Utilización del stent recubierto de rapamicina en la revascularización de lesiones complejas: estudio con seguimiento clínico y angiográfico

INTRODUCCIÓN

Desde que, en 1968, Andreas Gruntzig¹ realizara la primera angioplastia coronaria, el intervencionismo coronario mucho ha cambiado y evolucionado. La aparición del stent y su utilización masiva en los últimos años han supuesto, sin duda, un gran cambio, tanto por los mejores resultados obtenidos a corto y largo plazo^2-4 como por la importante ampliación de las indicaciones de revascularización percutánea a las que el stent ha llevado. Múltiples estudios han demostrado en estos últimos años la superioridad del stent respecto a la angioplastia con balón en casi todos los campos en los que se han comparado, como por ejemplo en lesiones de novo, reestenóticas, lesiones largas, vasos pequeños, injertos de safena, etc.^2-11. Esto ha llevado a un uso mayoritario del stent en el global de las angioplastias realizadas y, así, en España, en el año 2001 se realizaron con stent el 88,1% de las angioplastias¹². Pero la desventaja de la angioplastia con stent sigue siendo la reestenosis, que puede oscilar entre un 15 y un 35% al hablar de reestenosis angiográfica^2-11. La publicación reciente de los estudios FIM y RAVEL^13,14, en los que se estudiaba por primera vez en humanos la eficacia de los stents intracoronarios recubiertos de rapamicina para disminuir la reestenosis, abre una nueva y optimista etapa en la cardiología intervencionista. La rapamicina es un macrólido derivado de las muestras de Streptomyces encontradas en la Isla de Pascua. Se trata de un fármaco inmunodepresor que se une a los receptores intracelulares e inhibe la proliferación de células musculares lisas vasculares, bloqueando la progresión del ciclo celular en la transición G1/S y, asimismo, inhibiendo tanto la migración como la proliferación de linfocitos T¹⁵. El stent recubierto de rapamicina ha demostrado su superioridad en términos de reducción de la reestenosis clínica y angiográfica respecto al stent convencional sin fármacos en lesiones favorables, no complejas^13,14. Recientemente se han comunicado los resultados del estudio SIRIUS¹⁶, en el que se amplían los criterios de inclusión de las lesiones tratadas con el stent de rapamicina, pero siguen quedando excluidas las lesiones complejas, que suponen un porcentaje no despreciable del trabajo diario en la mayor parte de los laboratorios de cardiología intervencionista.

El objetivo de nuestro trabajo fue estudiar la efectividad del stent recubierto de rapamicina en el tratamiento de las lesiones complejas no estudiadas hasta el momento por cumplir algún criterio de exclusión anatómico en los ensayos clínicos publicados. Analizamos los resultados inmediatos y a medio plazo, tanto en términos de eventos clínicos como de reestenosis angiográfica.

PACIENTES Y MÉTODO

Población de estudio

Entre junio de 2002 y enero de 2003 tratamos a 57 pacientes con 68 lesiones complejas que cumplían criterios de exclusión en los estudios RAVEL¹⁴ y SIRIUS¹⁶, con el stent recubierto de rapamicina. Se estudiaron:

-­ Los criterios de exclusión que cumplían nuestras lesiones en los estudios RAVEL y SIRIUS.

­- Las características clínicas de los pacientes.

­- Las características angiográficas de las lesiones.

­- El porcentaje de éxito en la angioplastia con el stent de rapamicina en este tipo de lesiones complejas.

Se definió como «calcificación severa» la existencia de una imagen de densidad de calcio lineal, a ambos lados de la lesión que debe tratarse y visible en la imagen fluoroscópica detenida. Se consideraron «lesiones en bifurcación» las que afectaban a las arterias coronarias en las que tanto la rama principal como la rama lateral presentaban un diámetro > 2 mm.

Procedimiento

La angioplastia con implante del stent recubierto de rapamicina (Cypher; Johnson & Johnson-Cordis Unit, Cordis Europa NV, Roden, Países Bajos) se realizó según la técnica habitual utilizada en nuestro laboratorio. Dada la complejidad de las lesiones, se favoreció la predilatación con balón antes del implante del stent y la utilización de stents largos que cubriesen la lesión en toda su longitud. Se implantaron stents de diámetro adecuado para conseguir una relación 1,1-1,2:1 con respecto al diámetro de referencia de la arteria. No se utilizaron técnicas de ablación previas al implante del stent. Las lesiones en bifurcación fueron tratadas siguiendo una estrategia de stent en la rama principal y balón en la rama lateral si el resultado era correcto («stent en T provisional»). Cuando no se alcanzaba un resultado adecuado de la rama lateral con el balón, se procedía a implantar un stent en esta rama, también recubierto de rapamicina. Todas las angioplastias fueron realizadas por vía femoral. Se consideró que la angioplastia se había realizado con éxito cuando la estenosis residual postimplante del stent era < 20%, con un flujo TIMI III. Si el paciente no llegaba a la sala tratado con tirofibán, el abciximab era utilizado a criterio del hemodinamista. En todos los pacientes se pautó heparina sódica intravenosa antes del inicio de la angioplastia, en una dosis de 100 U/kg si no se asociaba un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa y en dosis de 70 U/kg si se asociaba dicho fármaco. Todos los pacientes eran tratados con ácido acetilsalicílico (100-200 mg/día) de forma indefinida y clopidogrel (75 mg/día) durante 9-12 meses. Si presentaban enfermedad multivaso, se optaba por tratar todas las lesiones subsidiarias de angioplastia con el stent Cypher si el diámetro de la arteria era ≤ 3 mm y con un stent convencional si era > 3,5 mm.

Seguimiento

Se llevó a cabo el seguimiento clínico de todos los pacientes incluidos en el estudio en el momento del alta hospitalaria, al mes y al sexto mes y, además, un seguimiento angiográfico electivo de las primeras 50 lesiones tratadas, dada la ausencia de información científica en este tipo de lesiones. El seguimiento angiográfico se realizó tras explicar al paciente los riesgos y beneficios del procedimiento y firmar un consentimiento informado. Este seguimiento angiográfico fue llevado a cabo con catéteres de 6 French de diámetro. Se estudiaron los eventos adversos cardiovasculares mayores (EACM), entre los que se incluyeron la muerte de causa cardíaca, el infarto agudo de miocardio y la revascularización del vaso diana (tanto de forma percutánea como con cirugía de revascularización). Además, se valoraron los ingresos hospitalarios por causa cardíaca, así como la situación basal del paciente.

Angiografía coronaria cuantitativa

Se realizó una angiografía coronaria cuantitativa antes de la realización de la angioplastia, tras el implante del stent y en el seguimiento angiográfico al sexto mes. Para ello se realizaron al menos 2 proyecciones ortogonales tras el uso de nitroglicerina intracoronaria. La cuantificación se realizó con la técnica de detección de bordes y utilizando el programa de análisis cuantitativo de Inturis Cardio Image (Philips Medical Systems), incluyéndose los 5 mm proximales y distales al stent o stents implantados. Se definió como reestenosis angiográfica la estenosis ≥ 50% del diámetro luminal mínimo en el seguimiento. Se consideró que había una reestenosis intra-stent cuando ésta se producía dentro de los márgenes del stent de rapamicina, y una reestenosis intrasegmentaria cuando la reestenosis se producía dentro de los márgenes del stent o en los 5 mm proximales o distales. La pérdida tardía fue definida como la diferencia entre el diámetro luminal mínimo inmediatamente tras el procedimiento y el diámetro luminal mínimo en el seguimiento al sexto mes.

Análisis estadístico

Se realizó el análisis de los datos con el programa estadístico SPSS (versión 10.0). Las variables cuantitativas se presentan como media ± desviación estándar y las categóricas, como valor absoluto y porcentajes. El estudio de supervivencia se realizó con el método de Kaplan-Meier.

RESULTADOS

Entre junio de 2002 y abril de 2003 hemos tratado con el stent Cypher a 57 pacientes (68 lesiones) con lesiones complejas que cumplían los criterios de exclusión anatómicos de los estudios RAVEL¹⁴ y SIRIUS¹⁶. Los criterios de exclusión que cumplían las lesiones de nuestro estudio fueron fundamentalmente la longitud excesiva (26,5%), las lesiones ostiales (25%) o las lesiones en bifurcación (23,5%) (tabla 1; fig. 1). Varias de estas lesiones cumplían 2 o más de estos criterios. Las características clínicas y angiográficas de las lesiones se presentan en la tabla 2, pero cabe destacar un 47,4% de pacientes diabéticos (el 39% de éstos eran diabéticos insulinodependientes) y un 68,4% de pacientes con enfermedad multivaso. Se utilizaron inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (tirofibán o abciximab) en el 39% de los casos. Se realizó un implante de stent directo sólo en el 7,3% de las lesiones. La presión media de desplegamiento del stent fue de 13,7 ± 2,21 atmósferas. La angioplastia se realizó con éxito en todos los casos, si bien en uno fue imposible el implante del stent Cypher y se utilizó un stent de acero inoxidable convencional. Se trataba de una angioplastia del tronco común izquierdo, con calcificación muy severa y tortuosidad moderada. Durante el ingreso hospitalario, un paciente desarrolló un infarto agudo de miocardio con onda Q (tabla 3). Se trataba de una paciente diabética en la que se realizó angioplastia de los 3 vasos por tener vasos distales de muy mal calibre para la cirugía. Desarrolló un infarto inferior postangioplastia, por lo que fue revaluada a las 24 h, y se observó permeabilidad de los stents pero un flujo TIMI II en una rama lateral. Las complicaciones existentes durante el primer mes fueron 2 trombosis subagudas del stent, una en clara relación con el abandono de la medicación antiagregante, que cursó con infarto con elevación del segmento ST y se trató con fibrinólisis (stent de 3 x 33 mm implantado en la arteria descendente anterior proximal en una mujer con diabetes tipo 2 de 49 años), y otra que cursó con angina (stent de 3 x 33 mm implantado también en la arteria descendente anterior proximal tras recanalizar una oclusión total crónica en una mujer con diabetes insulinodependiente de 45 años) y en la que, al objetivarse una trombosis desde el ostium de la arteria, se optó por la revascularización quirúrgica con injerto de mamaria. Se consiguió un seguimiento clínico del 100% de los pacientes al sexto mes y angiográfico de las 50 primeras lesiones tratadas (42 pacientes). Las complicaciones observadas en el seguimiento clínico, además de las 2 trombosis subagudas, fueron un fallecimiento por muerte cardíaca en una paciente con enfermedad difusa y severa de los 3 vasos que falleció por insuficiencia cardíaca congestiva (se trataba de la misma paciente que desarrolló IAM durante la fase hospitalaria) y un paciente que presentó angina al quinto mes y fue diagnosticado de reestenosis del borde proximal (fig. 2) y tratado con otro stent Cypher. Otros 2 pacientes presentaban angina de esfuerzo atribuida a otros vasos secundarios no revascularizados. El resto de los pacientes se encontraban asintomáticos desde el punto de vista cardiológico. Los eventos adversos cardíacos mayores en el seguimiento a 6 meses se muestran en la tabla 4. El número total de EACM en el seguimiento clínico fue de 4, lo que supone el 7%. En el seguimiento a medio plazo (8,7 ± 3,1 meses, con un intervalo entre 1 y 16 meses) estaba libre de eventos cardíacos el 90% de los pacientes y libre de revascularización del vaso diana, el 93,5%.

Fig. 1. Ejemplo de lesión severa en bifurcación. A: coronariografía izquierda en proyección OAD 25°-craneal 30° en la que se observan estenosis severas de los segmentos proximal y medio de la arteria descendente anterior y oclusión total de la segunda diagonal. B: resultado tras la angioplastia coronaria transluminal percutánea con implante de stent Cypher de 3,0 x 33 mm cubriendo los segmentos proximal y medio de la descendente anterior y stent Cypher de 2,5 x 18 mm en la segunda diagonal (stent en «T»). C: seguimiento angiográfico al sexto mes en el que se observa un óptimo resultado con mínima pérdida tardía en los 2 stents.

Fig. 2. Ejemplo de reestenosis de bordes. A: coronariografía izquierda en proyección OAD 10°-craneal 40° en la que se observa una lesión larga en el segmento medio de la arteria descendente anterior. B: resultado tras el implante de un stent Cypher de 3,0 x 28 mm, desplegado distal a la primera rama septal. C: seguimiento angiográfico al sexto mes donde se observa reestenosis muy severa del borde proximal del stent. En las imágenes B y C, las flechas señalan el extremo proximal y distal del stent de rapamicina.

En las 50 lesiones revaluadas angiográficamente de forma electiva (42 pacientes) hubo una única reestenosis angiográfica intra-stent (2%) en un paciente que se encontraba asintomático y sin isquemia en la ergometría convencional, por lo que se optó por no realizar una nueva angioplastia. Tres pacientes presentaron reestenosis de los bordes, 2 del borde proximal y uno del borde distal (a uno de estos pacientes se le realizó una re-ACTP). Por tanto, la reestenosis intrasegmentaria apareció en 4 lesiones (8%). La pérdida tardía media fue de 0,27 ± 0,59 mm. Los datos de la cuantificación angiográfica realizada durante el procedimiento y en el seguimiento al sexto mes se muestran en la tabla 5.

De las 6 reestenosis difusas o proliferativas intra-stent tratadas con stent Cypher no hubo ninguna reestenosis clínica ni angiográfica, manteniéndose esta subpoblación asintomática y libre de eventos cardiovasculares.

DISCUSIÓN

Desde que, recientemente, disponemos de stents recubiertos de rapamicina, no cabe duda de que un porcentaje no despreciable de lesiones y pacientes serán tratados con esta nueva herramienta terapéutica. Los resultados optimistas aportados por la rapamicina en todos los estudios progresivamente publicados hacen que cada vez consideremos a más pacientes como posibles beneficiarios de este stent y que podamos considerar que estamos cada vez más cerca de una importante y definitiva reducción de la reestenosis intra-stent. No es descabellado pensar que, en un futuro más bien cercano, la gran mayoría de las angioplastias coronarias se realizará con el implante de stents recubiertos de fármacos. Sin embargo, hasta que esto sea realidad disponemos de un limitado número de stents recubiertos para implante, por lo que se hace necesario seleccionar a los pacientes beneficiarios de este nuevo stent, limitación fundamentalmente de carácter económico por el sensible mayor precio de este stent. Al realizar esta selección de pacientes que serán revascularizados con el stent de rapamicina, debemos considerar tanto sus características clínicas como las particularidades anatómicas de las lesiones tratadas. Parece razonable pensar que los pacientes diabéticos son una población que, por su alta tasa de reestenosis en la angioplastia con stent convencional, se puede beneficiar de estos nuevos dispositivos^14,16-18. Pero, además de esta población, las lesiones coronarias complejas con una alta tasa de reestenosis, a priori con stents convencionales, forman otro gran grupo donde el beneficio del stent recubierto puede ser mayor. En nuestro hospital estamos tratando las lesiones muy largas, en bifurcación, las oclusiones totales, de los ostia y las reestenosis intra-stent con el stent Cypher recubierto de rapamicina, al tratarse de lesiones donde el beneficio de la disminución de la reestenosis es, en principio, superior al de otras lesiones más favorables. Pero precisamente estas lesiones complejas no han sido incluidas en los ensayos clínicos publicados hasta el momento^13,14,16; así, el estudio RAVEL incluyó lesiones sumamente favorables y el SIRIUS, si bien aumentó el número de pacientes y la complejidad de las lesiones que se podían incluir, también excluyó las lesiones más complejas, las cuales, por otra parte, constituyen un porcentaje importante de la actividad intervencionista de muchos laboratorios de hemodinámica.

En nuestro estudio, los resultados clínicos, tanto en la fase hospitalaria como, sobre todo, a medio plazo, son realmente positivos, con una muy baja incidencia de eventos cardiovasculares mayores, lo cual tiene más valor al tratarse de una población con alto riesgo de eventos, tanto por las características clínicas (alto porcentaje de diabéticos y de enfermedad multivaso) como por las características angiográficas de las lesiones (lesiones muy complejas, todas ellas de tipo B2 y C, y muy largas). Así, podemos señalar que, de estos pacientes revascularizados con el stent Cypher, el 90% estaba libre de eventos cardiovasculares a los 6 meses y el 93,5%, libre de revascularización del vaso diana.

Respecto a los resultados de las angiografías (realizadas sobre las primeras 50 lesiones), debemos considerarlos muy positivos, con una tasa muy baja de reestenosis angiográfica intrasegmento (8%). Lógicamente, por la complejidad de las lesiones, así como por la longitud de los stents implantados y su reducido diámetro (todos los stents implantados eran ≤ 3 mm de diámetro), la reestenosis esperada con stents convencionales hubiera sido francamente elevada.

Con estos nuevos stents recubiertos de fármacos se ha incorporado el concepto «reestenosis de los bordes» aplicado a la reestenosis que puede aparecer en los bordes proximal y distal (5 mm) al stent implantado. En los estudios publicados hasta el momento se ha observado que un porcentaje de lesiones muestra ausencia de reestenosis intra-stent, pero sí presenta reestenosis en los bordes de éste¹⁶, por lo que a la hora de hablar de reestenosis en estos stents sería más correcto referirnos a la reestenosis intrasegmentaria (concepto que incluye la reestenosis intra-stent y la reestenosis de bordes). En nuestra serie, 3 de las 4 reestenosis intrasegmentaria eran reestenosis de los bordes y sólo en una lesión (2%) apareció reestenosis intra-stent. Los 3 casos con reestenosis de los bordes fueron muy similares: lesiones muy largas en las que, a pesar de usar stents largos (23 a 33 mm), no se cubrió completamente la placa y quedó una lesión residual en los bordes del 20% que progresó de forma importante en 6 meses. Todo indica que en el tratamiento de las lesiones complejas con el stent de rapamicina, al igual que lo referido hasta el momento en cuanto a las lesiones más favorables, no se debe ajustar la longitud del stent a la de la lesión y se debe ser generoso a la hora de implantar un stent más largo. El dato más impactante al analizar la información de la revaluación angiográfica es, sin duda, el de la muy baja pérdida tardía, más importante aún si recordamos que todos los stents implantados eran ≤ 3 mm de diámetro. Debemos señalar que la revaluación angiográfica se realizó al sexto mes y no aporta, por tanto, información sobre posibles reestenosis más tardías.

Otro dato que debe reseñarse es el de la trombosis subaguda del stent. En nuestra serie, 2 pacientes presentaron trombosis subaguda (4%), lo cual es, en principio, superior a lo esperado. Si bien en un caso fue en relación clara con el abandono de la medicación antiagregante, debe ser un motivo al menos de alerta. Obviamente, nuestra serie es muy reducida, las lesiones son sumamente complejas y los stents implantados son de una longitud superior a los de la práctica habitual. El estudio Research es un registro de 198 pacientes tratados con el stent Cypher en el que se estudió la incidencia de trombosis subaguda con el stent de rapamicina, observándose que era similar a la hallada con otros stents¹⁹. En este registro se recomendó la doble antiagregación durante 6 meses en las lesiones más complejas. Tras la suspensión de la doble antiagregación en nuestros pacientes (a los 9-12 meses), no hubo ningún evento cardíaco, si bien esta información tendrá que completarse mediante seguimientos y poblaciones más amplios. Probablemente, los pacientes con enfermedad más difusa y lesiones más complejas puedan beneficiarse de una intensa antiagregación más prolongada, hipótesis que deberá definirse en próximos estudios.

No cabe duda de que el stent recubierto puede imponerse en un período probablemente no muy largo en el intervencionismo coronario de la mayor parte de las lesiones.

Cabe esperar que, cuando la mayoría de las compañías dedicadas a la fabricación de stents intracoronarios disponga de stents recubiertos de fármacos que hayan demostrado su efectividad a la hora de reducir la reestenosis clínica y angiográfica, la competencia conllevará una reducción de precios y una mejora de las plataformas. Así, se puede considerar muy positivos los resultados publicados recientemente con el stent recubierto de paclitaxel, con una reestenosis en torno al 4%, si bien en lesiones muy favorables²⁰.

Es obvio que se trata de una serie reducida de pacientes y de un estudio descriptivo en el que no se efectúa una comparación aleatorizada con el tratamiento de estas lesiones con stent convencional, pero con la información existente podemos considerar que los pacientes con lesiones complejas pueden ser los grandes beneficiarios del stent recubierto de rapamicina, con muy buenos resultados clínicos a medio plazo y muy baja tasa de reestenosis angiográfica.

CONCLUSIONES

El tratamiento percutáneo de pacientes con lesiones coronarias complejas con el stent recubierto de rapamicina parece seguro y permite una tasa de éxito muy alta, similar a la obtenida con el uso de otros stents no recubiertos. Asimismo, se acompaña de una evolución a medio plazo muy positiva, con una muy baja incidencia de eventos cardíacos y una elevada supervivencia libre de eventos cardíacos y de revascularización del vaso diana. Además, los resultados angiográficos en el seguimiento al sexto mes muestran una muy baja tasa de reestenosis angiográfica y una mínima pérdida tardía.

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Correspondencia: Dr. J.M. Ruiz-Nodar.

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