Estimar los valores de referencia de leptina y calcular los puntos de corte de leptinemia que identifiquen anormalidad cardiometabólica en España.
MétodosEstudio transversal realizado de 2008 a 2010 sobre 11.540 individuos representativos de la población española de edad ≥ 18 años. La información se obtuvo mediante examen físico estandarizado y las analíticas se realizaron en un laboratorio central. La leptinemia se midió por enzimoinmunoanálisis. Se definió anormalidad cardiometabólica como la presencia de al menos dos de las siguientes: presión arterial elevada, triglicéridos elevados, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad bajo, valores altos de resistencia a insulina y proteína C reactiva y glucosa elevadas.
ResultadosLos valores de leptina fueron mayores en mujeres que en varones (media geométrica, 21,9 y 6,6 ng/ml; p<0,001). En mujeres la mediana [intervalo intercuartílico] fue 24,5 [14,1-37,0] ng/ml y en varones, 7,2 [3,3-14,3] ng/ml. En el análisis multivariable, la leptina estuvo significativamente asociada con las medidas antropométricas, la insulinemia y la proteína C reactiva y en relación inversa con la edad, el tabaquismo y la actividad física en mujeres (r2 = 0,53; p<0,001) y en varones (r2 = 0,61; p<0,001). Los valores de leptinemia que identificaron anormalidad cardiometabólica fueron 23,75 ng/ml en mujeres (área bajo la curva, 0,722; sensibilidad, 72,3%; especificidad, 58,7%) y 6,45 ng/ml en varones (área bajo la curva, 0,716; sensibilidad, 71,4%; especificidad, 60,2%).
ConclusionesEstos resultados facilitan la interpretación de los valores de leptinemia en estudios clínicos y poblacionales. La leptina tiene sensibilidad y especificidad moderadas para identificar anormalidad cardiometabólica.
Palabras clave
La leptina, péptido descrito en 1994, es sintetizada por los adipocitos y su concentración sérica refleja el depósito energético del organismo1. La leptina actúa sobre los receptores hipotalámicos e influye en la expresión de diferentes neuropéptidos que regulan el equilibrio energético disminuyendo la ingesta e incrementando el gasto energético y el tono simpático en respuesta al aumento de peso en situación normal1.
Tradicionalmente se ha usado el índice de masa corporal (IMC) para valorar el grado de obesidad. Sin embargo, el IMC tiene limitaciones en la detección de adiposidad en sujetos con IMC<302–4; estudios recientes han indicado la utilidad de la leptina para mejorar la exactitud del IMC en la valoración del porcentaje de grasa corporal cuando no se dispone de dual-energy X-ray absorptiometry (DXA), que puede representar un marcador futuro de obesidad5. También se ha estudiado la asociación de la leptina con la hipertensión arterial (HTA)6,7, y se ha postulado que podría activar el sistema nervioso simpático y elevar la presión arterial8,9 e incluso aumentar el riesgo de HTA10–12. También se ha encontrado relación de la leptina con factores de riesgo cardiovascular biológicos13 y con el desarrollo de enfermedad cardiovascular14–20. Por último, se ha reportado que la ingesta de fibra y vegetales, la actividad física y el tabaquismo están en relación inversa con la leptinemia21–24.
Existen pocos estudios de base poblacional, sobre todo en muestras de cierto tamaño y en países enteros, sobre las concentraciones de leptina y su relación con la obesidad y otros factores de riesgo cardiovascular14–16,25–32. Esta información podría ser relevante para una estimación más precisa de la masa grasa y su potencial papel mediador de riesgo cardiometabólico. Además, no se han encontrado estudios que exploren la capacidad de la leptina para predecir anormalidad cardiometabólica. Por todo ello, el objetivo de este trabajo es estimar los valores de referencia de la leptina y calcular puntos de corte de leptinemia que permitan identificar anormalidad cardiometabólica en mujeres y varones de la población general de España.
PARTICIPANTES Y MÉTODOSLos datos proceden del Estudio Nutrición y Riesgo Cardiovascular en España, cuya metodología ya se ha descrito previamente33. En breve, el estudio se llevó a cabo de junio de 2008 a octubre de 2010 en 12.948 personas representativas de la población española no institucionalizada de edad ≥ 18 años. Se seleccionó a los participantes por muestreo estratificado por conglomerados. Mediante entrevista telefónica, se recogieron datos sobre variables sociodemográficas y estilos de vida, y se realizaron 2 visitas al domicilio con entrevista personal, examen físico y recogida de muestras de sangre y orina. El personal que recogió la información recibió entrenamiento en los procedimientos del estudio.
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los participantes. El estudio recibió la aprobación del Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Universitario La Paz (Madrid) y el Hospital Clínic (Barcelona).
Variables del estudioSe utilizaron datos reportados de edad, sexo, nivel educativo, consumo de tabaco y morbilidad diagnosticada. Además, se realizó historia dietética informatizada sobre consumo habitual de alimentos en el año previo. Se calcularon el número de kcal/día y el Healthy Eating Index (HEI) o índice de dieta saludable (IDS)34. Se consideraron los siguientes puntos de corte: dieta pobre (< 59,5), correcta (59,5-63,7), buena (63,8-65,5), muy buena (65,6-67,5) y excelente (> 67,5).
La actividad física se midió con el cuestionario del estudio EPIC, que combina actividad física en el trabajo y durante el tiempo libre (índice de Cambridge)35. De este índice se ha demostrado que predice el riesgo cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa36. También se valoró el cumplimiento de las recomendaciones de actividad física de la Unión Europea y la Organización Mundial de la Salud (EU/WHO)37, que consiste en realizar al menos actividad de intensidad moderada ≥ 2,5 h/semana o de intensidad vigorosa ≥ 1 h/semana.
Se realizaron mediciones del peso, talla y perímetro de cintura de cada individuo con básculas electrónicas (modelo Seca 841; precisión, 0,1 kg), estadiómetros extensibles portátiles (modelo KaWe44 444Seca) y cintas métricas inelásticas flexibles con hebilla respectivamente. La presión arterial se determinó mediante aparatos automáticos validados (modelo Omron M6) siguiendo procedimientos estandarizados38.
De cada participante se obtuvo en su domicilio una muestra de sangre y orina tras 12 h en ayunas. Se midieron glucosa, proteína C reactiva (PCR), glucohemoglobina (HbA1c), insulina, colesterol total, triglicéridos, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), que se calculó con la fórmula de Friedewald. La leptina sérica se midió mediante enzimoinmunoanálisis con 2 anticuerpos monoclonales (DBC, Diagnosis Biochem Canada, Inc.), automatizado en un robot BEST2000. La sensibilidad de esta prueba fue de 0,5 ng/ml y los coeficientes de variación intraanalítica e interanalítica fueron del 7,47 y el 9,6% respectivamente. Las determinaciones analíticas se realizaron con métodos estandarizados en un laboratorio central.
Factores de riesgo cardiovascularEl IMC se calculó como el peso en kilos dividido por el cuadrado de la talla en metros. Se definió obesidad abdominal si el perímetro de cintura era > 102 cm en varones y > 88 cm en mujeres. Se definió HTA si la presión arterial era ≥ 140/90mmHg o el sujeto tomaba medicación antihipertensiva; diabetes mellitus, como glucemia casual ≥ 126mg/dl, HbA1c ≥ 6,5% o tratamiento con antidiabéticos orales o insulina; hiperlipemia, si el cLDL era ≥ 115mg/dl o tratamiento farmacológico hipolipemiante y tabaquismo si se fumaba cualquier cantidad de tabaco.
Según la definición armonizada39, el diagnóstico de síndrome metabólico requirió cumplir al menos 3 de los 5 criterios siguientes: circunferencia de cintura ≥ 102 cm los varones y ≥ 88 cm las mujeres; glucemia en ayunas ≥ 100mg/dl; presión arterial ≥ 130 /85mmHg; triglicéridos ≥ 150 mg/dl y cHDL<40mg/dl los varones y<50mg/dl las mujeres. La resistencia a la insulina se estimó con el Homeostasis Model Assessment-insulin resistance (HOMA-IR)40 según la fórmula: insulina (mU/ml)×(glucosa [mg/dl] / 405). Se consideró resistencia a la insulina si HOMA-IR ≥ percentil 75 (p75) y leptina alta si era ≥ p75 en nuestra población diferenciada por sexo, de manera similar a lo considerado en estudios previos20.
Se definió como anormalidad cardiometabólica la presencia de dos o más de las siguientes: presión arterial elevada (sistólica [PAS] ≥ 130 y/o diastólica [PAD] ≥ 85 mmHg o en tratamiento antihipertensivo); triglicéridos elevados (≥ 150mg/dl); cHDL bajo (< 40 mg/dl en varones y<50 mg/dl en mujeres o en tratamiento hipolipemiante); glucosa elevada (≥ 100mg/dl o en tratamiento antidiabético); resistencia a insulina (HOMA-IR > 4,05, p90) y PCR elevada (> 0,74mg/dl, p90)41.
Análisis estadísticoLos análisis se realizaron sobre 11.540 sujetos con datos completos en todas las variables estudiadas. Se examinó la normalidad de las variables estudiadas realizándose transformación logarítmica para la leptina, triglicéridos, insulina, PCR y HOMA-IR por tener distribuciones asimétricas.
Los valores de leptina se expresaron como medias geométricas±error estándar de la media y percentiles. Para las comparaciones de medias, se usó la prueba de la t de Student-Fisher y para comparar proporciones, la prueba de la χ2.
Se realizó un análisis multivariable mediante regresión lineal múltiple con las variables edad, IMC, perímetro de cintura, presión arterial, glucosa, colesterol, log-triglicéridos, cHDL, cLDL, fibrinógeno, log-insulina, log-PCR, log-HOMA, tabaco, kcal/día, IDS e índice de Cambridge de actividad física con base en los resultados del análisis bivariable.
Se construyeron curvas receiver operating characteristics (ROC) para valorar la capacidad de la leptina para identificar la anormalidad cardiometabólica y el síndrome metabólico con el cálculo del área bajo la curva y sus intervalos de confianza del 95% (IC95%); además, se indican los valores de leptina con mayores sensibilidad y especificidad y sus IC95%.
Los análisis se realizaron separadamente en varones y mujeres. Las observaciones individuales se ponderaron para reconstruir la población española. Se consideró que tenían significación estadística los valores de p<0,05. Para todos los análisis se utilizó el programa estadístico SPSS vs. 19.0.
RESULTADOSLas principales características demográficas y clínicas de los participantes del estudio se muestran en la tabla 1.
Características generales de la muestra
| Total (n = 11.540) | Mujeres (n = 5.823) | Varones (n = 5.717) | |
|---|---|---|---|
| Edad (años) | 46,9±17 | 47,9±17,4 | 45,8±16,8 |
| 18-44 años | 50,2 | 47,7 | 52,9 |
| 45-64 años | 29,7 | 29,7 | 29,6 |
| > 65 años | 20,1 | 22,7 | 17,4 |
| Estudios universitarios | 28,2 | 27,2 | 29,3 |
| Tabaquismo | |||
| Exfumadores | 24,6 | 18,1 | 31,1 |
| Fumadores actuales | 27,6 | 24,9 | 30,3 |
| Cigarrillos/día, n | 14,5 | 13,1 | 15,8 |
| Cumplimiento de recomendación de actividad física | 57,2 | 47,9 | 66,6 |
| Índice de Cambridge | 2,27±1 | 2,07±0,9 | 2,47±1,1 |
| Kcal/día | 2.181 | 1.928 | 2.438 |
| Healhty Eating Index | 62,1±12,7 | 64,6±12,3 | 59,6±12,8 |
| IMC | 26,9±4,7 | 26,3±5,2 | 27,4±4,1 |
| Perímetro de cintura (cm) | 90,8±13,9 | 85,3±13,4 | 96,2±12,1 |
| PAS (mmHg) | 129,2±17,9 | 124,5±18,4 | 134±15,9 |
| PAD (mmHg) | 75,8±10,1 | 73,9±9,5 | 77,7±10,4 |
| Glucosa (mg/dl) | 93,3±21 | 91,8±19,7 | 95±22 |
| Colesterol total (mg/dl) | 196,2±38 | 198,6±37 | 194±38,6 |
| Triglicéridos (mg/dl) | 112,6±81 | 97,3±58 | 126±95 |
| cHDL (mg/dl) | 53±14,2 | 59±14 | 46,8±11 |
| cLDL (mg/dl) | 121,1±31,7 | 120±31 | 122±32 |
| PCR (mg/dl) | 0,13±0,02 | 0,13±0,03 | 0,12±0,03 |
| Insulina (mU/ml) | 9,3±7,5 | 8,9±7 | 9,6±8 |
| HOMA-IR | 2,25 | 2,13 | 2,18 |
| Obesidad general | 22,6 | 20,9 | 24,3 |
| Obesidad abdominal | 35,2 | 38,7 | 31,7 |
| Diabetes mellitus | 6,8 | 5,6 | 8 |
| Hiperlipemia | 50,6 | 52,5 | 48,7 |
| Hipertensión | 32,9 | 27,7 | 38,2 |
| Síndrome metabólico | 19,2 | 16,7 | 21,7 |
| Anormalidad cardiometabólica | 40,5 | 33,6 | 47,6 |
cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance; IMC: índice de masa corporal; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; PCR: proteína C reactiva.
Salvo otra indicación, los valores expresan media±desviación estándar o porcentajes.
Los valores de leptina fueron aproximadamente 3 veces mayores en mujeres que en varones (media geométrica, 21,9 y 6,6 ng/ml respectivamente) y aumentaban el IMC con la edad (tabla 2); la mediana fue 24,5 [14,1-37,0] ng/ml en mujeres y 7,2 [3,3-14,3] ng/ml en varones. Las medias de leptina en los varones por grupos de edad fueron: 18–44 años, 5,2 ng/ml; 45–64, 8,1 ng/ml, y ≥ 65 años, 9,4 ng/ml. En mujeres, la medias de leptina fueron: 18–44 años, 18,7 ng/ml; 45–64, 23,1 ng/ml y ≥ 65 años, 28,4 ng/ml.
Valores de leptina por edad, sexo e IMC en España
| Leptinemia (ng/dl) | Percentiles | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 5 | 10 | 25 | 50 | 75 | 90 | 95 | ||
| Edad (n) | ||||||||
| Mujeres (5.823) | 21,9±0,25 | 5,30 | 8,20 | 14,10 | 24,50 | 37,00 | 49,50 | 57,40 |
| < 20 años (148) | 20,13±1,24 | 5,10 | 7,80 | 13,90 | 21,22 | 35,71 | 44,58 | 50,65 |
| 20-29 años (892) | 19,27±0,61 | 4,90 | 7,20 | 12,10 | 20,80 | 32,00 | 43,70 | 50,80 |
| 30-39 años (969) | 17,58±0,55 | 3,94 | 6,00 | 10,60 | 19,30 | 31,50 | 45,20 | 53,01 |
| 40-49 años (1.255) | 20,25±0,54 | 5,00 | 7,80 | 13,00 | 22,70 | 33,60 | 46,99 | 54,20 |
| 50-59 años (874) | 23,25±0,65 | 6,18 | 9,23 | 15,51 | 26,00 | 38,10 | 47,91 | 56,00 |
| 60-69 años (923) | 26,56±2,06 | 8,31 | 11,40 | 12,29 | 30,37 | 41,50 | 51,43 | 62,26 |
| 70-79 años (631) | 29,77±0,97 | 7,50 | 12,00 | 20,00 | 32,30 | 48,30 | 58,60 | 100,62 |
| ≥ 80 años (131) | 25,55±2,06 | 5,20 | 9,09 | 17,34 | 31,17 | 42,40 | 57,69 | 101,17 |
| Varones (5.717) | 6,6±0,12 | 1 | 1,3 | 3,3 | 7,2 | 14,3 | 23 | 28,4 |
| < 20 años (173) | 2,94±0,57 | 0,99 | 0,99 | 1,00 | 2,20 | 7,00 | 17,20 | 21,73 |
| 20-29 años (997) | 4,17±0,26 | 0,99 | 0,99 | 1,50 | 4,10 | 10,00 | 18,20 | 24,31 |
| 30-39 años (1.032) | 5,93±0,29 | 1,00 | 1,10 | 3,00 | 6,50 | 13,10 | 21,10 | 27,19 |
| 40-49 años (1.283) | 6,95±0,25 | 1,00 | 1,70 | 4,00 | 7,10 | 14,20 | 22,00 | 26,60 |
| 50-59 años (826) | 7,90±0,32 | 1,50 | 2,30 | 4,70 | 8,40 | 15,22 | 24,29 | 28,90 |
| 60-69 años (864) | 9,14±0,34 | 1,70 | 2,70 | 5,50 | 10,20 | 17,30 | 26,00 | 33,50 |
| 70-79 años (430) | 9,33±0,52 | 2,00 | 2,40 | 5,11 | 10,33 | 17,78 | 27,01 | 37,47 |
| ≥ 80 años (111) | 9,73±1,20 | 1,06 | 2,25 | 5,00 | 11,97 | 22,19 | 30,23 | 45,78 |
| IMC (n) | ||||||||
| Mujeres | ||||||||
| < 18,5 (112) | 7,07±0,72 | 1,00 | 2,00 | 4,13 | 8,40 | 13,27 | 19,68 | 22,26 |
| 18,5-24,9 (2.585) | 14,09±0,22 | 3,60 | 5,41 | 9,70 | 15,70 | 23,31 | 31,00 | 36,00 |
| 25-29,9 (1.892) | 26,52±0,33 | 10,12 | 13,82 | 20,00 | 28,30 | 37,00 | 45,32 | 50,70 |
| 30-34,9 (873) | 41,04±0,69 | 21,48 | 24,60 | 33,26 | 41,80 | 50,90 | 61,87 | 100,66 |
| 35-39,9 (264) | 55,01±1,59 | 31,13 | 34,15 | 41,30 | 50,00 | 88,00 | 102,00 | 104,20 |
| ≥ 40 (97) | 65,91±2,79 | 35,31 | 41,94 | 51,48 | 55,20 | 101,88 | 105,00 | 106,28 |
| Varones | ||||||||
| < 18,5 (36) | 1,44±1,11 | 0,99 | 0,99 | 0,99 | 1,00 | 1,50 | 8,09 | 20,61 |
| 18,5-24,9 (1.592) | 2,68±0,11 | 0,99 | 0,99 | 1,18 | 2,60 | 5,00 | 8,73 | 12,90 |
| 25-29,9 (2.667) | 7,26±0,14 | 1,80 | 2,50 | 4,50 | 7,60 | 12,80 | 18,70 | 23,20 |
| 30-34,9 (1.137) | 14,08±0,28 | 4,60 | 6,00 | 10,00 | 15,16 | 21,20 | 28,20 | 35,14 |
| 35-39,9 (243) | 24,73±0,85 | 10,45 | 13,00 | 19,55 | 25,62 | 35,00 | 43,04 | 47,53 |
| ≥ 40 (42) | 35,40±2,28 | 18,31 | 26,15 | 27,02 | 37,45 | 47,85 | 49,50 | 53,97 |
IMC: índice de masa corporal.
Se observaron cifras de leptina en fumadores menores que en no fumadores (9,55 frente a 13,98 ng/ml) (tabla 3). Los individuos con obesidad, tanto general como abdominal, HTA, diabetes mellitus o hipercolesterolemia y con síndrome metabólico tenían cifras de leptina mayores que los individuos con normopeso (p<0,001). No se observaron diferencias en los valores de leptina según el índice de calidad de dieta. La leptinemia fue un 40% inferior en individuos que seguían las recomendaciones sobre actividad física (p<0,001).
Valores de leptina según factores de riesgo cardiovascular, por sexo
| Total (n = 11.540) | Mujeres (n = 5.823) | Varones (n = 5.717) | p | |
|---|---|---|---|---|
| Tabaquismo | ||||
| Fumadores | 9,6±0,26 | 18,1±0,44 | 5,6±0,21 | < 0,001 |
| Exfumadores | 11,9±0,30 | 21,4±0,61 | 8,4±0,23 | < 0,001 |
| No fumadores* | 14,0±0,26 | 24,4±0,36 | 6,1±0,19 | < 0,001 |
| Índice de masa corporal | ||||
| Normopeso | 7,4±0,16 | 13,8±0,20 | 2,7±0,10 | < 0,001 |
| Sobrepeso | 12,5±0,21 | 26,6±0,33 | 7,3±0,13 | < 0,001 |
| Obesidad* | 25,9±0,46 | 45,3±0,67 | 15,8±0,30 | < 0,001 |
| Obesidad abdominal | ||||
| No | 8,4±0,14 | 16,1±0,21 | 4,6±0,10 | < 0,001 |
| Sí* | 23,7±0,33 | 35,6±0,46 | 14,3±0,25 | < 0,001 |
| Diabetes mellitus | ||||
| No | 11,8±0,17 | 21,5±0,26 | 6,3±0,12 | < 0,001 |
| Sí* | 16,4±0,65 | 29,6±1,35 | 10,7±0,46 | < 0,001 |
| Hipertensión | ||||
| No | 10,7±0,18 | 19,5±0,26 | 5,2±0,13 | < 0,001 |
| Sí* | 15,5±0,33 | 29,6±0,58 | 9,6±0,22 | < 0,001 |
| Hipercolesterolemia | ||||
| No | 10,2±0,23 | 19,7±0,37 | 5,4±0,17 | < 0,001 |
| Sí* | 14,3±0,24 | 24,1±0,36 | 8,0±0,17 | < 0,001 |
| Síndrome metabólico | ||||
| No | 10,6±0,17 | 19,8±0,25 | 5,4±0,12 | < 0,001 |
| Sí* | 20,9±0,46 | 36,5±0,75 | 15,5±0,30 | < 0,001 |
| Calidad de la dieta | ||||
| Pobre | 10,7±0,26 | 22,4±0,48 | 6,4±0,18 | < 0,001 |
| Correcta | 11,7±0,47 | 21,7±0,74 | 6,4±0,33 | < 0,001 |
| Buena | 11,3±0,73 | 21,8±1,19 | 6,3±0,51 | < 0,001 |
| Muy buena | 11,7±0,76 | 20,1±1,17 | 6,2±0,56 | < 0,001 |
| Excelente | 14,1±0,28 | 21,9±0,37 | 6,9±0,23 | < 0,001 |
| Actividad física (recomendación OMS) | ||||
| No* | 16,0±0,27 | 23,8±0,37 | 8,5±0,24 | < 0,001 |
| Sí | 9,8±0,19 | 20±0,35 | 5,7±0,14 | < 0,001 |
OMS: Organización Mundial de la Salud.
Los valores expresan media geométrica±error estándar.
Los valores medios de leptina en el p75 fueron 14,3 ng/ml en varones y 37 ng/ml en mujeres. El valor de HOMA-IR en p75 fue 2,64 (2,8 en varones y 2,5 en mujeres). El valor de PCR en p75 fue 0,34mg/dl (0,30mg/dl en varones y 0,37mg/dl en mujeres).
En la tabla 4 se presenta el análisis multivariable con regresión lineal múltiple de las variables asociadas significativa e independientemente a log-leptina. Las medidas antropométricas, la insulinemia, el colesterol total y la PCR estuvieron significativamente asociados con la leptina, mientras que la edad, el tabaquismo y la actividad física mostraron asociación inversa significativa con la leptina en mujeres (r2 = 0,53; p<0,001) y varones (r2 = 0,61; p<0,001).
Análisis de regresión lineal múltiple con los factores asociados significativa e independientemente a log-leptina en mujeres y varones
| β | Error estándar | p | |
|---|---|---|---|
| Mujeres | |||
| IMC | 0,03 | 0,01 | < 0,001 |
| Log-insulina (mU/l) | 0,326 | 0,014 | < 0,001 |
| Log-PCR (mg/dl) | 0,052 | 0,006 | < 0,001 |
| Diámetro de cintura (cm) | 0,003 | 0,000 | < 0,001 |
| Edad (años) | –0,002 | 0,000 | < 0,001 |
| Tabaquismo (no fumador/fumador) | 0,046 | 0,007 | < 0,001 |
| Índice de actividad física | –0,19 | 0,003 | < 0,001 |
| Colesterol total (mg/dl) | 0,001 | 0,000 | < 0,001 |
| Creatinina (mg/dl) | 0,113 | 0,023 | < 0,001 |
| Varones | |||
| Diámetro de cintura (cm) | 0,013 | 0,001 | < 0,001 |
| Log-insulina (mU/l) | 0,42 | 0,015 | < 0,001 |
| IMC | 0,024 | 0,002 | < 0,001 |
| Índice de actividad física | –0,034 | 0,004 | < 0,001 |
| Colesterol total (mg/dl) | 0,001 | 0,000 | < 0,001 |
| Tabaquismo (no fumador/fumador) | 0,058 | 0,008 | < 0,001 |
| Log-PCR (mg/dl) | 0,045 | 0,007 | < 0,001 |
| Edad (años) | –0,001 | 0,000 | < 0,001 |
IMC: índice de masa corporal; PCR: proteína C reactiva.
Mujeres, r2 = 0,53; varones, r2 = 0,61.
Hay una tendencia creciente al aumento de leptina según aumenta el IMC; sin embargo, el 7,6% de los varones y el 4,3% de las mujeres tienen la leptina alta (≥ p75) con IMC<25 (figura 1). Además, el 80,3% de los varones y el 74,4% de las mujeres con sobrepeso y el 46,2 y el 34,4% con obesidad leve (IMC 30-34,9) tienen leptina baja (< p75).
El análisis de curvas ROC mostró que los puntos de corte de leptina que maximizan la sensibilidad y la especificidad en la identificación de anormalidad cardiometabólica fueron 6,45 ng/ml en varones (área bajo la curva, 0,716; sensibilidad, 71,4%; IC95%, 70,06%-73,74%; especificidad, 60,2%; IC95%, 58,82%-62,32%) y 23,75 ng/ml en mujeres (área bajo la curva, 0,722; sensibilidad, 72,3%; IC95%, 70,40%-74,41%; especificidad, 58,7%; IC95%, 56,96%-60,07%) (figura 2). Se calcularon también puntos de corte de leptina que maximizan la sensibilidad y la especificidad en la identificación de síndrome metabólico. Estos fueron 8,95 ng/ml en varones (área bajo la curva, 0,768; IC95%, 0,754-0,781) con el 76,7% de sensibilidad y el 65,7% de especificidad, y 27,25 ng/ml en mujeres (área bajo la curva, 0,748; IC95%, 0,732-0,765) con el 74,7% de sensibilidad y el 62,7% de especificidad.
Curvas receiver operating characteristics de leptina para identificar anormalidades cardiometabólicas en varones y mujeres. El valor de punto de corte de la leptina que maximiza la sensibilidad y la especificidad es 6,45 ng/ml para varones (área bajo la curva, 0,716; el 71,4% de sensibilidad y el 60,2% de especificidad) y 23,75 ng/ml para mujeres (área bajo la curva, 0,722; el 72,3% de sensibilidad y el 58,7% de especificidad). ABC: área bajo la curva.
Este es el primer estudio poblacional que proporciona datos representativos de un país europeo sobre los valores de referencia de leptinemia, por lo que facilita la interpretación de los resultados de la leptina en estudios clínicos y poblacionales. Se observan importantes diferencias por sexo en los niveles de leptina. La leptina estuvo significativamente asociada con las medidas antropométricas, la insulinemia, el colesterol total y la PCR, e inversamente asociada con la edad, el tabaquismo y la actividad física. Por último, la leptinemia tiene sensibilidad y especificidad moderadas para identificar la anormalidad cardiometabólica en ambos sexos.
Los únicos estudios de referencia de escala nacional se han realizado en Estados Unidos a partir del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). En un análisis del NHANES de 1988-199425, se reportaron valores de leptinemia inferiores a los nuestros, lo que podría explicarse porque los datos estadounidenses son de hace dos décadas, cuando la prevalencia de obesidad era menor que la actual. Igualmente, Sierra-Johnson et al20 reportaron cifras de leptina más bajas que las españolas con datos del estudio NHANES III, estableciendo como «leptina alta» la basada en el p75, unas cifras > 7,6 ng/dl en varones y 23,6 ng/dl en mujeres, que son igualmente inferiores a las obtenidas en nuestro estudio en el mismo percentil (14,3 ng/dl en varones y 37 ng/dl en mujeres).
Estudios más recientes en América del Norte (1998-2009)5 reportaron medias de leptina más altas que en nuestro estudio, lo cual puede deberse al aumento de la prevalencia de obesidad en Estados Unidos. Por otra parte, las diferencias pueden estar condicionadas por diferencias étnicas, ya que la leptinemia es mayor en mujeres afroamericanas y menor en asiáticas27–29,31.
Que se sepa, no hay estudios publicados que exploren la capacidad de la leptina para identificar anormalidad cardiometabólica, y nuestros resultados indican que la leptina podría ser útil para ello. La asociación de la leptina y otros marcadores de inflamación con el síndrome metabólico, la diabetes mellitus y la obesidad se ha reportado en estudios recientes en España42. La prevalencia de anormalidad cardiometabólica reportada del 40,5% es aproximadamente un 20% mayor que la de síndrome metabólico descrita en España43, lo cual puede deberse a la incorporación de la resistencia a la insulina y la PCR que amplía los criterios en relación con el síndrome metabólico solo.
En cuanto a la relación con la presión arterial, los estudios disponibles reportan que los valores altos de leptina están asociados a aparición de HTA y a las cifras de presión arterial6,7,10–12. Se encontró una asociación general con la HTA en ambos sexos, que no se mantiene en el análisis multivariable, mientras que otros estudios encontraron asociación solo en varones11 o solo en mujeres44. Dichas discrepancias podrían explicarse por la diferente metodología y por un sobreajuste de los modelos matemáticos que tratan la obesidad como un confusor, cuando posiblemente se comporte como una variable intermedia en el desarrollo de HTA. Algunos autores plantean que únicamente una aleatorización mendeliana podría mostrar que la leptina es un mediador de HTA45.
Nuestros resultados sobre la asociación de la leptina con marcadores inflamatorios de riesgo cardiovascular como PCR y metabólicos como el cLDL y la resistencia a la insulina concuerdan con los de estudios previos sobre el tema13,27,28. Cabe destacar que, al igual que con la leptina, el grado de insulinorresistencia es más alto en nuestra población que en poblaciones asiáticas27,28.
En relación con la dieta, nuestros datos coinciden con el NHANES III46, donde no se encontró relación de los patrones de alimentación con la leptina, si bien se observó mayor leptinemia en el grupo con mayor consumo de vegetales, donde se reportó un menor consumo de calorías. Al igual que en este trabajo, otros estudios también indican que la leptina se asocia inversamente con el tabaquismo y la actividad física24,47.
La asociación positiva de la leptina con las medidas antropométricas, la insulinemia, el colesterol y la PCR y la asociación inversa con las variables de edad y derivadas del estilo de vida como el tabaquismo y la actividad física concuerdan con lo descrito en estudios previos de base poblacional en diferentes ámbitos25–28.
Como otros estudios realizados en población general, este presenta algunas limitaciones. Primero, se excluyó a un 11% de la muestra al eliminar a los sujetos sin información completa. Segundo, se puede haber subestimado los valores de leptina, especialmente en población mayor, pues no se incluyó a población institucionalizada, que suele tener edad avanzada y leptina elevada. Además, como en otras encuestas poblacionales, no puede excluirse cierto sesgo de selección, ya que la principal razón para no participar en el estudio fue la extracción de sangre. La tasa general de respuesta del estudio se encuentra entre las más altas de las encuestas similares realizadas en Europa48. Finalmente, tampoco se puede descartar cierto sesgo de selección al usar encuestas telefónicas, aunque se estima que cerca del 80% de la población española tenía línea telefónica fija49.
CONCLUSIONESEste estudio informa de los valores de referencia para leptina en la población general adulta española, y observa leptinemias mucho mayores en las mujeres que en los varones y diferentes asociaciones con variables biológicas y de estilos de vida, que podrían ayudar a explicar el diferente comportamiento de la obesidad como mediador de enfermedad cardiovascular. Además, la aceptable capacidad de la leptina para predecir anormalidad cardiometabólica y síndrome metabólico en ambos sexos podría tener un interés futuro en la práctica clínica como indicador de riesgo cardiovascular total.
FINANCIACIÓNLos datos de este análisis proceden del estudio ENRICA, financiado por Sanofi-Aventis. La financiación específica para este análisis procede de los proyectos FIS PI13/02321 y «Cátedra UAM de Epidemiología y Control del Riesgo Cardiovascular», Madrid, España. Este estudio está dirigido por un comité científico independiente.
CONFLICTO DE INTERESESM.T. Aguilera es empleada de Sanofi-Aventis; no obstante, esta empresa no comercializa ningún producto relacionado con la leptina o con la obesidad.