Dabigatrán Revisión de los resultados de los principales subestudios del estudio RE-LY

Resumen

Introducción

La realización de un ensayo clínico con más de 18.000 pacientes supone un extraordinario esfuerzo no sólo económico, sino sobre todo de organización. En estos trabajos, la información recogida excede en mucho el valor estricto del objetivo primario que los investigadores diseñan, y es muy frecuente que se intente responder no sólo a una hipótesis aislada. El objetivo primario del estudio RE-LY fue comparar la eficacia de dabigatrán a dosis de 110 mg (D110) cada 12 h y a dosis de 150 mg (D150) cada 12 h frente a warfarina en la prevención de ictus y embolias sistémicas en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular. El resultado del estudio se publicó en septiembre de 2009; en su diseño se consideraban tanto objetivos secundarios como la realización de subestudios prediseñados y cuyos resultados han ido viendo la luz en los últimos meses^1,2. Hasta hoy se han publicado 10 subestudios, de los que 7 son prediseñados, 1 es un estudio post-hoc y 2 son estudios de coste-eficacia que se basan en los datos del RE-LY pero utilizan modelos matemáticos.

El factor de impacto de una revista es lo que mejor cuantifica actualmente la aportación de una publicación en medicina. En general, se acepta en la comunidad científica que la revista en que se publica representa muy acertadamente el valor del trabajo publicado en ella. Por eso, cuando un grupo de investigadores realiza un trabajo riguroso y consigue publicar sus resultados durante 3 años en más de diez ocasiones y todas ellas en revistas del más alto nivel científico, las denominadas del primer cuartil, estamos ante un ensayo clínico de alto valor. Sumando los valores de factor de impacto de las publicaciones de 2009 y 2010 y asumiendo los valores de ese año para las de 2011 (ya que aún no disponemos de ellos), de los 12 trabajos publicados del estudio RE-LY obtenemos un total de 206,5 puntos (tabla 1). Probablemente este elevadísimo factor de impacto, pocas veces visto en otros trabajos de investigación, se incrementará en el futuro con nuevos análisis y, sin duda, el RE-LY será citado por numerosos artículos en los años próximos.

Tabla 1.

Publicaciones sobre el estudio RE-LY

Tema	Fecha de publicación	Revista	Factor de impacto^*
Diseño del RE-LY	Mayo de 2009	American Heart Journal	4.357
RE-LY	Septiembre de 2009	New England Journal of Medicine	47.050
Niveles de INR	Septiembre de 2010	Lancet	33.633
AVK-naive	Noviembre de 2010	Circulation	14.429
Prevención secundaria	Diciembre de 2010	Lancet Neurology	21.659
Tras cardioversión	Enero de 2011	Circulation^*	14.429
RE-LY Japón	Abril de 2011	Circulation Journal^*	3.225
Diferencias por edades	Mayo de 2011	Circulation^*	14.429
Farmacocinética	Noviembre de 2011	Journal of Thrombosis and Haemostasis^*	5.439
Score CHADS2	Noviembre de 2011	Annals of Internal Medicine^*	16.729
Coste por AVAC	Enero de 2011	Annals of Internal Medicine^*	16.729
Coste por AVAC	Junio de 2011	Circulation^*	14.429

AVAC: año de vida ganado ajustado por calidad de vida; AVK: antagonistas de la vitamina K.

*

El factor de impacto de las publicaciones de 2011 no se conoce aún, por lo que se asume el valor de 2010.

El objetivo del presente trabajo es describir la información más importante de cada uno de los 10 subestudios, que se presentan por orden cronológico de publicación.

Eficacia de dabigatrán frente a warfarina en relación con los diferentes niveles de control de anticoagulación según el valor de INR³

Este subanálisis estaba predefinido en el diseño del estudio RE-LY y trataba de evaluar los objetivos primarios y secundarios en relación con el control de la razón internacional normalizada (INR) en los pacientes que estaban en tratamiento con warfarina¹. En los años de realización del estudio RE-LY no existía un indicador adecuado del nivel de anticoagulación en los grupos que estaban en tratamiento con dabigatrán. Para comparar los brazos de tratamiento, se calculó el tiempo medio en intervalo terapéutico de todos los pacientes de cada centro (cTTR) que incluyó a pacientes en el estudio, y se usó como una aproximación a la calidad del control de INR de todos los pacientes. El cálculo del TTR individual (iTTR) se realizó mediante el método de Rosendaal y el cálculo del cTTR, como una media de todos los iTTR de los pacientes incluidos en tratamiento con warfarina en cada centro⁴. Se analizaron la distribución y las relaciones entre iTTR y cTTR y se identificaron los límites intercuartílicos.

Para el análisis de los resultados, se incluyó a 18.024 pacientes de 906 centros, en los que se calculó el cTTR. Como no se pudo calcular en 45 de los 951 centros participantes, se los excluyó. Se realizó un análisis multivariable para evaluar los efectos de las características clínicas, tiempo de inclusión en el estudio y cTTR en la variación del iTTR de los pacientes incluidos en el grupo de warfarina, y se compararon los resultados de RE-LY en los tres grupos de tratamiento dentro de los cuatro grupos de cuartiles de iTTR de los 5.791 pacientes que tomaban warfarina: < 53,6%, 53,6-67,2%, 67,2-78,4% y > 78,4%. Los cuartiles de cTTR mostraron una distribución más estrecha: < 57,1%, 57,1-65,5%, 65,2-72,6% y > 72,6%.

En un análisis univariable con iTTR como variable dependiente, se encontró una correlación moderada entre iTTR y cTTR (r = 0,588). En el análisis multivariable, la característica más importante asociada con la variabilidad de iTTR fue cTTR. En el grupo de warfarina se encontró una asociación significativa entre los cuartiles de iTTR y el objetivo primario del estudio (el 2,34, el 1,72, el 1,42 y el 1,25%; p = 0,001), sangrado mayor (el 4,95, el 3,71, el 2,98 y el 2,65%; p < 0,0001), mortalidad total (el 7,48, el 3,30, el 2,27 y el 2,65%; p < 0,0001), y el objetivo compuesto de ictus, embolia sistémica, embolia pulmonar, muerte y sangrado mayor (el 12,32, el 7,35, el 5,55 y el 5,4%; p < 0,0001).

La calidad del control de INR varió ampliamente entre los diferentes países que participaron en el estudio, y la aleatorización fue adecuada entre los tres diferentes grupos de tratamiento del estudio y los cuartiles de cTTR. En España el TTR fue del 66%.

En la población total, el objetivo primario se redujo desde el 1,7% por año (202/6.022) en el brazo de warfarina al 1,54% por año (183/6.015) en el de D110 (no inferioridad, p < 0,001) y el 1,11% por año (134/6.076) en el de D150 (superioridad, p < 0,001). Los eventos parecen decrecer a mayor valor de cTTR en el grupo de warfarina. Sin embargo, no existe una interacción significativa entre cTTR y el objetivo primario con ambas dosis de dabigatrán frente a warfarina. Se demuestra la existencia de menos ictus isquémicos, pero no menor número de sangrado intracraneal, con el incremento de cTTR en el grupo de warfarina; por lo tanto, no existe interacción significativa entre control del cTTR e ictus total entre ambas dosis de dabigatrán comparadas con warfarina.

Se confirma la superioridad de D150 cada 12 h y la no inferioridad de D110 cada 12 h frente a warfarina, independientemente de la calidad del control de INR que cada centro pueda conseguir. Asimismo, parece que hay menos ictus no hemorrágico a mayor control de cTTR, y D150 no fue superior a warfarina en reducir el riesgo de ictus no hemorrágico en los cuartiles más altos de cTTR.

Los autores concluyen que los beneficios de D150 en reducir el ictus, de D110 en reducir las hemorragias y de ambas dosis en reducir el sangrado intracraneal fueron consistentes independientemente de la calidad del control de INR de cada centro. Además, para todos los eventos vasculares, eventos no hemorrágicos y mortalidad, las ventajas de dabigatrán fueron mayores en los centros con peor control de INR que en aquellos con mejor control de INR. Por lo tanto, el estudio RE-LY demuestra que los estándares locales de control afectan al beneficio de usar las diferentes alternativas de tratamiento.

Comparación de dabigatrán y warfarina en pacientes que ya la habían usado previamente frente a los que la usaban por primera vez⁵

Previamente al diseño del estudio RE-LY, se conocía la posible interacción en sus resultados por incluir a pacientes que estaban usando antagonistas de la vitamina K (AVK) mezclados con pacientes a los que se indicaba su utilización por primera vez en los diferentes brazos de tratamiento. Esto se debe a que se piensa que los pacientes que ya están en tratamiento con AVK lo harán mejor que quienes lo utilizan por primera vez, pues aquellos habían demostrado su capacidad para seguir adecuadamente el régimen de tratamiento, tenían una dosis personalizada de warfarina para obtener un valor adecuado de INR y además ya habían pasado el denominado «test de estrés del uso de AVK». Con esta premisa, se prediseñó el RE-LY para incluir de una manera equilibrada a pacientes que hubieran usado previamente AVK (AVK-previo) y pacientes que no lo hubieran usado (AVK-naive). Se definió como AVK-naive a los pacientes que hubieran usado AVK 62 o menos días en toda su vida, lo que se decidió para permitir la inclusión de pacientes con FA de novo tanto ingresados como ambulatorios. Debido a que esta definición no es homogénea, para evaluar su sensibilidad se predefinió un análisis secundario con dos definiciones alternativas: pacientes que nunca habían tomado AVK y pacientes que no estaban tomando AVK en el momento de la aleatorización.

Según la definición utilizada, el 50,4% de los pacientes eran AVK-naive. Las características clínicas de esta población, comparada con los pacientes incluidos en el grupo AVK-previo, mostraron que en la primera había menos varones (el 58,9 frente al 68,4%; p < 0,001), menos pacientes con diabetes mellitus (el 22 frente al 24,2%; p = 0,007), más pacientes con hipertensión arterial (HTA) (el 80,4 frente al 77,3%; p < 0,001) y más uso de ácido acetilsalicílico (el 54,5 frente al 24,8%; p < 0,001). Había una menor proporción de pacientes con infarto previo (el 14,9 frente al 18,3%; p < 0,001), enfermedad coronaria previa (el 24,7 frente al 30,9%; p < 0,001), ictus (el 11 frente al 14,1%; p < 0,001) y accidente isquémico transitorio (el 7,9 frente al 10,4%; p < 0,001). El nivel de riesgo CHADS₂ fue 3,11 en la cohorte AVK-naive y 2,18 en la cohorte AVK-previo (p < 0,001). Se han comprobado diferencias en el TTR entre los tres brazos de tratamiento, que ocurrieron fundamentalmente en los primeros meses del estudio. Así, el TTR en los pacientes del grupo AVK-naive era del 43, el 62 y el 67% en los meses 1, 6 y 12 después de la aleatorización, mientras que en el grupo AVK-previo fue del 55, el 68 y el 69% en los meses 1, 6 y 12.

El objetivo primario no mostró diferencias entre los dos grupos de pacientes según el uso previo de AVK y los tres brazos de tratamiento (warfarina, D150 o D110). La única excepción fue el objetivo secundario combinado de sangrado de riesgo vital, ictus incapacitante y muerte en el grupo de D150 comparado con warfarina y sólo en el análisis del subgrupo de pacientes que no estaban tomando AVK en el momento de la aleatorización (p < 0,04).

El resultado de este subanálisis utilizando los tres subgrupos de pacientes según el uso previo de AVK demuestra, según los autores, que dabigatrán es seguro y eficaz como alternativa a la warfarina en este contexto, independientemente del uso previo y el tiempo de uso de warfarina. Por lo tanto, se demuestra que los pacientes que comienzan a usar dabigatrán sin haber usado previamente warfarina y quienes la sustituyen por dabigatrán se benefician de su uso.

Comparación de dabigatrán frente a warfarina en pacientes que habían tenido previamente un ictus (prevención primaria y secundaria)⁶

En este trabajo se analizan los datos de la población incluida en el estudio que había tenido previamente un ictus y se la compara con aquellos que no lo habían sufrido. Los que habían sufrido previamente un ictus fueron 1.195 pacientes incluidos en el brazo de D110, 1.233 tratados con D150 y 1.195 tratados con warfarina. En este estudio, se demuestra un mayor porcentaje anual de ictus en los pacientes con FA si previamente han sufrido un ictus o un accidente isquémico transitorio (AIT) respecto a la población que no los ha sufrido (171 de 3.623 [2,38% por año] frente a 348 de 14.489 [1,22% por año]; p < 0,0001). El objetivo primario de ictus o embolia sistémica ocurrió en 65 pacientes (2,78% por año) tratados con warfarina, comparado con 55 (2,32% por año) tratados con D110 (riesgo relativo [RR] = 0,84; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,58-1,20) y en 51 (2,07% por año) de los tratados con D150 (RR = 0,75; IC95%, 0,52-1,08). En cuanto a los objetivos de seguridad, el sangrado mayor fue significativamente menor en los pacientes tratados con D110 (RR = 0,66; IC95%, 0,48-0,90) y similar en los tratados con D150 (RR = 1,01; IC95%, 0,77-1,34) que en los tratados con warfarina. El efecto de ambas dosis de dabigatrán comparadas con warfarina no fue diferente entre los pacientes que habían tenido un ictus o AIT previo y aquellos que no los habían tenido para ningún objetivo del estudio RE-LY, excepto para muerte vascular (D110 comparados con warfarina; interacción, p = 0,038).

En resumen, ambas dosis de dabigatrán fueron no inferiores a la warfarina para la prevención de ictus o embolia sistémica. La dosis de D150 reduce este riesgo un 35%. Estos resultados fueron consistentes en todos los subgrupos, incluido el de los pacientes con ictus/AIT previo. Además, en esta población, la dosis de D110 redujo significativamente el sangrado respecto a la warfarina, y ambas dosis reducen la hemorragia intracerebral y otras hemorragias intracraneales comparadas con warfarina.

Comparación de dabigatrán y warfarina en pacientes que han sido sometidos a cardioversión⁷

La población que padece FA y se somete a cardioversión (CV) tiene un elevado riesgo de tromboembolia (5,6%), sobre todo durante la primera semana después de la CV si no se usa una anticoagulación adecuada. Este subestudio evalúa los objetivos primarios y secundarios en la población con FA no valvular integrada en el estudio RE-LY que fue sometida a CV durante su inclusión en este estudio. En él se incluye una población de 1.270 pacientes en la que se realizó un total de 1.983 CV, la mayoría CV eléctricas: el 85,6, el 81,9 y el 83,3% en los pacientes tratados con D110, D150 y warfarina respectivamente. Se realizaron 647 CV en el grupo de D110, 672 en el grupo de D150 y 664 en el grupo de warfarina. A la población sometida a CV eléctrica se le recomendaba la realización de ecocardiografía transesofágica (ETE) previa, y esta se realizó en el 25,5, el 24,1 y el 13,3% de los tres brazos (D110 frente a warfarina, p < 0,0001; D150 frente a warfarina, p < 0,0001). No hubo diferencias en la existencia de trombos intrauriculares entre los tres brazos (el 1,8, el 1,2 y el 1,1%) o de ecocontraste espontáneo en la aurícula izquierda (el 21,2, el 27,2 y el 31,8%) en los grupos de D110, D150 y warfarina respectivamente. La mayoría de las CV se realizaron mientras se tomaba el tratamiento asignado por el protocolo al menos 3 semanas antes de la CV: el 76,4, el 79,2 y el 85,5% en D110, D150 y warfarina respectivamente (D110 frente a warfarina, p < 0,0001; D150 frente a warfarina, p = 0,002). Se cambió a los pacientes a otro anticoagulante oral en una minoría de casos: el 9,7, el 8,6 y el 5,4% en D110, D150 y warfarina (D110 frente a warfarina, p = 0,003; D150 frente a warfarina, p = 0,02). La mayoría de los pacientes continuaron tomando el fármaco asignado en el protocolo después de la CV: el 85,8, el 88,7 y el 94,3% en D110, D150 y warfarina respectivamente (D110 frente a warfarina, p < 0,0001; D150 frente a warfarina, p < 0,0003).

El objetivo primario a los 30 días tras la CV fue del 0,8, el 0,3 y el 0,65% (D110 frente a warfarina, p = 0,71; D150 frente a warfarina, p = 0,40) y similar en pacientes sometidos a ETE o no. El objetivo de seguridad de sangrado mayor fue del 1,76, el 0,6 y el 0,6% en los tres grupos (D110 frente a warfarina, p = 0,06; D150 frente a warfarina, p = 0,99).

La conclusión del subanálisis es que se trata del mayor estudio publicado que incluye a pacientes tras CV; en él, la frecuencia de ictus y sangrado mayor en los 30 días tras la CV es muy baja en la población tratada con ambas dosis de dabigatrán y en la tratada con warfarina, se realice o no ETE previamente, por lo que dabigatrán es un fármaco alternativo a la warfarina en los pacientes que requieran CV.

Comparación de dabigatrán y warfarina en población japonesa⁸

En abril de 2011 se publicó este subanálisis del estudio RE-LY sobre la población japonesa incluida en dicho estudio. Se analizan los datos de 326 pacientes japoneses procedentes de 49 centros, con una media de edad de 71,2 años (el 76,2% varones). No hubo diferencias en las características basales con respecto a la población total incluida en el estudio, salvo que había mayor proporción de pacientes con ictus previo (el 33 frente al 21,8%) y menor proporción de pacientes con infarto de miocardio previo (el 5,5 frente al 16,6%). El tiempo en que los pacientes estuvieron en intervalo terapéutico fue similar que en el estudio general (el 57,6 y el 64,4%), pero el tiempo en INR < 2 de los pacientes japoneses fue superior (el 36,8 frente al 22,2%), lo que refleja una tendencia en los países asiáticos a usar warfarina con menos intensidad que en otros países del mundo, según se afirma en el trabajo, debido al temor a un mayor índice de hemorragia intracraneal.

Los resultados del objetivo primario en este subestudio muestran datos comparables a los de la población general, lo que refuerza el valor de dabigatrán en la población japonesa. Respecto a las variables de seguridad, se demostró que hubo menor número de eventos, por lo que en la población japonesa no hubo diferencias entre los tres brazos del análisis, tal como ocurrió en el total del estudio, pues los pacientes tratados con D110 tuvieron menor proporción de sangrado que con warfarina. La proporción de sangrado menor en todos los grupos de población japonesa fue superior a la de la población total, lo que no queda justificado suficientemente en la publicación.

La conclusión de los autores es que la complicación más devastadora del tratamiento con warfarina es la hemorragia intracraneal, que fue significativamente menor de un tercio en la población total en ambos brazos de dabigatrán. En la población japonesa, al ser una población pequeña, no se produce esta diferencia significativa, pero los datos concuerdan con los de la población total.

Comparación de dabigatrán y warfarina en pacientes con edades diferentes⁹

En mayo de 2011 se publicó este subanálisis, que pretende comparar el riesgo de sangrado en los diferentes grupos de edad de los 18.113 pacientes incluidos en el estudio. El trabajo comienza recordando que D110, comparado con warfarina, se asoció con menor riesgo de sangrado mayor, incluidos el sangrado intracraneal y el sangrado con riesgo vital, sin diferencias en sangrado extracraneal. Mientras que D150 se asoció con un riesgo de sangrado mayor y sangrado extracraneal similar al de warfarina, pero también con mayor riesgo de sangrado gastrointestinal y menor riesgo de sangrado intracraneal que la warfarina. Cuando se compararon las dosis D150 y D110, se demostró un mayor porcentaje de sangrado mayor en la dosis alta, fundamentalmente debido al sangrado gastrointestinal. En el análisis del sangrado extracraneal no gastrointestinal, aunque es un dato relativamente pequeño, destaca entre otros aspectos que, pese a no disponerse de un antídoto, dabigatrán no incrementa el sangrado mayor en intervenciones quirúrgicas comparado con warfarina (D110 frente a warfarina, el 0,45 y el 0,59%; p = 0,14; D150 frente a warfarina, el 0,40 y el 0,59%; p = 0,40).

El riesgo de sangrado se incrementa con la edad; así, D110 comparado con warfarina se asocia con menor riesgo de sangrado mayor en pacientes menores de 75 años (el 1,89 frente al 3,04%; p < 0,001) y un riesgo similar que los de 75 o más años (el 4,43 frente al 4,37%; p = 0,89; interacción, p = 0,001). Sin embargo, D150 comparado con warfarina se asoció con menor riesgo de sangrado mayor en pacientes menores de 75 años (el 2,12 frente al 3,04%; p < 0,001) y se demostró una tendencia a mayor riesgo de sangrado en los de 75 o más años (el 5,10 frente al 4,37%; p = 0,07; interacción, p = 0,001). El riesgo de sangrado también aumenta conforme disminuye el aclaramiento de creatinina y con el uso concomitante de ácido acetilsalicílico, pero no hubo interacción entre ambos y los tratamientos aleatorizados, de la misma manera que no hubo interacciones significativas entre sexos, peso o el uso concomitante de amiodarona o inhibidores de la bomba de protones y los tratamientos aleatorizados (p = 0,10 para cada análisis).

La conclusión de este trabajo es que, en los pacientes con FA, ambas dosis de dabigatrán comparadas con warfarina tienen menor riesgo de sangrado extracraneal e intracraneal en los pacientes de edad < 75 años. En los pacientes de edad ≥ 75 años, el riesgo de sangrado intracraneal es menor, pero el de sangrado extracraneal es similar o superior con ambas dosis de dabigatrán que con warfarina.

Análisis farmacocinético de dabigatrán en los pacientes incluidos en el estudio RE-LY¹⁰

Este subanálisis del estudio RE-LY pretende conocer la farmacocinética de dabigatrán en los pacientes incluidos en el estudio y cuantificar los efectos de determinados factores en los parámetros de modelos farmacocinéticos. Para el análisis farmacocinético, a todos los pacientes del estudio incluidos en los brazos de dabigatrán se les extrajeron dos análisis de sangre a las 4 semanas después de comenzar el tratamiento. Los análisis se realizaron antes y 2 h ± 30 min después de la dosis matutina. En un subgrupo de pacientes (se planteó en 2.500), se realizó un análisis de sangre adicional después de 3, 6 y 12 meses de tratamiento. Se analizó un total de 27.706 muestras de plasma procedentes de 9.522 pacientes que recibían D150 o D110 cada 12 h.

La farmacocinética de dabigatrán se ha descrito mejor como un modelo de disposición de dos compartimentos con absorción de primer orden. Las variables aclaramiento de creatinina, edad, sexo, insuficiencia cardiaca y el subgrupo étnico surasiático mostraron efectos estadísticos significativos en el aclaramiento de dabigatrán. El peso corporal y la hemoglobina influyeron significativamente en el volumen de distribución en el compartimento central. La medicación concomitante, como inhibidores de la bomba de protones, amiodarona y verapamilo, afectaron significativamente a la biodisponibilidad. Sin embargo, todos los factores estadísticamente significativos identificados, excepto la función renal, mostraron sólo efectos moderados (< 26% de cambio en la exposición en la fase de equilibrio). Esto indica que no es necesario ajustar la dosis en los siguientes subgrupos de pacientes: ancianos, pacientes con peso muy bajo o muy alto, pacientes surasiáticos, pacientes con cifras de hemoglobina bajas o altas y pacientes con insuficiencia cardiaca clase II-IV. Además, medicamentos como los inhibidores de la bomba de protones o la glucoproteína P parecen ejercer sólo efectos pequeños en la vida real.

En el caso de la insuficiencia renal, la simulación aporta información útil acerca del uso potencial de dabigatrán en pacientes con insuficiencia renal grave. Una dosis de 75 mg cada 12 h podría resultar similar para los pacientes con aclaramiento de creatinina en 15-30 ml/min que para los pacientes con función renal normal que reciben 150 mg cada 12 h. Sin embargo, se debe enfatizar que estas simulaciones se centraron en la exposición a dabigatrán, pero no se puede considerar como una posible respuesta diferente en esta población.

La conclusión del trabajo es una detallada caracterización de las características farmacocinéticas de dabigatrán y que ninguna de las variables analizadas requiere un ajuste de dosis, con la excepción de la función renal.

Estudio de eficacia de dabigatrán frente a warfarina en relación con los niveles de riesgo chads₂ de los pacientes¹¹

Este es, hasta ahora, el último subestudio del estudio RE-LY publicado; se trata de un análisis post-hoc y exploratorio, no prediseñado como los previos. Debido a la distribución de la población incluida en el estudio, la mayoría tenía un score CHADS₂ 2-3 y había un reducido número de pacientes y, por lo tanto, de eventos en los grupos de score CHADS₂ de 0 (n = 452), 4 (n = 1.619) y 6 (n = 85). Debido a esto, para el análisis estadístico post-hoc se agrupó a los pacientes en tres grupos: CHADS₂ 0-1 (n = 5.775), 2 (n = 6.455) y 3-6 (n = 5.882).

Las características basales eran significativamente diferentes entre los tres grupos. La HTA fue el componente individual más prevalente entre el grupo de score 0-1 (58,8%); sin embargo, menos del 3% de ellos tenía diabetes mellitus. En el grupo con score 3-6, más del 90% tenía HTA y la mayoría había sufrido un ictus o AIT o tenían 75 o más años. El TTR medio fue ligeramente superior en los pacientes con mayor score CHADS₂: el 65,9 ± 19,0%, el 64,9 ± 20,0% y el 62,4 ± 20,3% en los grupos con CHADS₂ 0-1, 2 y 3-6 respectivamente.

El porcentaje de ictus o embolias sistémicas se incrementó un punto por cada punto del score CHADS₂, pasando del 0,53% por año con CHADS₂ 0 al 5,40% por año con CHADS₂ 6 (p < 0,001). El porcentaje anual de ictus o embolia sistémica fue del 0,93% en los pacientes incluidos en el grupo de CHADS₂ 0-1, el 1,22% con CHADS₂ > 2 y el 2,24% con score 3-6. Los porcentajes anuales de otros objetivos del estudio en todos los participantes con CHADS₂ 0-1, 2 y 3-6 fueron, respectivamente: sangrado mayor, el 2,26, el 3,11 y el 4,42%; sangrado intracraneal, el 0,31, el 0,40 y el 0,61%; mortalidad vascular, el 1,35, el 2,39 y el 3,68% (p < 0,001 para todas las comparaciones). El incremento del score CHADS₂ se asoció con un incremento del porcentaje de eventos (ictus o embolias sistémicas, sangrado mayor o intracraneal y mortalidad total y vascular) en los tres brazos del estudio.

El porcentaje anual de mortalidad en los pacientes con CHADS₂ 0-1 fue el 0,71% menor en los pacientes que usaban D150 respecto a war-farina¹². Los porcentajes de ictus o embolia sistémica en el brazo de D150 y de sangrado intracraneal en los brazos de D150 y D110 fueron menores que en el de warfarina. La reducción de ictus o embolias sistémicas con D150 respeto a warfarina fue consistente en todos los grupos de riesgo CHADS₂. Los porcentajes de ictus o embolia sistémica fueron similares en los pacientes tratados con D110 respecto a warfarina en todos los grupos de score CHADS₂. El beneficio total del dabigatrán (sumando el menor porcentaje de ictus y embolia sistémica y hemorragia intracraneal) se incrementa del 0,77% por año en personas con CHADS₂ 0-1 al 1,4% por año en aquellos con CHADS₂ 3-6¹².

Estudio de coste-beneficio sobre los pacientes tratados con dabigatrán frente a warfarina¹³

Todos los estudios de coste se realizan mediante la aplicación de modelos matemáticos hipotéticos. El más utilizado es el modelo de Markov, que se basa en calcular el valor del año de vida ganado (o supervivencia) ajustado por la calidad de vida (AVAC), que es la traducción del inglés quality-adjusted life year. Los dos trabajos de coste-beneficio de dabigatrán, a diferencia de los previos, se han realizado mediante un modelo que basa sus datos en los resultados del estudio RE-LY, pero que no se extraen directamente de su población. El primero de ellos diseña un hipotético caso de pacientes de edad ≥ 65 años con FA no valvular y score CHADS₂ > 1, y expresa sus resultados en AVAC, dólares estadounidenses de 2008 y relación de incremento coste-efectividad (ICER). Para todos los tratamientos, el análisis de AVAC, el riesgo de eventos adversos y el coste total se realizan sobre 35 años o hasta la muerte si esta ocurre antes. La mortalidad se ajustó por edad (comenzando a los 65 años). El estudio estima un precio de 9,50 dólares/día para D110 y 13,00 dólares para D150.

En condiciones basales, la esperanza de vida ajustada a la calidad fue de 10,70 AVAC con warfarina, 10,70 AVAC con D110 y 10,84 AVAC con D150. El coste fue 143.193 dólares para warfarina, 164.576 dólares para D110 y 168.398 dólares para D150. El ICER comparado con warfarina fue 51.229 dólares por AVAC para D110 y 45.372 dólares por AVAC para D150. Por lo tanto, D150 fue más coste-efectiva que D110. El coste de dabigatrán tuvo el mayor efecto en su coste-efectividad, y era menos coste-efectivo si los precios superaban los 9,36 dólares para D110 y los 13,70 dólares para D150. A un coste mayor de 9,36 dólares por día para D110, el ICER comparado con warfarina excede los 50.000 dólares por AVAC. Para un coste mayor de 13,70 dólares por día para D150, el ICER comparado con warfarina excede los 50.000 dólares por AVAC.

El estudio demuestra que en pacientes mayores de 65 años con riesgo de ictus (CHADS₂ ≥ 1) dabigatrán puede ser una alternativa coste-efectiva a la warfarina. El análisis estima un coste de 45.372 dólares por AVAC ganado con D150 comparado con warfarina, lo cual está dentro de lo que generalmente se considera coste-efectivo¹⁴. D150 fue también la opción de tratamiento más efectiva que se evaluó y alcanzó un valor adicional de 0,56 AVAC comparado con warfarina.

Estudio de coste-beneficio de los pacientes tratados con dabigatrán frente a warfarina¹⁵

Este segundo estudio de costes diseña una hipotética cohorte de pacientes de edad > 70 años usando un umbral de coste-efectividad de 50.000 dólares/AVAC. El coste se analiza para los precios de 2010 en Estados Unidos. Se estima un coste anual de 545 dólares para la warfarina combinada con una media de 14 tests de INR y los costes mínimos de cada visita médica por año, y se asigna un coste real para dabigatrán de 1.847 dólares por año (9 dólares/día).

En condiciones basales, la warfarina tiene un coste aproximado de 12.000 dólares, comparada con el ácido acetilsalicílico. D150 se asoció con la mayor supervivencia ajustada por calidad de vida (8,65 AVAC), seguido de D110 (8,54 AVAC) y warfarina (8,40 AVAC). El coste de D150 fue de 86.000 dólares/AVAC, y D110 fue mucho más caro (150.000 dólares).

Para un paciente con un riesgo intermedio de hemorragia mayor (=3%/año), la terapia más coste-efectiva depende del riesgo de ictus. Para los pacientes con menor riesgo de ictus (CHADS₂ 0), solamente el ácido acetilsalicílico es coste-efectivo. Para los pacientes con un riesgo moderado de ictus (CHADS₂1-2), la warfarina resulta coste-efectiva a pesar de que el riesgo de hemorragia fuese elevado o el control de INR fuera de mala calidad (tiempo en intervalo terapéutico < 57,1%). D150 fue coste-efectivo para los pacientes con CHADS₂ 2 sólo si tenían un riesgo elevado de hemorragia mayor (> 6%/anual) o pudiesen tener un pésimo control de INR con warfarina. Para los pacientes con riesgo elevado (CHADS₂ > 3), D150 fue coste-efectivo aunque el control de INR fuera excelente (tiempo en intervalo terapéutico > 72,6%).

El precio de dabigatrán en ambos estudios es de 9,00 dólares/día. Ya sabemos su precio en España, que es de 98 euros/envase, lo que equivale a 3,22 euros/día, un precio significativamente menor que en Estados Unidos. No disponemos aún de estudios de coste en nuestro país, pero asumiendo esta diferencia de precio es previsible una relación coste-efectividad aún más elevada para dabigatrán respecto a warfarina.

Conflicto de intereses

Gonzalo Barón-Esquivias: Asesoría: BI, Bayer, BMS. Conferencias: Menarini, Bayer, BI.

Demás autores: ninguno.