Palabras clave
INTRODUCCIÓN
En la actualidad, se considera la insuficiencia cardiaca una de las principales causas de muerte en los países desarrollados. Produce un número considerable de fallecimientos en España equiparable al de enfermedades con un alto impacto epidemiológico, como el cáncer. La insuficiencia cardiaca tiene una prevalencia de 10.000 casos/millón de habitantes y una incidencia anual de 2.000 casos/millón de habitantes. El trasplante cardiaco es el único tratamiento eficaz cuando no hay alternativas médicas ni quirúrgicas; no obstante, debido a la gran desproporción entre órganos disponibles y pacientes que necesitan un corazón, el trasplante cardiaco es tan sólo para un grupo seleccionado de pacientes con insuficiencia cardiaca que, por convenio ético, se considera que son los que más se beneficiarán de los órganos en términos de cantidad y calidad de vida. Esta técnica es capaz de salvar a 3 de cada 4 pacientes con alta probabilidad de fallecimiento al año.
Por desgracia, y como ocurre con otros tratamiento en cardiología, el trasplante cardiaco no es un tratamiento inocuo, sino que puede presentar múltiples complicaciones poco conocidas por el cardiólogo general y que obligan a una subespecialización en esta materia1. De la adecuada selección del receptor y el donante y del conocimiento de los fármacos inmunosupresores y las complicaciones a corto, medio y largo plazo es de lo que dependerá la supervivencia y la calidad de vida de estos pacientes.
En este artículo de actualización, se pretende realizar una puesta al día de los conceptos más recientes con los que se manejan los equipos españoles de trasplante cardiaco.
ESTUDIO Y SELECCIÓN DE RECEPTORES PARA TRASPLANTE CARDIACO
¿Cuándo hay que pensar en el trasplante cardiaco?
Ante cualquier paciente en situación funcional avanzada (New York Heart Association [NYHA] III-IV o IV) con disfunción ventricular, ambas irreversibles, sin posibilidad de mejoría clínica con tratamiento médico o quirúrgico establecido, debemos pensar en la posibilidad de trasplante cardiaco. Lógicamente, la indicación es más firme si la situación clínica es peor. Por ello, hace unos años se publicó un artículo donde se clasificaba la indicación en absoluta, relativa e insuficiente2, y que siguen en España todos los equipos de trasplante (tabla 1).
¿Qué pruebas hay que realizar y para qué?
Las test diagnósticos/pronósticos que debemos obtener en los posibles candidatos a trasplante se realizan con idea de: a) comprobar la cardiopatía y su irreversibilidad; b) descartar cualquier afección orgánica grave, o no tan grave pero susceptible de empeoramiento con el tratamiento inmunosupresor, y c) documentar la situación con vistas a profilaxis o tratamiento de enfermedades infecciosas.
En la tabla 2 se enumeran las pruebas que se suele solicitar a estos pacientes. Algunas de ellas se realizan sólo en quienes la prevalencia de la enfermedad que buscan es alta. Este concepto es lo que marca ligeras diferencias entre los equipos españoles.
¿A quién debemos incluir y a quién descartar?
La decisión de indicar o contraindicar el trasplante cardiaco es un acto difícil y lleno de responsabilidad. Sobre todo porque el trasplante puede mejorar la situación clínica a corto plazo de muchos pacientes con insuficiencia cardiaca pero, por consenso entre todos los equipos españoles, se debe realizar exclusivamente en aquellos a quienes se proporcionará un mayor beneficio a medio-largo plazo. En este acto entran en juego el código deontológico médico, la ética y la responsabilidad médica.
Actualmente, se distinguen contraindicaciones absolutas y relativas, estas últimas se subdividen en mayores y menores. Se desecharía el trasplante cardiaco ante una contraindicación absoluta o varias relativas3 (tabla 3).
ESTUDIO Y SELECCIÓN DEL DONANTE CARDIACO
Criterios éticos y legales
La Ley de Trasplantes por la que se definía la muerte encefálica entró en vigor en 1979 (Real Decreto 30/1979) y fue modificada en diciembre de 1999 (Real Decreto 2070/1999). En esta ley se define que «el diagnóstico y la certificación de la muerte de una persona se basarán en el cese irreversible de las funciones cardiorrespiratorias o de las funciones encefálicas»4. Por lo tanto, sólo se puede declarar la muerte una vez cesan todas las funciones cerebrales según unos estándares clínicos bien definidos5. Esta ley otorga rigor y da absoluta transparencia al proceso de donación.
La legislación española (Real Decreto 2070/1999) avala la presunción de consentimiento; según ésta, se asume que alguien en muerte encefálica es donante de órganos salvo que hubiera manifestado en vida su oposición expresa. No obstante, la práctica habitual de los grupos trasplantadores y equipos coordinadores es no ofertar órganos que el paciente en vida o su familia directa tras el diagnóstico de muerte cerebral no hayan donado expresamente.
¿Cómo elegir el donante?
Para poder ser donante de órganos el paciente en muerte encefálica no debe tener ninguna enfermedad preexistente, hábito personal tóxico, tratamiento farmacológico o intoxicación que pueda afectar a la función definitiva de un determinado órgano o conllevar la transmisión de una enfermedad a un receptor inmunodeficiente. Las contraindicaciones absolutas y relativas se indican en la tabla 4.
Aparte de los antecedentes, también es importante conocer cuál ha sido la situación hemodinámica desde el episodio de muerte cerebral para detectar problemas isquémicos debidos a la mala perfusión tisular que luego pueden ocasionar una disfunción del órgano cardiaco. Se debe prestar especial atención a los periodos largos de hipotensión y oliguria, necesidad de empleo de fármacos inotrópicos y/o parada cardiaca.
Si hay contraindicaciones o por la situación hemodinámica y algunas otras características clínicas, podemos agrupar los órganos cardiacos en óptimos y subóptimos6-10 (tabla 5). Habitualmente, sólo se escogen para trasplante los órganos óptimos. En situaciones críticas, se utilizan los órganos disponibles, que en ese momento son los óptimos para los pacientes.
TÉCNICA QUIRÚRGICA
La técnica quirúrgica original para el trasplante cardiaco fue desarrollada por Shumway et al11 en 1960. Esta técnica, basada en la sutura biauricular («técnica clásica»), la aplicaron rápidamente todos los grupos de trasplante por su sencillez y fiabilidad. Fue en los años noventa cuando se desarrolló otra técnica donde la sutura de aurícula derecha se realizó a nivel de ambas cavas («técnica bicava»)12.
Esta técnica, también sencilla y segura, preserva mejor la fisiología auricular demostrada por ecocardiografía y podría ayudar a mejorar el gasto cardiaco y la situación clínica y funcional del paciente.
En España, la tendencia actual es a utilizar la técnica bicava, excepto en casos especiales: que el receptor presente una vena cava superior izquierda o cuando se presume que el tiempo de isquemia será largo.
Hay casos especiales que obligan a modificar ligeramente la técnica, como en el caso de cardiopatías congénitas complejas o intervenidas. Mucho más habitual es la necesidad de reconstrucción aórtica debido a desproporciones entre donante y receptor. Este hecho no suele ocurrir en las aurículas o arteria pulmonar, donde las suturas se adaptan con relativa facilidad.
Un aspecto de interés es la cardioprotección en la isquemia global inducida del corazón donante. La mitocondria tendría un papel primordial en este aspecto al controlar el metabolismo del cardiomiocito durante los fenómenos de isquemia y reperfusión. Esta cardioprotección parece estar ligada a la apertura de canales de potasio dependientes del adenosintrifosfato en la membrana mitocondrial. Diversos estudios sustentan el uso prometedor de fármacos que abrirían esos canales de potasio y prevendrían la muerte celular por necrosis o apoptosis.
MANEJO PERIOPERATORIO
Tras el trasplante cardiaco el paciente es trasladado a la sala de reanimación. Los objetivos iniciales en esta fase son: a) estabilización hemodinámica; b) soporte ventilatorio adecuado; c) control de la infección; d) inicio de la inmunosupresión, y e) diagnóstico de rechazo precoz.
La base del mantenimiento hemodinámico consiste en mantener un gasto cardiaco adecuado mediante presiones de llenado elevadas, frecuencias cardiacas altas (estimulación eléctrica, isoproterenol u otros inotropos), vasodilatadores pulmonares en caso de resistencias vasculares pulmonares elevadas (óxido nítrico, prostaglandinas, otros) y balón intraaórtico de contrapulsación o asistencia ventricular en caso de bajo gasto grave.
No es habitual administrar ningún antibiótico de cobertura de amplio espectro a menos que exista una causa para ello. No obstante, sí se administra en este periodo la profilaxis contra el citomegalovirus (CMV) en caso de donante positivo y receptor negativo y se continúa con isoniazida en caso de que el receptor tuviera Mantoux positivo. Otras profilaxis infecciosas (cotrimoxazol) se pueden iniciar después del postoperatorio inmediato.
El tratamiento inmunosupresor se inicia en el preoperatorio o el intraoperatorio (dependiendo de los centros), posteriormente se administran esteroides a altas dosis antes de revascularizar el injerto. Tras el trasplante, la mayoría de los equipos españoles administran terapia de inducción13 (fig. 1). En los siguientes días, sobre todo si no hay signos de infección ni disfunción renal, se añaden los demás inmunosupresores (anticalcineurínicos y antiproliferativos). Es interesante y útil conocer los efectos que tienen los inmunosupresores en los gérmenes. Así, los anticalcineurínicos en dosis terapéuticas no suelen favorecer las infecciones, pero en valores tóxicos favorecen las infecciones virales. El micofenolato mofetilo (MMF), el micofenolato sódico y los inhibidores de la señal de proliferación (ISP) favorecen las infecciones bacterianas y disminuyen las virales (CMV). La azatioprina favorece las infecciones fúngicas y por bacterias gramnegativas. Los esteroides favorecen todos los tipos de infección, especialmente las fúngicas.
Fig. 1. Tratamiento de inducción administrado en el total de trasplantes cardiacos realizados en España.
En los primeros días tras el trasplante no es habitual realizar biopsias endomiocárdicas debido a la instrumentalización de los pacientes. La presencia de una depresión persistente de la función ventricular en las primeras horas tras el trasplante se denomina fallo agudo del injerto y puede ocurrir por múltiples causas (hipertensión pulmonar, mala preservación del órgano, isquemia prolongada, problemas técnicos, rechazo hiperagudo, etc.).
INMUNOSUPRESIÓN
La administración de fármacos inmunosupresores comprende tres situaciones: a) tratamiento de inducción; b) tratamiento de mantenimiento, y c) tratamiento antirrechazo.
Tratamiento de inducción
Se administra en los primeros días tras el trasplante. En España, el 75% de los trasplantes cardiacos realizados han llevado tratamiento de inducción13.
Este tratamiento disminuye la incidencia de rechazo miocárdico agudo precoz y permite retrasar la introducción de otros inmunosupresores más tóxicos en esta fase inicial. Se ha apuntado a que algunos inmunosupresores de inducción (OKT3) podrían influir negativamente en la supervivencia general en poblaciones con riesgo de rechazo bajo, posiblemente por aumento de fallecimientos debido a infecciones14.
La decisión de los centros para utilizar tratamiento de inducción se suele basar en preferencias clínicas o protocolos establecidos. Se suele indicar ante la presencia de insuficiencia renal, con objeto de retrasar la administración de inhibidores de la calcineurina (ICN).
En la figuras 1 y 2 se puede observar los tipos de fármacos utilizados y su administración dependiendo de distintas épocas.
Fig. 2. Tratamiento de inducción administrado en el total de trasplantes cardiacos realizados en España distribuidos por épocas.
El fármaco que, por motivos de seguridad y solidez en el mercado farmacéutico, se utilizará más en España en el futuro inmediato será el basiliximab. En España, se realizó un ensayo multicéntrico que comprobó que el basiliximab fue igual de eficaz que el OKT3, pero mucho más seguro al no producir el efecto liberador agudo de citocinas15.
Tratamiento de mantenimiento
Se inicia tras los primeros días del trasplante y consiste en la denominada triple terapia (anticalcineurínico + antiproliferativo + esteroide). En la figura 3 se aprecia el porcentaje de administración de estos fármacos al inicio del trasplante y al final del seguimiento. Actualmente se emplean en España dos anticalcineurínicos, ciclosporina y tacrolimus. Su mayor limitación son los efectos adversos, que dependen de la concentración del fármaco en la sangre 16. Recientemente, se ha publicado un metaanálisis que compara ambos fármacos17. El tacrolimus produciría más diabetes mellitus, pero reduciría la hipertensión arterial (HTA) y el rechazo a los 6 meses y al año, sin diferencias en la supervivencia. Recientemente, se ha comercializado el tacrolimus de liberación prolongada, que se administra una vez al día18. Esta particularidad mejora el cumplimiento terapéutico de los pacientes, en particular de los más jóvenes.
Fig. 3. Tipo y porcentaje de inmunosupresor de mantenimiento administrado en el total de trasplantes cardiacos realizados en España. La primera columna representa el tratamiento inicial tras el trasplante y la segunda, el tratamiento al final de seguimiento. Aza: azatioprina; CsA: ciclosporina; Est: esteroides; Eve: everolimus; MMF: micofenolato mofetilo; MFS: micofenolato sódico; Rapa: rapamicina (sirolimus); Tacro: tacrolimus.
La azatioprina fue el primer inmunosupresor antiproliferativo utilizado en trasplante de órganos sólidos. Posteriormente, fue sustituida por el MMF, que conllevó mayor supervivencia en un estudio aleatorizado19. La mayor potencia inmunosupresora del MMF respecto a la azatioprina ha permitido reducir las dosis de ICN en pacientes con insuficiencia renal, con lo que se consigue una mejora de los parámetros de función renal (creatinina y aclaramiento de creatinina)20,21. También se ha observado un papel protector del MMF frente a la azatioprina en cuanto a la enfermedad vascular del injerto (EVI) diagnosticada por ecografía intravascular (IVUS)22. Recientemente, se han presentado nuevos estudios con un nuevo antiproliferativo, el micofenolato sódico, que ha mostrado un perfil de eficacia y seguridad similar al del MMF23.
Los esteroides tienen múltiples efectos secundarios que pueden implicar efectos perjudiciales en la calidad de vida, morbilidad y progresión de la enfermedad vascular del injerto. Pese a ello, continúan formando parte de todos los regímenes de inmunosupresión en el trasplante cardiaco, aunque muchos equipos de trasplante intentan retirarlos más o menos precozmente tras el trasplante.
Los ISP (everolimus y sirolimus) han mostrado una reducción de los episodios de rechazo agudo en los pacientes de novo tratados con ciclosporina y esteroides en comparación con azatioprina24,25. También han demostrado un efecto protector contra el desarrollo de EVI valorado por IVUS. No obstante, hay menos conocimiento sobre el efecto de estos fármacos en la EVI ya establecida. Una complicación grave es la afección pulmonar en forma de neumonitis intersticial26. Entre los menos graves destacan la hiperlipemia, con buena respuesta al uso de estatinas, los trastornos hematopoyéticos, edemas, infecciones bacterianas, alteraciones dermatológicas, retraso en la cicatrización de las heridas y diarrea. Los ISP también se utilizan como alternativa a los ICN, ya sea en sustitución o combinados con dosis bajas de éstos en pacientes con insuficiencia renal y como antineoplásicos27.
Tratamiento antirrechazo
El tratamiento del rechazo depende del grado de afección miocárdica y de alteración de la función ventricular y la situación clínica del paciente. Hay dos formas de rechazo con aproximación terapéutica distinta. Así, en el rechazo celular, el tratamiento se basa en esteroides y anticuerpos antilinfocitarios OKT3; en el rechazo humoral (o rechazo mediado por anticuerpos), se utilizan esteroides, plasmaféresis, ciclofosfamida, rituximab e inmunoglobulinas (tablas 6 y 7).
Tras un rechazo, sobre todo si es recurrente, estamos obligados a replantearnos la inmunosupresión basal con intención de incrementarla o modificarla.
Modificaciones de la inmunosupresión por la aparición de complicaciones tras el trasplante cardiaco
Dislipemia. Diversos fármacos utilizados son hiperlipemiantes (esteroides, ICN o ISP). Estudios comparativos apuntan a un perfil más favorable con tacrolimus que con ciclosporina, aunque con escasa evidencia científica.
Hipertensión arterial. En los estudios comparativos de ciclosporina y tacrolimus, parece ser que éste conlleva menos HTA17. En casos de hipertensión de difícil control, podría ser útil la sustitución de ciclosporina por tacrolimus, así como la retirada o disminución de la dosis de esteroides.
Diabetes mellitus. Los esteroides son altamente predictores de aparición de diabetes mellitus tras el trasplante. El tacrolimus tiene mayor riesgo de desarrollo de diabetes que la ciclosporina17.
Enfermedad vascular del injerto. Los ISP en combinación con los ICN parecen útiles tanto para prevenir la enfermedad como para retrasar su progresión24,25,28. No obstante, no se ha observado en estos estudios una mejora de la supervivencia, pero sí un aumento de la nefrotoxicidad por los ICN, por lo que están en pruebas en dosis más bajas29.
Insuficiencia renal. No queda claro si hay diferencias importantes en el perfil nefrotóxico de los dos ICN. El MMF permite la asociación con concentraciones más bajas de estos fármacos respecto a azatioprina20. Otra estrategia, en pacientes con insuficiencia renal, es la sustitución del ICN por un ISP30.
Neoplasias. Son un problema creciente en la evolución a largo plazo del paciente con trasplante cardiaco. Recientemente, han surgido esperanzas sobre el papel antineoplásico de los ISP, dado que actúan en un receptor que media en la señalización intracelular de diversas células tumorales30-33.
Neurotoxicidad. Se han descrito múltiples manifestaciones neurológicas-psiquiátricas adversas con el uso de los ICN. En muchas ocasiones mejoran al bajar la dosis de estos fármacos, aunque se han descrito efectos permanentes a pesar de la suspensión. Ante ello, la combinación de MMF y un ISP sería una alternativa en pacientes con neurotoxicidad importante34.
Mielotoxicidad. Diversos inmunosupresores son mielotóxicos, como azatioprina, MMF e ISP. En el caso de azatioprina, la mielotoxicidad es más importante si se asocia a alopurinol.
Tolerancia
Dada la gran cantidad de efectos secundarios potencialmente letales que pueden producir los inmunosupresores, la tendencia hoy en día es conocer qué pacientes no tienen predisposición al rechazo (inmunoprivilegiados) para administrarles una carga inmunosupresora total más baja.
El estudio de esta tolerancia inmunológica se basa en las células T reguladoras. Estas células tienen el fenotipo de CD4+CD25+ y la capacidad de producir citocinas antiinflamatorias, como interleucina 10 y factor de crecimiento tumoral beta. Muchos estudios han establecido la capacidad de las células reguladoras para prevenir el rechazo, así como un aumento en el número de éstas en individuos trasplantados que no presentaron signos de rechazo35-37. No obstante, a pesar de su carácter supresor, las células T reguladoras no llegan a inhibir el sistema inmunitario, ya que en la respuesta alogénica hay un predominio de las células alorreactivas con capacidad destructiva. Pese a ello, uno de los objetivos de investigación, en un futuro inmediato, es potenciar este tipo de células para intentar inducir tolerancia en los individuos trasplantados.
DIAGNÓSTICO DEL RECHAZO AGUDO DEL INJERTO
Manifestaciones clínicas
Con las pautas de inmunosupresión actuales, la mayor parte de los rechazos cursan sin sintomatología clínica aparente, por lo que el diagnóstico se suele hacer por medio de biopsias endomiocárdicas habituales.
Biopsia endomiocárdica
De forma tradicional se ha considerado la biopsia como el único método fiable para la detección precoz del rechazo tras el trasplante cardiaco. Se la ha aceptado universalmente pese a que no se conocen con exactitud su sensibilidad y su especificidad. La incidencia de complicaciones es relativamente baja (0,5%), pero en muchas ocasiones son graves38. Las complicaciones precoces suelen ser: hemorragias pelvianas (vía femoral), disección de la vena cava superior (vía yugular), perforación del ventrículo derecho con taponamiento, reacciones vagales, arritmias, trombosis venosa profunda con posibilidad de tromboembolia pulmonar.
La complicación más temida de la biopsia es la aparición tardía de insuficiencia tricuspídea severa por rotura de cuerdas durante el procedimiento. La prevalencia de rotura se ha estimado en casi un 12%39 y con indicación quirúrgica hasta en un 7%40.
Ecocardiografía
La ecografía ocupa un lugar importante en la monitorización, el diagnóstico y el tratamiento del rechazo. Al igual que ocurre con la biopsia, su sensibilidad y su especificidad son desconocidas. Sin embargo, desde el punto de vista práctico, se puede asumir con bastante certeza que un paciente asintomático y con una buena función sistólica del injerto por ecografía no tiene un rechazo clínicamente significativo.
Otros métodos no invasivos
Con el fin de evitar los inconvenientes y los costes de la biopsia, se han estudiado innumerables técnicas no invasivas para detectar el rechazo. La monitorización de electrogramas intramiocárdicos tras implantación de marcapasos, la monitorización citoinmunológica, las técnicas ecocardiográficas basadas en el Doppler, las técnicas de radionúclidos y la resonancia magnética se han empleado con diversos resultados, aunque en general no han servido para sustituir ni reducir el número de biopsias en la práctica clínica diaria41-43.
Existen otros métodos basados en la expresión génica que han demostrado poder descartar el rechazo con suficiente fiabilidad44. Estos métodos se podrían utilizar en el seguimiento del rechazo del paciente estable.
Tipos de rechazo, clasificación
En los últimos años, y tras varios consensos, se ha reclasificado tanto el rechazo celular como el mediado por anticuerpos (vascular o humoral)45-49.
En las tablas 8 y 9 se observan la antigua y la nueva clasificación.
Rechazo agudo celular. Se caracteriza y define por un infiltrado de linfocitos de gran tamaño, ya sea focal o difuso, en el intersticio, que afecta o no a los miocitos. Puede ir acompañado de miocitolisis.
Rechazo agudo humoral (mediado por anticuerpos). El diagnóstico de rechazo mediado por anticuerpos es un tema de debate. Se considera que el diagnóstico histológico se establece mediante detección con marcadores de activación del complemento en los capilares (C4d, C3d), mediante técnicas de inmunofluorescencia sobre tejido en fresco, congelado o mediante inmunohistoquímica. Su traducción morfológica es poco expresiva en las fases iniciales, y se caracteriza por escasos cambios celulares intersticiales y de miocitos, con hemorragia y edema. Cuando el proceso inflamatorio ya es evidente, la microscopia óptica muestra vasculitis con polimorfonucleares y macrófagos. El diagnóstico de sospecha es clínico, por disfunción del injerto, sin evidencia de rechazo celular significativo en la biopsia.
Rechazo hiperagudo. Es una forma de rechazo muy precoz y agresiva que sucede en los primeros minutos u horas tras el restablecimiento del flujo sanguíneo tras el trasplante. Es debido a anticuerpos preformados dirigidos contra antígenos del sistema HLA del donante, AB0 (por incompatibilidad de grupo sanguíneo) o antígenos endoteliales50. Esta forma de rechazo actualmente es rara, debido a la compatibilidad AB0 y a la realización de prueba cruzada (cross-match) en pacientes previamente sensibilizados al HLA. Sin embargo, cuando ocurre, habitualmente es fatal.
¿Cuándo realizar biopsias en el trasplante cardiaco?
La Conferencia de Consenso que se realizó en España propuso las siguientes guías para la realización de biopsias tras el trasplante cardiaco3:
- Realización de biopsias programadas en los primeros 12 meses tras el trasplante. Sospecha clínica de rechazo. Control de efectividad del tratamiento tras un rechazo agudo (grado de recomendación de clase I. Nivel de evidencia: C).
- Control tras retirada de esteroides. Control tras tratamiento concomitante que haya podido modificar prolongadamente el tratamiento inmunosupresor (grado de recomendación de clase IIa. Nivel de evidencia: C).
- Control rutinario en pacientes asintomáticos pasado el año del trasplante (grado de recomendación de clase III. Nivel de evidencia: C)
COMPLICACIONES EN EL SEGUIMIENTO DEL PACIENTE TRASPLANTADO
Enfermedad vascular del injerto
La EVI es la principal causa de fallo del injerto y muerte tras el primer año del trasplante. Es una forma de aterosclerosis acelerada que se caracteriza por engrosamiento difuso y concéntrico de la íntima de las arterias epicárdicas e intramurales. A los 5 años del trasplante cardiaco, el 42% de los pacientes presentan algún dato angiográfico de EVI51, pero si empleamos IVUS en el primer año tras el trasplante, se detecta engrosamiento intimal significativo en el 58% de los pacientes. La expresión clínica incluye angina, infarto de miocardio o muerte súbita, pero lo habitual en fases avanzadas es la insuficiencia cardiaca.
La patogenia no es bien conocida, aunque parece que la EVI es la manifestación de una respuesta inmunitaria crónica sobre la que inciden factores no inmunológicos52-62. La disfunción endotelial que inicia la EVI se ha relacionado con infecciones virales (CMV, prevenibles con antivirales) y rechazos agudos severos. Incluso rechazos ligeros recurrentes en los 3 meses tras el trasplante incrementan el engrosamiento intimal medido por IVUS63-65.
En la Conferencia de Consenso realizada por los grupos españoles de trasplante cardiaco se propusieron algunas recomendaciones para esta enfermedad3.
Recomendaciones para la realización de estudios invasivos
- Coronariografía:
1. Basal (primeros meses tras el trasplante), para descartar aterosclerosis transmitida por el donante.
2. Ante la sospecha clínica de EVI.
3. Ante el resultado positivo de un test no invasivo.
4. Aunque no hay consenso sobre la utilidad ni la periodicidad, se recomienda realizar alguna coronariografía durante el seguimiento del paciente trasplantado asintomático.
- Ultrasonidos intravasculares:
1. Basal y al final del primer año de seguimiento como evaluación pronóstica.
2. Ante sospecha de EVI, si la coronariografía es normal.
Recomendaciones para la prevención de la EVI
- Se recomiendan medidas generales como: disuadir del tabaquismo, optimizar el control metabólico de la diabetes y un adecuado control de la HTA mediante el empleo de inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) o antagonistas del calcio.
- Se recomienda el empleo precoz de una estatina, independientemente de la concentración de colesterol.
- No se dispone de evidencia para recomendar el empleo de antiagregantes en el manejo de la EVI. No obstante, se podría asumir el beneficio sobre la aterosclerosis nativa en el corazón trasplantado.
Recomendaciones en la inmunosupresión de inicio
- No hay evidencia para recomendar una terapia específica de inducción con el fin de prevenir la EVI. No hay evidencia para recomendar un inhibidor de la calcineurina en concreto en la prevención de la EVI.
- Un tratamiento inmunosupresor de inicio basado en un ISP (sirolimus y everolimus), junto con ciclosporina A y prednisona, es eficaz en reducir y retrasar las formas iniciales de EVI, en comparación con azatioprina. Se desconoce si este beneficio se mantiene en comparación con MMF.
Recomendaciones para el tratamiento de la EVI establecida
- Control estricto de los factores de riesgo.
- El cambio en el tratamiento inmunosupresor que podría aportar beneficio ante una EVI establecida es la introducción de sirolimus o everolimus. Sin embargo, dado su perfil de efectos adversos, debe individualizarse la decisión.
Recomendaciones para revascularización mediante angioplastia coronaria transluminal percutánea
- Casos anatómicamente favorables, con síntomas/signos de isquemia, mediante el empleo de stents farmacoactivos.
- Casos anatómicamente favorables con elevado riesgo (lesiones de tronco o múltiples vasos que incluyen la descendente anterior proximal, o disfunción ventricular izquierda, de nuevo con uso de stents recubiertos).
Recomendaciones para revascularización quirúrgica
- En casos muy seleccionados, como lesiones de alto riesgo (tronco o multivaso con enfermedad en descendente anterior próximal) relacionables con síntomas/signos de isquemia o disfunción ventricular, no abordables mediante técnicas percutáneas y sin afección de lechos distales.
Recomendaciones para retrasplante
- Debido a sus resultados subóptimos y al problema de orden ético que comporta, debe consensuarse cada caso. En nuestra situación actual, debe indicarse en pacientes con EVI terminal (en general, definida por la presencia de insuficiencia cardiaca y disfunción sistólica del injerto) en los que las medidas anteriores no sean aplicables o no hayan obtenido resultados favorables, con edad menor de 65 años, más de 1 año después del trasplante inicial, sin comorbilidades importantes.
Insuficiencia renal
Es una complicación muy frecuente tras el trasplante cardiaco, y su incidencia aumenta conforme lo hace la supervivencia de estos pacientes, con grave repercusión pronóstica66-68. La disfunción renal tras el trasplante está en relación con el uso de ICN. Existe cierto grado de susceptibilidad individual y pueden influir otros factores, como la edad del receptor, el grado de deterioro de la función renal antes del trasplante, la etiología isquémica de la cardiopatía subyacente o el desarrollo de factores de riesgo, como la hipertensión, la hiperlipemia o la diabetes.
No hay un tratamiento efectivo para la insuficiencia renal tras el trasplante, por lo que es fundamental prevenir su progresión hacia estadios terminales69-71:
- Identificar a los pacientes con alto riesgo de insuficiencia renal terminal: mayor edad, función renal antes del trasplante, factores de riesgo de aterosclerosis.
- Control estricto de los factores de riesgo cardiovascular (HTA, hiperlipemia, diabetes). Los fármacos de elección para el control de la presión arterial son los antagonistas del calcio, IECA y ARA-II.
- Evitar del uso de fármacos nefrotóxicos (p. ej., antiinflamatorios no esteroideos y contrastes radiológicos).
- Disminución de la dosis de ICN junto con MMF o ISP20,21,29.
- En pacientes crónicos, la conversión de ICN a ISP ha demostrado ser eficaz en la mejoría de la insuficiencia renal crónica tras el trasplante72, si bien podría estar limitada a pacientes con disfunción moderada.
Hipertensión arterial
La HTA probablemente sea la complicación más frecuente tras el trasplante cardiaco3. Ello se debe a los factores de riesgo tradicionales más la utilización de ciclosporina73,74. La prevalencia de HTA es algo menor con tacrolimus75.
Para el tratamiento se deben adoptar medidas higiénicas generales, reducción de esteroides e ICN y fármacos antihipertensivos. El 50% de los pacientes se controlan con monoterapia y el otro 50% requiere más de un fármaco.
Los IECA y los antagonistas del calcio son los fármacos de primera elección, sin que se haya demostrado diferencias en un estudio comparativo entre ellos76. También pueden ser de utilidad los ARA-II, bloqueadores alfa y fármacos de acción central. Los bloqueadores beta se han evitado siempre en el trasplante cardiaco por su efecto cronotrópico negativo; sin embargo, hay cada vez más experiencia en su utilización77.
Tumores
Las neoplasias son, junto con la vasculopatía crónica del injerto, la causa más frecuente de muerte tardía tras un trasplante de órganos sólidos13.
El origen de las neoplasia tras el trasplante puede ser por la recidiva de una neoplasia preexistente78,79, por la transmisión desde el donante o por una neoplasia de novo80,81.
La incidencia de neoplasias de novo en el trasplante cardiaco es 3 o 4 veces mayor que en la población general. Los más frecuentes son los tumores cutáneos, seguidos de los tumores sólidos y síndromes linfoproliferativos82.
Cáncer de piel. A diferencia del enfermo no trasplantado, el carcinoma espinocelular es más frecuente que el basocelular. En el trasplante cardiaco hay más incidencia de melanomas que en pacientes trasplantados de otros órganos.
Síndromes linfoproliferativos. Se relacionan con infecciones por el virus de Epstein-Barr83, enfermedad por CMV y uso de OKT-3. Su presentación clínica puede ser muy variable, con afección de casi cualquier órgano o sistema.
Sarcoma de Kaposi. Es casi 500 veces más frecuente en inmunodeficientes que en personas sin inmunosupresión. Se ha asociado a infecciones por el virus del herpes 884.
Cáncer de pulmón. Es el más frecuente de los cánceres de órganos sólidos y está muy en relación con antecedentes de tabaquismo. Su evolución es muy acelerada, tanto que a pesar de ser pacientes con revisiones periódicas frecuentes, cuando se diagnostica ya suele ser en estadios avanzados que impiden la resección quirúrgica85.
Diabetes mellitus
La diabetes de nueva aparición y la intolerancia hidrocarbonada son unas de las complicaciones frecuentes a largo plazo del trasplante cardiaco. La incidencia estimada a los 5 años es del 32%86,87.
Las características, el manejo y el objetivo terapéutico en la diabetes del paciente con trasplante cardiaco son similares a los de la diabetes tipo 2 de la población general.
En la diabetes después del trasplante hay que considerar una serie de medidas específicas destinadas a utilizar regímenes inmunosupresores poco o menos «diabetógenos» (disminución de dosis o retirada de esteroides, ciclosporina en lugar de tacrolimus o protocolos libres de ICN).
SUPERVIVENCIA
La supervivencia tras el trasplante cardiaco en España se ha ido incrementando con los años. No obstante, la mortalidad precoz (primeros 30 días tras el trasplante) no ha sufrido grandes cambios, pese a ser la etapa en que una mejora en la supervivencia tendría gran repercusión en la supervivencia total. Tras esta etapa, la curva de supervivencia muestra una tendencia progresiva decreciente, con un 2-3% de mortalidad anual.
En la figura 4 se observa el porcentaje de mortalidad precoz y en las figuras 5 y 6, la mortalidad en todos los trasplantes cardiacos realizados en España y por periodos desde que se inició esta modalidad terapéutica.
Fig. 4. Evolución por años del porcentaje de mortalidad precoz (primeros 30 días tras el trasplante cardiaco).
Fig. 5. Curva actuarial de supervivencia de todos los trasplantes. IC: intervalo de confianza.
Fig. 6. Curva actuarial de supervivencia de todos los trasplantes por periodos.
Las variables predictivas de mortalidad precoz y tardía se pueden observar en las tablas 10 y 11.
Las causas de mortalidad general y por periodos se observan en la figuras 7 y 8.
Fig. 7. Causas de mortalidad de los pacientes trasplantados cardiacos.
Fig. 8. Causas de mortalidad de los pacientes trasplantados cardiacos por periodos.
NOVEDADES EN TRASPLANTE CARDIACO EN 2009
No hay ensayos clínicos en trasplante cardiaco que respalden de forma científica muchas de las prácticas que se realizan.
Durante este año han aparecido publicaciones en torno al levosimendán. Su uso en el ámbito del fallo agudo del injerto parece seguro y beneficioso, especialmente cuando se ve involucrado el ventrículo derecho, ya que la vasodilatación pulmonar que este fármaco produce ayuda a su descarga en las fases iniciales tras el trasplante cardiaco88.
A principios de año, Ye et al89 publicaron un metaanálisis comparativo de ciclosporina y tacrolimus. Las conclusiones generales fueron que no hubo diferencias en la mortalidad entre ambos, pero sí en aspectos secundarios. Así, los pacientes en tratamiento con tacrolimus presentaron más incidencia de diabetes insulinodependiente y menos HTA y rechazos a los 6 y 12 meses del trasplante.
Recientemente, Potena et al90 han publicado un artículo sobre los efectos indirectos del CMV. Así, aleatorizaron a un grupo de 40 pacientes a recibir profilaxis de forma sistemática frente a tratamiento anticipado con valganciclovir frente a CMV. Los resultados mediante IVUS a los 12 meses mostraron diferencias significativas en cuanto a un menor engrosamiento intimal en los pacientes que recibieron profilaxis sistemática con CMV.
La aparición de inmunosupresores genéricos ha abierto un importante debate. Éste se centra sobre su seguridad y eficacia cuando las pruebas que se les exigen son menores y no necesitan incluir a las poblaciones a las que van dirigidos. Por ello, y al tratarse de principios con un «estrecho margen terapéutico», es necesario informar a los pacientes sobre esta situación y vigilar estrechamente su administración91.
La realización de biopsias endomiocárdicas ha sido siempre un punto de debate en el trasplante cardiaco. Los métodos alternativos no han mostrado una excelente correlación con las biopsias. La expresión génica y el análisis de determinados marcadores inflamatorios 92 parecen ser una alternativa real. Si bien todavía resulta un método complejo y sin estudios importantes que las respalden, los trabajos publicados indican que es probable que, en un futuro inmediato, el análisis de expresión génica en sangre periférica podría sustituir, al menos en parte, a la realización de biopsias endomiocárdicas 93.CONCLUSIONES
El trasplante cardiaco se ha convertido en el tratamiento de elección de los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada sin otras posibilidades. Esta técnica, en subgrupos seleccionados, es capaz de salvar a 3 de cada 4 pacientes al año. No obstante, no está exenta de complicaciones que obligan a una subespecialización en esta materia, que requiere conocimientos y entrenamiento específico.
La supervivencia después de un trasplante cardiaco ha mejorado en los últimos años debido a un mayor conocimiento en todos los ámbitos del proceso. Así, se han potenciado líneas de investigación relacionadas con cardioprotección, tolerancia, xenotrasplante y diagnóstico del rechazo mediante expresión génica. Sin embargo, en lo que más se ha avanzado desde el punto de vista clínico es en el desarrollo de nuevos fármacos que ya están en el mercado. Así, se dispone de fármacos que mejoran la adherencia al tratamiento al administrarse una vez al día (tacrolimus de liberación retardada), fármacos que retrasan la aparición de EVI con efecto antitumoral (everolimus, sirolimus) y fármacos que, actuando contra el CMV, evitarían múltiples efectos nocivos que se han relacionado con este virus (ganciclovir, valganciclovir).
Declaración de conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
ABREVIATURAS
CMV: citomegalovirus.
HTA: hipertensión arterial.
ICN: inhibidores de la calcineurina.
ISP: inhibidores de la señal de proliferación.
IVUS: ecografía intravascular.
MMF: micofenolato mofetilo.
Correspondencia:
Dr. L. Almenar Bonet.
Hospital Universitario La Fe. Avda. Campanar, 21. 46009 Valencia. España.
Correo electrónico: lu.almenarb5@comv.es