Dabigatrán ¿A qué pacientes beneficia el uso de dabigatrán? Uso práctico

Resumen

Introducción

Afortunadamente, se han abierto nuevas opciones en el tratamiento con anticoagulantes orales (ACO) de pacientes con fibrilación auricular (FA). Los antagonistas de la vitamina K (AVK) han sido durante más de 50 años la única posibilidad de tratamiento con ACO. Las peculiaridades del tratamiento con estos agentes, especialmente la necesidad de controles periódicos, la inestabilidad de su efecto terapéutico y las múltiples interacciones con otros fármacos o alimentos, han condicionado el manejo de los pacientes con FA

La aparición de alternativas de tratamiento con ACO va a suponer una notable mejora en la calidad de vida de los pacientes anticoagulados, con reducción en la carga asistencial de centros de salud y servicios de hematología, así como las complicaciones derivadas de la infradosificación o sobredosificación de los AVK

Se espera que los nuevos ACO terminen reemplazando casi en su totalidad a los AVK. Sin embargo, es razonable y deseable que esta transición se haga de forma escalonada y avalada en cada sustrato específico por la evidencia científica. La tabla 1 refleja las situaciones en que se podría empezar a emplear los nuevos ACO, bien respaldados por los resultados de los ensayos clínicos, bien como uso «fuera de ficha técnica» por tratarse de pacientes sin una alternativa de tratamiento satisfactoria. De hecho, en muchos centros ya se cuenta con experiencia gracias a este uso «fuera de ficha técnica» de alguno de losnuevos agentes. A continuación se analiza en detalle cada una de las indicaciones del protocolo coordinado entre los servicios de cardiología y hematología que se emplea en nuestro centro

Tabla 1.

Pacientes susceptibles de recibir tratamiento con los nuevos anticoagulantes orales

Pacientes que cumplen los criterios de inclusión de los ensayos RE-LY, ROCKET-AF o ARISTOTLE

Pacientes que cumplen los criterios de inclusión del estudio AVERROES

Pacientes con intolerancia o alergia a los antagonistas de la vitamina K

Pacientes con grandes dificultades para la realización de controles periódicos

Pacientes en los que las interacciones farmacológicas con otros medicamentos necesarios y no fácilmente sustituibles supongan un problema

Pacientes en los que no se obtiene un valor de INR estable o las variaciones de INR han supuesto un episodio embólico o hemorrágico

Pacientes con indicación actual de empleo de nuevos agentes anticoagulantes

Pacientes que cumplen los criterios de inclusión de los ensayos RE- LY¹, ROCKET-AF² o ARISTOTLE³

Como es lógico, los candidatos ideales para recibir los nuevos ACO son los pacientes que cumplan los criterios de inclusión de los principales estudios que han demostrado beneficios. Básicamente, estos ensayos han incluido a pacientes con FA paroxística, persistente o permanente y algún factor de riesgo trombótico añadido, y han excluido a los pacientes con valvulopatías significativas, portadores de prótesis, con insuficiencia renal grave, con indicaciones concomitantes de anticoagulación crónica o con alto riesgo de sangrado. La tabla 2 muestra en detalle los criterios de inclusión y exclusión de los tres principales ensayos. Es de esperar que la ficha técnica de estos fármacos reproduzca estos criterios de inclusión; sin embargo, al tratarse de ensayos clínicos aleatorizados, tenemos que considerar que los criterios de inclusión no siempre son representativos de la población general con FA

Tabla 2.

Criterios de inclusión de los estudios RE-LY, ROCKET-AF y ARISTOTLE

RE-LY	ROCKET-AF	ARISTOTLE
Inclusión	Inclusión	Inclusión
FA/flutter	FA	FA/flutter
+	+	+
• ACV/AIT/embolia sistémica previa	•≥18 años	•≥75 años
• ICC/FEVI≤40%	• ACV/AIT/embolia sistémica previa	• ACV/AIT/embolia sistémica previa
•≥75 años	o	• ICC/FEVI≤40%
•≥65 años	2 de las siguientes:	• Diabetes mellitus
+	•≥75 años	• Hipertensión arterial
• Diabetes mellitus	• Diabetes mellitus
• Hipertensión arterial	• Hipertensión
• Enfermedad coronaria	•ICCy/o FEVI≤35%
Exclusión	Exclusión	Exclusión
Causa reversible de la FA	EM significativa o prótesis valvular	Causa reversible de la FA
Valvulopatía relevante o prótesis	Causa reversible de la FA	EM moderada o severa
Otra indicación de anticoagulación	CVE planificada	Otra indicación de anticoagulación
ACr≤30 ml/min	Mixoma o trombo	Ictus≤7 días
Enfermedad hepática activa	Endocarditis	AAS≥165 o clopidogrel
Elevado riesgo de sangrado	Sangrado interno activo	Creatinina≥2,5 mg/dl
Contraindicación a warfarina	Aumento riesgo de sangrado
	Intervención planificada de riesgo hemorrágico
	Recuento plaquetario≤90.000/μl
	Hipertensión mal controlada (≥180/100 mmHg)
	Mujeres incluidas deben ser posmenopáusicas, estériles o estar en tratamiento anticonceptivo activo

AAS: ácido acetilsalicílico; ACr: aclaramiento de la creatinina; ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente isquémico transitorio; FA: fibrilación auricular; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; ICC: insuficiencia cardiaca congestiva

Los pacientes ancianos son un claro ejemplo, ya que la edad es uno de los criterios de inclusión; sin embargo, al analizar la muestra, podemos observar que tienen muy poca representación. Se trata de un hecho de importancia, ya que la FA es más frecuente en pacientes ancianos⁴ y el riesgo de ictus aumenta de forma progresiva con la edad y llega hasta el 23,5% en pacientes con FA entre 80 y 90 años⁵. A pesar de que las guías de práctica clínica de manejo de la FA⁶ recomiendan la anticoagulación en pacientes mayores, incluso en aquellos con caídas, es en los pacientes ancianos en los que es frecuente encontrar dificultades para el empleo de AVK y en los que menos se prescriben⁷ (fig. 1). Algunos de los motivos pueden ser la necesidad de monitorizar la razón internacional normalizada (INR), la dificultad para conseguir niveles estables, las posologías complicadas, el incumplimiento terapéutico, la tendencia a las caídas, las interacciones alimentarias y farmacológicas y muy especialmente el elevado riesgo hemorrágico de la población anciana⁵. El empleo de alternativas a los AVK puede mitigar algunos de estos inconvenientes, sin embargo: ¿los ancianos están bien representados en estos ensayos?

Figura 1.

Porcentaje de utilización de antagonistas de la vitamina K en pacientes con indicación de anticoagulación.

El estudio RE-LY¹ incluyó un 39% de pacientes mayores de 75 años. Este subgrupo mostró resultados similares en cuanto al objetivo primario (igualdad frente a warfarina en la dosis de 110 mg/12 h en prevención de ictus o embolia sistémica y superioridad en la dosis de 150 mg/12 h). En cuanto a la seguridad, la incidencia de hemorragias en pacientes mayores de 75 años fue similar en la comparación entre dabigatrán y warfarina, aunque los ancianos presentaron mayor incidencia de hemorragias que los pacientes mayores de 75 años, en especial cuando la función renal estaba comprometida⁸, lo que indica que, si bien se trata de una población de especial alto riesgo, los resultados generales del estudio siguen siendo aplicables a pacientes ancianos

En el estudio ARISTOTLE³, la mediana de edad fue 70 años, con un cuarto de los pacientes mayores de 76 años. El tratamiento con apixabán fue superior a la warfarina en cuanto a eficacia y seguridad en los pacientes mayores de 65 años, mientras que fue no inferior a la warfarina en sujetos más jóvenes. En el estudio ROCKET-AF², la mediana de edad fue algo superior a los estudios previos, 73 años, con un cuarto de los pacientes con más de 78 años. El tratamiento con rivaroxabán demostró no inferioridad frente a la warfarina en todos los pacientes, jóvenes y mayores, y demostró superioridad frente a la warfarina en pacientes de 75 o más años.

Pacientes que cumplen los criterios de inclusión del estudio AVERROES

El estudio AVERROES⁹ aleatorizó a tratamiento con apixabán o ácido acetilsalicílico a pacientes con indicación de anticoagulación crónica, pero contraindicación de AVK. Los resultados fueron tan favorables al empleo de apixabán, con una reducción del riesgo de ictus o embolia sistémica sin incremento en la incidencia de hemorragias, que hubo que suspender el estudio precozmente debido a su gran diferencia

Aunque los resultados de este estudio aportan información relevante y pueden trasladarse a la clínica diaria, debemos tener en consideración dos aspectos:

• 1

  La definición de pacientes que no podían recibir AVK fue tre-mendamente laxa: «demostración previa de tratamiento inadecuado con AVK por pobre control anticoagulante, efectos adversos, necesi-dad de otros tratamientos que pudieran interactuar con los AVK, paciente incapaz o que no desea cumplimentar el tratamiento o los controles de INR, o tratamiento con AVK; aun no habiéndose demostrado, se espera que sea inadecuada por la alta probabilidad de mala cumplimentación en la posología, los controles de INR, las restriccio-nes de alcohol u otros medicamentos o el deseo del paciente». Aunque todos estos criterios son razonables para no indicar tratamiento crónico con AVK, son demasiado subjetivos. Entran enjuego, además de factores objetivos, otros como la opinión del médico o del paciente o el deseo del paciente de recibir AVK

• 2

  La segunda limitación que hay que considerar es que desde la publicación de los buenos resultados de los estudios RE-LY¹, ROCKET-AF² y ARISTOTLE³, los pacientes con indicación de anticoagulación permanente, pero malos candidatos a recibir AVK, ya tienen indicación de tratamiento con los nuevos agentes ACO

Pacientes con problemas relacionados con los AVK

Pacientes con intolerancia o alergia a AVK

La intolerancia o alergia a los AVK es infrecuente. La mayoría de los casos descritos como intolerantes a AVK en realidad son pacientes con difícil control debido a diversas causas. Cabe destacar la frecuencia de pacientes con mutaciones genéticas relacionadas con el metabolismo de los AVK que se han publicado como intolerancia (véase más adelante)

Aparte de las complicaciones hemorrágicas, otras complicaciones son raras; destacan las trombosis agudas, la necrosis cutánea o la gangrena de extremidades inferiores¹⁰, que aparecen normalmente en la primera semana de tratamiento¹¹ y con frecuencia afectan a pacientes con déficit de las proteínas C¹² o S¹³

Pacientes con grandes dificultades para la realización de controles periódicos

Con frecuencia los pacientes con FA son ancianos, tienen otras comorbilidades que implican dificultad para los movimientos o viven en zonas alejadas de los centros de atención primaria y los hospitales, lo que hace que les sea difícil acudir a los controles periódicos de INR. Para este tipo de pacientes en los que el tratamiento con AVK puede ser subóptimo, puede estar recomendado el uso de los nuevos ACO, que no requieren controles periódicos

Pacientes en los que las interacciones farmacológicas con otros medicamentos necesarios y no fácilmente sustituibles supongan un problema

La lista de fármacos que interaccionan de forma significativa con los AVK es muy amplia¹⁴. La tabla 3 muestra los más frecuentes. Se puede apreciar que un número importante de estos fármacos es de uso habitual. Más importante todavía es que muchos de ellos se obtienen sin necesidad de receta médica. Cabe destacar la importante interacción que algunos pacientes presentan con el consumo de alcohol, de suplementos dietéticos y varios alimentos

Tabla 3.

Interacciones farmacológicas de los antagonistas de la vitamina K

Potenciación del efecto	Inhibición del efecto
Medicación cardiovascular	Medicación cardiovascular
⇑ Amiodarona	⇑ Colestiramina
⇑ Diltiazem	↑ Bosentán
⇑ Fibratos (excepto bezafibrato)	↑ Telmisartán
⇑ Propafenona
⇑ Propranolol
↑ Ácido acetilsalicílico
↑ Fluvastatina
↑ Simvastatina
Antiinfecciosos	Antiinfecciosos
⇑ Ciprofloxacino	⇑ Rifampicina
⇑ Cotrimoxazol	⇑ Griseofulvina
⇑ Fluconazol, voriconazol, metronidazol	⇑ Nafcilina
↑ Amoxicilina/clavulánico	↑ Dicloxacilina
↑ Levofloxacino	↑ Ritonavir
↑ Azitromicina, claritromicina
↑ Tetraciclinas
↑ Ritonavir
Analgésicos, antiinflamatorios	Analgésicos, antiinflamatorios
⇑ Fenilbutazona	⇑ Mesalazina
⇑ Piroxicam	↑ Azatioprina
↑ Paracetamol	↑ Sulfasalazina
↑ Ácido acetilsalicílico
↑ Colecoxib
↑ Tramadol
Gastrointestinal y SNC	Gastrointestinal y SNC
⇑ Cimetidina	⇑ Barbitúricos
⇑ Omeprazol	⇑ Carbamazepina
⇑ Citalopram	↑ Sucralfato
⇑ Sertralina	↑ Clordiazepóxido
↑ Orlistat
↑ Fluvoxamina
↑ Fenitoína
Alimentos y suplementos dietéticos	Alimentos y suplementos dietéticos
⇑ Aceite de pescado	⇑ Alimentos ricos en vitamina K
⇑ Mango	↑ Leche de soja
↑ Pomelo	↑ Ginseng

Pacientes en los que no se obtiene un valor de INR estable o las variaciones del INR han supuesto un episodio embólico o hemorrágico

Se han descrito numerosas mutaciones en el gen que codifica el citocromo p450 2C9, encargado del metabolismo de la warfarina y el acenocumarol^15–17. También se han descrito mutaciones que afectan a la codificación de la diana terapéutica de los AVK^18–20 o del factor IX²¹. Los pacientes afectos de estas mutaciones presentan peores resultados clínicos cuando reciben tratamiento con AVK^22–24

Algunas comorbilidades también pueden influir en los efectos anticoagulantes de los AVK. La reducción en la síntesis de factores de coagulación dependientes de la vitamina K, como sucede en enfermedades hepáticas²⁵, o el aumento en el metabolismo de dichos factores que acompaña a situaciones como el hipertiroidismo²⁶ o la fiebre²⁷pueden aumentar la respuesta anticoagulante y las complicaciones hemorrágicas en pacientes tratados con AVK

El manejo de pacientes que han sufrido un episodio trombótico o hemorrágico durante el tratamiento con AVK es difícil. Las diversas posibilidades dependen también de que el paciente se encontrara en intervalo terapéutico o no:

• •

  En pacientes que sufren un episodio hemorrágico durante el tratamiento con AVK, hay que esforzarse en tratar las posibles causas de sangrado y valorar el nivel de INR en el momento del sangrado.

• •

  En casos con sobredosificación de AVK, se debe reducir la dosis de AVK. Los nuevos ACO no presentan grandes oscilaciones en sucon centración plasmática, por lo que serán de utilidad en este tipo de pacientes

• •

  En pacientes con hemorragias a pesar de INR en intervalo tera péutico, hasta ahora se recomendaba considerar la indicación de anti coagulación, así como rebajar el intervalo de INR objetivo. Desde la aprobación del dabigatrán, se puede optar por la dosis baja (110 mg/12 h), primando la seguridad sin reducir la eficacia

• •

  En todos los pacientes con episodios trombóticos a pesar del tra tamiento con AVK, se debe extremar las demás medidas que puedan favorecer la protección y valorar el INR en el momento del episodio trombótico:

• -

  En casos de evento embólico e infradosificación de AVK, se debe valorar las causas de mal control e intentar corregirlas. Aunque se debería plantear el empleo de los nuevos ACO, de los que se ha demostrado mayor eficacia que los AVK en la reducción de eventos cardioembólicos

• -

  En casos de embolia a pesar de INR en intervalo terapéutico, se puede plantear aumentar el intervalo de INR objetivo, lo que aumenta el riesgo de sangrado, por lo que actualmente se prefiere emplear los nuevos ACO, como la dosis alta de dabigatrán (150 mg/12 h)

En los cuatro casos comentados, la opción de empleo de dabigatrán parece más apropiada que el ajuste de los AVK porque evita en gran medida las grandes oscilaciones del efecto a lo largo del tiempo, porque no implica el uso de los fármacos con objetivos terapéuticos (INR) diferentes de los avalados por los estudios y porque las dos dosis aprobadas en España permiten que se valore primar la eficacia o la seguridad con el respaldo de los resultados de un gran ensayo clínico aleatorizado

Otras indicaciones de los nuevos anticoagulantes orales

Pacientes en que es recomendable una anticoagulación rápida

Otro de los principales problemas que supone el tratamiento con AVK es el retraso en el tiempo hasta que se consigue un correcto control de la anticoagulación. Esto es especialmente importante con los pacientes que requieren una anticoagulación rápida, como los que se van a someter o se han sometido a cardioversión, han sufrido un evento cardioembólico o tienen un trombo intracavitario

En el estudio RE-LY se realizaron 1.983 cardioversiones²⁸, en su mayoría eléctricas, a 1.270 pacientes. La mayoría de los pacientes continuaron con el tratamiento asignado en el protocolo antes de la cardioversión (el 76,4% en el grupo de dabigatrán 150, el 79,2% en el de dabigatrán 110 y el 85,5% en el de warfarina), con un pequeño porcentaje de pacientes que cambiaron de tratamiento anticoagulante antes de la cardioversión (el 9,7% dabigatrán 150, el 8,6% dabigatrán 110 y el 5,4% warfarina). Se realizó un ecocardiograma transesofágico en una minoría de pacientes, más frecuentemente entre los tratados con dabigatrán que entre los de warfarina (el 25,5, el 24,1 y el 13,3% para dabigatrán 110, dabigatrán 150 y warfarina respectivamente; dabigatrán 110 comparado con warfarina, p≤0,0001; dabigatrán 150 comparado con warfarina, p≤0,0001). Es interesante que no se observaran diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento en la incidencia de eventos embólicos tras la cardioversión, que además fue muy baja (el 0,77, el 0,30 y el 0,60% con dabigatrán 110, dabigatrán 150 y warfarina respectivamente) y no hubo diferencias entre los pacientes a los que se había practicado un ecocardiograma transesofágico y los que no. En este subestudio del RE-LY se demostró que dabigatrán puede ser una excelente alternativa a los AVK para la realización de una cardioversión

Pacientes con antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio previos

Haber sufrido previamente ictus o accidente isquémico transitorio (AIT) es uno de los principales factores de riesgo de ictus de los pacientes con FA²⁹. De hecho, las clasificaciones de riesgo CHADS³⁰y CHA₂DS₂-VASc³¹ otorgan la máxima puntuación a este factor. Se ha demostrado la eficacia del tratamiento con AVK en la prevención de ictus isquémico, pero a la vez incrementa el riesgo de sangrado, especialmente el sangrado intracraneal³². Es interesante conocer si los nuevos tratamientos ACO también son eficaces y seguros en este subgrupo de pacientes de alto riesgo

Del estudio RE-LY se publicó un análisis de subgrupo preespecificado en los pacientes con antecedentes de ictus o AIT³³. Los pacientes tratados con dabigatrán a cualquier dosis presentaron una tasa de eventos cardioembólicos similar que con warfarina. Sin embargo, ambas dosis de dabigatrán mostraron una reducción significativa del sangrado intracraneal. Los pacientes tratados con dabigatrán 110 mg presentaron menos sangrado mayor y una reducción significativa de la mortalidad vasculary la mortalidad que con la warfarina (fig. 2)

Figura 2.

Análisis de subgrupo de los pacientes que tenían antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio (AIT) en el estudio RE-LY. Grupo A: pacientes con antecedentes de ictus o AIT. Grupo B: pacientes sin antecedentes de ictus o AIT. IC95%: intervalo de confianza del 95%.

^*Beneficio clínico compuesto de ictus, embolia sistémica, embolia pulmonar, infarto de miocardio, muerte o hemorragia mayor.

De los estudios ROCKET-AF² y ARISTOTLE³ conocemos los datos publicados en el estudio original. En el estudio ARISTOTLE³, el 18,9% de los pacientes incluidos habían sufrido previamente ictus o AIT. En estos pacientes, el tratamiento con apixabán se demostró no inferior en comparación con warfarina en cuanto a la eficacia, pero se demostró superioridad frente a warfarina en cuanto a sangrado (el 2,8 frente al 3,9% de sangrado mayor). En el estudio ROCKET-AF², el tratamiento con rivaroxabán no fue inferior al tratamiento con warfarina en cuanto a eficacia y seguridad en pacientes con antecedentes de ictus, AIT o embolia sistémica previa, mientras que en pacientes sin este antecedente mostró superioridad en los dos combinados

Por lo tanto, el empleo de los nuevos ACO es eficaz y seguro en el tratamiento de los pacientes con FA y antecedentes de ictus o AIT previo

Pacientes con alto riesgo de sufrir un evento cardioembólico

Para valorar el riesgo cardioembólico asociado a la FA, se emplean las escalas^30,31 CHADS₂ y CHA₂DS₂-VASc. Así, los pacientes que presentan una puntuación ≥ 2 deben recibir un tratamiento anticoagulante, a menos que esté contraindicado. Los pacientes con más puntuación son aquellos con más riesgo de ictus, AIT o embolia sistémica (fig. 3A), pero además tienen mayor riesgo de sangrado (fig. 3B). Por lo tanto, es interesante conocer si el tratamiento con los nuevos ACO también es eficaz y seguro en los pacientes con más alto riesgo

Figura 3.

Escala CHADS y riesgo de embolia y de hemorragia en los pacientes incluidos en el RE-LY. A: riesgo de ictus o embolia sistémica o muerte vascular en función de la escala CHADS. B: riesgo de sangrado mayor o intracraneal en función de la escala CHADS.

Los pacientes incluidos en los estudios RE-LY¹ y ARISTOTLE³ presentan una media de 2,1 en la escala CHADS, y hay más de un 30% de pacientes con puntuación ≥ 3. En el estudio ROCKET-AF², los pacientes presentaban una puntuación algo superior a la de los otros estudios, con una media de 3,48, una puntuación mínima de 2 y un 87% de los pacientes con 3 puntos o más. El análisis de subgrupos de los estudios ROCKET-AF2 y ARISTOTLE³ no demostró interacción entre los diferentes grupos en función de la puntuación en la escala CHADS, y los resultados fueron superponibles a los del estudio en general en cuanto a eficacia y seguridad

En el estudio RE-LY se observó que los pacientes incluidos que presentaban mayor puntuación en la escala CHADS₂ tenían mayor tasa de eventos embólicos y hemorrágicos que los pacientes con la menor puntuación en cualquier rama de tratamiento³⁴. El tratamiento con dabigatrán 150 mg/12 h fue superior a la warfarina en el objetivo de eficacia, con una reducción del riesgo de ictus, AIT o embolia sistémica del 31% (hazard ratio [HR] = 0,69; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,51–0,93) en pacientes con CHADS₂ ≥ 3. Ambas dosis de dabigatrán fueron superiores a la warfarina en la reducción de hemorragia intracraneal (reducción de riesgo del 76% para dabigatrán 110 mg, HR = 0,24; IC95%, 0,12–0,48; reducción del 54% para dabigatrán 150 mg, HR = 0,48; IC95%, 0,28–0,82). Además, con ambas dosis de dabigatrán se demostró no inferioridad frente a warfarina en sangrado mayor, mortalidad vasculary mortalidad total. Aunque se trata de un análisis de subgrupo y hay que interpretar los datos con cautela, los resultados muestran que los pacientes con alto riesgo también se benefician del tratamiento con dabigatrán.

Futuras indicaciones de empleo de nuevos anticoagulantes

Se espera que en el futuro se vayan extendiendo las indicaciones de anticoagulación con nuevos ACO. Está en marcha el estudio RELY-ABLE, cuyo objetivo es evaluar la eficacia a largo plazo en los pacientes incluidos en el estudio RE-LY¹ (Estudio RELY-ABLE: identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00808067)

En el campo de las prótesis valvulares mecánicas, dabigatrán tiene estudios favorables en experimentación animal³⁵, y un ensayo clínico aleatorizado abierto de comparación con la warfarina está en fase de reclutamiento (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01452347)

En pacientes sometidos a ablación mediante aislamiento de venas pulmonares, se investiga si el empleo de dabigatrán como puente a la warfarina en los días previos, con reinicio a las 8 h de la retirada del introductor, puede reducir las complicaciones hemorrágicas asociadas al procedimiento sin un incremento en los episodios trombóticos (Estudio DAPPARAF. Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01468155)

Dabigatrán, al igual que otros ACO, se ha evaluado en el tratamiento de pacientes con síndrome coronario agudo en el estudio RE-DEEM³⁶ (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00809965) o sometidos a intervencionismo percutáneo (identificador de Clinical-Trials.gov: NCT00818753) (estudio X-plorer. Identificador de Clinical-Trials.gov: NCT01442792)

Aunque no en el contexto de la FA, se está evaluando la eficacia y la seguridad de dabigatrán en niños (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01083732) y adolescentes (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00844415)

Características particulares de dabigatrán

Actualmente, dabigatrán es el único de los nuevos ACO aprobado en España para la prevención de eventos embólicos en pacientes con FA no valvular. Además, se ha aprobado con las dosis de 150 y 110 mg dos veces al día. Esta es una de las principales diferencias frente al resto de los ACO

Según la ficha técnica del producto, la dosis recomendada en todos los pacientes, salvo excepciones, es la de 150 mg, ya que es con la que se ha demostrado mayor eficacia frente a warfarina en la reducción de ictus, AIT y embolia sistémica con la misma tasa de hemorragias. Se recomienda reducir la dosis de dabigatrán (110 mg dos veces al día) en los siguientes casos:

• •

  Pacientes mayores de 80 años, debido al mayor riesgo de hemorragia

• •

  Pacientes de 75–80 años a criterio del médico, cuando el riesgo de trombosis sea bajo y el riesgo de hemorragias, alto

• •

  Pacientes con alto riesgo de hemorragia. Se recomienda estrecha monitorización clínica y ajustar la dosis de manera individualizada

• •

  Pacientes con antecedentes de gastritis, esofagitis o reflujo gas trointestinal, debido al mayor riesgo de sangrado gastrointestinal grave en pacientes tratados con dabigatrán 150 mg

• •

  Pacientes en tratamiento concomitante con verapamilo.

Dado que dabigatrán tiene un 80% de eliminación renal, es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con aclaramiento de creatinina (ACr)≤30 ml/min, el tratamiento con dabigatrán está contraindicado, ya que aumenta el riesgo de hemorragias, y se han descrito hemorragias fatales en pocos casos tratados con dabigatrán y disfunción renal grave. Para el caso de insuficiencia renal moderada (ACr 30–50 ml/min), se recomienda la dosis de 110 mg de dabigatrán para pacientes con alto riesgo de sangrado, mientras que en caso de insuficiencia renal leve (ACr 50–80 ml/min) no es necesario ajustar la dosis. En este sentido, la Agencia Española del Medicamento³⁷ recomienda:

• •

  Antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán, debe evaluarse la función renal en todos los pacientes, calculando el ACr, con el fin de excluir a los pacientes con insuficiencia renal grave (ACr≤30 ml/ min)

• •

  Durante el tratamiento, debe evaluarse la función renal en deter minadas situaciones clínicas cuando se sospeche que la función renal podría disminuir o deteriorarse (hipovolemia, deshidratación, uso concomitante de determinados medicamentos)

• •

  En pacientes mayores de 75 años o en pacientes con insuficiencia renal moderada o leve, debe evaluarse la función renal al menos una vez al año

Otra peculiaridad del tratamiento con dabigatrán es su baja biodis-ponibilidad oral, que alcanza únicamente el 6,5%. Es importante tener en cuenta que no se puede abrir la cápsula dura para, por ejemplo, administrarlo a pacientes con dificultades para la deglución o a través de sonda nasogástrica, ya que aumenta de forma considerable su bio-disponibilidad oral, con el consiguiente riesgo de sangrado

El dabigatrán, a diferencia del rivaroxabán y el apixabán, tiene escasa unión a las proteínas plasmáticas, por lo que es dializable y en caso de hemorragia se puede emplear esta técnica, aunque la experiencia clínica es escasa. Además se está investigando un antídoto específico del dabigatrán, un anticuerpo monoclonal del que se ha demostrado que inhibe completamente el dabigatrán en estudios in vivo y ex vivo³⁸. Otra diferencia significativa del dabigatrán es que no se metaboliza a través del citocromo CYP3A4, por lo que el número de interacciones farmacológicas es menor

Conflicto de intereses

Ninguno