, y pueden constituir una base inicial parafundamentar la administración temprana y sistemáticade IECA o de bloqueadores de los receptores de la angiotensinadespués del trasplante cardíaco.
Enconclusión, durante los meses que siguen al trasplantecardíaco hay una tendencia a la normalización de laactivación neurohormonal. Esta normalización es muyevidente en los valores de péptidos de efecto vasodilatador(adrenomedulina y PNA), pero es menos marcada en lospéptidos de efecto vasoconstrictor, especialmente en laangiotensina II, cuyas concentraciones persisten elevadas en lamitad de los pacientes al año del trasplante. Este perfilneurohormonal desfavorable podría contribuir a laaparición de complicaciones habitualmente asociadas a laactivación neurohormonal, tales como edemas,hipertensión arterial y disfunciónendotelial.
ABREVIATURAS
IECA: inhibidor de la enzima de conversión de laangiotensina.
PNA: péptido natriurético auricular.
RAA: renina-angiotensina-aldosterona.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
Correspondencia: Dr. F. Pérez-Villa.
Servicio de Cardiología. Hospital Clínic.
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