El Congreso Europeo de Cardiología fue testigo directo, en un periodo de tan sólo 5 años, de los sentimientos más contrapuestos que puede generar cualquier avance médico: la euforia y la decepción. Así fue con los stents farmacoactivos (SF). En 2001, en Estocolmo, se presentaron los espectaculares resultados del primer ensayo con SF (RAVEL: randomized study with the sirolimus-coated BX™ velocity balloon-expandable stent) utilizando stents liberadores de sirolimus, pero sólo 5 años después, en 2006, en Barcelona, se presentaron metaanálisis que parecían indicar un incremento de la mortalidad a largo plazo asociado a estos nuevos stents. La causa, la trombosis muy tardía del stent, que hasta entonces sólo había recibido una atención escasa en presentaciones de casos, pasó a ser «la gran amenaza tras la implantación de los SF».
Desde ese mismo momento, la comunidad cardiológica intervencionista acometió el gran esfuerzo de esclarecer qué había de cierto en esos hallazgos. Se publicaron nuevos metaanálisis meticulosos sobre pacientes y múltiples registros de gran amplitud. Además, se establecieron definiciones consensuadas de la trombosis del stent, que incluían los conceptos de trombosis cierta, probable y posible, para definir mejor la cuestión1.
En relación concreta con el objetivo de la trombosis y especialmente respecto a la trombosis tardía, se necesitaría un estudio con más de 10.000 pacientes para disponer del suficiente poder estadístico respecto a ese objetivo. No existen estudios así. Por eso es preciso realizar rigurosos metaanálisis, de ser posible sobre pacientes, para poder resolver la controversia relativa a los SF.
Por otra parte, sabemos que los pacientes incluidos en los ensayos iniciales están muy seleccionados y tienen un riesgo medio mucho menor que el del conjunto de pacientes de la práctica clínica. Por eso, en los últimos años se han diseñado ensayos «all comers», en los que los criterios restrictivos para la inclusión son mínimos, con el objeto de disponer de poblaciones con mayor cantidad de pacientes de mayor riesgo. Los registros adolecen de diversas limitaciones, particularmente el problema de los sesgos debidos a factores de confusión, conocidos u ocultos, que frecuentemente no se eliminan ni siquiera con los métodos estadísticos de ajuste o análisis igualado por puntuaciones de propensión.
Stents farmacoactivos: ¿efecto de clase para trombosis muy tardía?Suponer que existe un efecto de clase entre los SF para el riesgo de trombosis tardía es tremendamente simplista, teniendo en cuenta la relativa complejidad de estos dispositivos constituidos por:
• Plataforma metálica (material, geometría, grosor de filamentos).
• Polímero (composición, disposición, grosor, biocompatibilidad, trombogenicidad, potencial proinflamatorio, biodegradabilidad o incluso ausencia de polímeros).
• Fármaco antiproliferativo (composición molecular, acciones biológicas, dosis, cinética de liberación).
En los ensayos iniciales efectuados con los SF de primera generación, stents liberadores de sirolimus (SLS) y liberadores de paclitaxel (SLP), no se detectó un incremento en la incidencia precoz de trombosis2. En algunas presentaciones de casos se describieron trombosis tardías y muy tardías. Sin embargo, en amplios registros con el uso no restrictivo de los SF se puso de manifiesto un incremento anual en la incidencia de trombosis muy tardía a partir del primer año del 0,4 al 0,6%, lo que resultaba preocupante3, 4.
Se realizaron varios metaanálisis, en los que se compararon los SF de primera generación con los stents metálicos, con un seguimiento de hasta 4 años y con el empleo de las definiciones de trombosis del stent del Academic Research Consortium y las definiciones de los protocolos de los trabajos originales. Esto puso de manifiesto tasas similares de trombosis cierta y probable5. No obstante, cuando se consideraban las trombosis definidas por protocolo, con los SF se encontraba un incremento significativo en las trombosis muy tardías.
La aparente contradicción entre registros y ensayos aleatorizados se explica porque en los segundos se incluye a pacientes con menor riesgo; además sabemos que las características clínicas y angiográficas off-label se encuentran frecuentemente entre los factores predictores de trombosis.
En cuanto al impacto de los SF en el riesgo de muerte o de infarto, ninguno de los metaanálisis efectuados ha mostrado nunca diferencias entre estos y los stents metálicos6. Una posible explicación de la ausencia de aumento del riesgo de muerte o infarto de miocardio con los SF, a pesar de cierta tendencia a la trombosis muy tardía, probablemente esté en la profunda reducción del riesgo de reestenosis y de la necesidad de una nueva revascularización, de modo que puede haber menor riesgo de trombosis precoz con los SF.
Además, merece especial consideración el escenario particular del infarto con ST elevado. Aunque un amplio metaanálisis no ha encontrado mayor incidencia de trombosis, muerte o infarto con los SF en un seguimiento hasta de 2 años7, persisten dudas sobre un potencial mayor riesgo de trombosis muy tardía8.
Podemos concluir, pues, que los SF de primera generación se asocian a mayor riesgo de trombosis muy tardía, que las incidencias son relativamente bajas y afectan a grupos de más riesgo y que en general no se traducen en mayor riesgo de muerte o infarto.
La segunda generación de stents farmacoactivosStent liberador de everolimus: ensayos comparativos con stents farmacoactivos de primera generaciónEn los estudios comparativos con los SLP (SPIRIT II, III, IV y COMPARE), se observa sistemáticamente una menor incidencia de trombosis con los stents liberadores de everolimus (SLE), que resulta significativa en los dos mayores (SPIRIT IV y COMPARE). El metaanálisis conjunto de los estudios evidencia esa diferencia con un riesgo significativamente menor de trombosis cierta y probable en un seguimiento medio mayor de 2 años (razón de riesgos [HR]=0,35; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,21-0,6)9, 10.
En el análisis combinado de los estudios SPIRIT, el incremento anual en la incidencia de trombosis cierta y probable a partir del primer año y hasta el tercero es del 0,17% con SLE y el 0,37% con SLP11. A los 3 años, la incidencia es menos de la mitad con los SLE (el 0,74 frente al 1,65%; p=0,003). En el estudio COMPARE, con mínimas restricciones de inclusión, el incremento anual en la incidencia de trombosis cierta y probable a partir del primer año y hasta el tercero fue del 0,35% con SLE y el 1,15% con SLP. A los 3 años, la incidencia fue del 1,4% con SLE y el 4,9% con SLP (p<0,0001)11.
La comparación de los SF de segunda generación con los SLS aporta resultados menos definitivos. En los estudios en general, hay numéricamente menos trombosis con los SLE. En los principales estudios (SORT OUT IV, EXCELLENT e ISAR TEST 4), se observa una tendencia a menos trombosis con los SLE12. El metaanálisis mostró tendencia a menos trombosis cierta y probable con SLE (HR=0,78; IC95%, 0,52-1,18)12, un riesgo de trombosis cierta durante el primer año significativamente menor (HR=0,29; IC95%, 0,13-0,66) y tendencia a menos riesgo de trombosis cierta muy tardía con los SLE (HR=0,34; IC95%, 0,09-1,22) (Palmerini et al, presentado en el Tnscatheter Therapeutics Meeting, 2011, San Francisco, California, Estados Unidos).
Es destacable que el seguimiento ponderado de estos estudios es menor que con los comparativos con los SLP, los dos mayores estudios con seguimientos de 9 y 12 meses frente a los 24 meses de los estudios con SLP.
Stent liberador de everolimus: registrosEl registro LESSON comparó dos grupos de 1.342 pacientes apareados por propensión de tratamiento con un seguimiento medio de 18 meses. La trombosis cierta y probable resultó menor con SLE que con SLS (el 2,5 y el 4%; p=0,04)13.
El registro de Bern-Rotterdam ha evaluado en más de 12.000 pacientes la incidencia de trombosis con SLP, SLS y SLE. El riesgo de trombosis muy tardía se redujo con SLE (el 76% menor respecto al SLP y el 67% menor respecto al SLS). La incidencia anual de trombosis muy tardía cierta y probable fue del 0,5% para SLE, el 1,1% para SLS y el 1,4% para SLP (Räber et al, presentado en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología, 2011, París, Francia).
El registro de ámbito nacional SCAAR y el registro español ESTROFA-2 encuentran tasas de trombosis inferiores con los SF de segunda generación respecto a los de primera generación, con una reducción del 40 al 50% en el riesgo de trombosis14, 15. La incidencia anual de trombosis cierta a partir del primer año es del 0,2%.
El análisis combinado de los ensayos SPIRIT II, III y IV y de los registros SPIRIT V, SPIRIT woman, XIENCE V USA y XIENCE V India, con más de 13.000 pacientes, muestra una incidencia de trombosis cierta y probable al año del 0,61%, con un incremento en el segundo año de tan sólo el 0,11%16.
Infarto de miocardio con elevación del STEn el ensayo EXAMINATION, la incidencia de trombosis cierta y probable a 1 año resultó significativamente más baja con los SLE que con los stents metálicos (el 0,9 y el 2,6%; p=0,01)17.
Stents liberadores de zotarolimus: ensayos comparativos con stents farmacoactivos de primera generaciónLa primera versión del stent liberador de zotarolimus (SLZ) ha mostrado una incidencia de trombosis cierta y probable muy tardía más baja que la de los SF de primera generación, tanto SLP (ENDEAVOR IV a 36 meses, el 0,2 frente al 1,5%) como SLS (ENDEAVOR III a 60 meses, el 0,3 frente al 0,9%, y SORT OUT III a 18 meses, 0 frente al 0,2%)18, 19, 20.
La nueva versión del SLZ, el RESOLUTE (SLZr), utiliza una nueva mezcla de polímero biocompatible que causa una liberación más lenta del fármaco y permite una menor pérdida luminal. Se ha comparado este stent con el SLE en dos estudios. En el RESOLUTE All Comers, la trombosis cierta y probable a 2 años fue estadísticamente comparable (SLZr frente a SLE, el 1,9 y el 1%) y la incidencia durante el segundo año fue de sólo el 0,3% con ambos21. En el estudio TWENTE, todavía no publicado, la trombosis cierta y probable a 1 año fue también similar (SLZr frente a SLE, el 0,8 y el 1,16%) (Von Birgelen et al, presentado en Transcatheter Therapeutics, 2011, San Francisco, California, Estados Unidos).
Stents liberadores de zotarolimus: registrosEn cuanto a los registros, en el ESTROFA-2 con el SLZ y el RESOLUTE US con el SLZr, se ha observado una incidencia muy baja de trombosis tardía15, 22. El incremento en la incidencia anual de trombosis a partir del primer año se mantuvo en valores ≤ 0,2%.
Conclusiones de la comparación entre generaciones de stents farmacoactivosLos ensayos comparativos no tienen el diseño adecuado para proporcionar poder comparativo en cuanto al objetivo de trombosis. No obstante, muestran diferencias favorables a los SF de nueva generación, especialmente en comparación con los SLP (Figura 1).
Figura 1. Comparación de incidencias de trombosis cierta y probable con los stents farmacoactivos de primera y segunda generación. SF1: stents farmacoactivos de primera generación; SLE: stent liberador de everolimus; SLZr: stent liberador de zotarolimus RESOLUTE.
Los registros de la práctica clínica real, con una población de más riesgo, muestran sistemáticamente menos trombosis con los nuevos SF, con una reducción del 40 al 70% respecto a los SF de primera generación, siempre en mayor medida respecto al SLP (Figura 1).
Esto supone que, de cada 1.000 pacientes tratados con los nuevos SF en la práctica real, a partir del primer año sólo 3-4 pacientes/año sufrirán una trombosis cierta o probable. Esta cifra hay que ponerla en perspectiva. Si se hubiera tratado a estos 1.000 pacientes con stents metálicos, se habrían realizado de 100 a 120 nuevas revascularizaciones a causa de reestenosis, que habrían conducido a muerte o infarto en 3 y 5 casos respectivamente; y no hay que olvidar que también tendríamos 3-4 pacientes/año con trombosis cierta o probable muy tardía en los casos tratados con stents metálicos.
Si antes decíamos que con los SLP los eventos vinculados con la trombosis se compensaban con una reducción de la reestenosis, ahora, con los SF de nueva generación, debemos concluir que, con el menor riesgo de trombosis y de reestenosis, la balanza se inclina de forma mucho más favorable a los nuevos stents. Otra consideración sería definir situaciones con una relación coste-efectividad más favorable.
¿Por qué los stents farmacoactivos de segunda generación tienen menos riesgo de trombosis?Son varios los mecanismos que pueden explicar esta superioridad de los nuevos SF23:
• Plataforma metálica con struts notablemente más finos que en los de primera generación, lo que permite una endotelización más completa y rápida.
• Nuevos polímeros muy biocompatibles, con menor trombogenicidad, menor inflamación y activación plaquetaria más atenuada.
• Las diferentes acciones celulares y moleculares, así como las diferentes cinéticas de liberación, de los fármacos del grupo de las lactonas macrocíclicas (fármacos «-limus») y el paclitaxel podrían tener un papel.
Un reciente metaanálisis de ocho estudios comparativos con SF de polímero estable muestra menor incidencia de trombosis tardía y muy tardía con los diseños de polímero biodegradable (HR=0,6; IC95%, 0,39-0,91)24.
Stents completamente bioabsorbibles: la cuarta generaciónEs muy pronto para saber si estos stents eliminarán la trombosis tardía. El estudio Bioabsorb cuenta con un seguimiento de 4 años sin que se produjera ninguna trombosis, pero sólo incluyó a 30 pacientes, por lo que es muy prematuro derivar conclusiones. No obstante, los estudios de seguimiento con tomografía de coherencia óptica permiten ser muy optimistas.
La trombosis tardía ha pasado de ser una temida complicación relativamente infrecuente a un evento raro. Dados los nuevos diseños, en no mucho tiempo pasará a ser motivo de presentaciones de casos aislados.
Es difícil suprimir los prejuicios, en la vida diaria y también en la ciencia. Ni siquiera las nuevas evidencias que contradicen conceptos erróneos previos son siempre capaces de revertir su efecto negativo. La «avalancha» de nuevos datos y la velocidad con que surgen contribuyen a ello. Por ello es preciso un esfuerzo para permanecer siempre con una mentalidad abierta a lo nuevo, combinando constantemente la receptividad hacia la nueva evidencia con el espíritu crítico.
Conflicto de interesesJ.M. de la Torre Hernández: testimonio, consultoría, subvenciones y pagos por conferencias (Abbott, Boston Sci, Cordis, IHT, Biotronik, Medtronic, Volcano). Stephan Windecker: subvenciones y pagos por conferencias (Abbott, Boston Scientific, Biosensors, Cordis, Medtronic).
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Autor para correspondencia: Unidad de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Valdecilla Sur, 39012 Santander, España. he1thj@humv.es