Un reciente metaanálisis de 23 ensayos aleatorizados ha demostrado que la angioplastia primaria se asocia a una reducción significativa de la mortalidad y el reinfarto a los 30 días1. Estos efectos beneficiosos se explican por una mayor tasa de flujo TIMI 3 alcanzada mediante la angioplastia primaria en comparación con la trombolisis. Diversos estudios han demostrado la seguridad del traslado para la práctica de una angioplastia primaria2,3. La superioridad de la angioplastia primaria, comparada con la trombolisis realizada en el propio centro, está confirmada incluso cuando comporta la necesidad de un traslado4. Considerados conjuntamente, estos datos animan a los clínicos a ampliar el uso de la angioplastia primaria a la inmensa mayoría de los pacientes con infarto de miocardio con elevación del ST (IMEST). En los últimos años se ha observado en toda Europa, incluida España, un aumento en el número de intervenciones coronarias percutáneas (ICP) primarias5. Sin embargo, una mayor proporción de recanalizaciones mecánicas no es garantía de una reperfusión óptima. De hecho, la angioplastia primaria requiere la existencia de una red regional que funcione adecuadamente. Esto limita la aplicación precoz de la intervención a una minoría de los pacientes.
Retraso hasta la iCP y supervivencia
Los datos de un metaanálisis inicial de ensayos clínicos aleatorizados en los que se compara la angioplastia primaria con la trombolisis pusieron de manifiesto una influencia pronóstica del tiempo transcurrido hasta el tratamiento sólo en los pacientes que recibieron trombolisis, pero no en los tratados con angioplastia primaria6. Una explicación clave de estos resultados era la independencia respecto al tiempo en restablecer el flujo TIMI 3 con la angioplastia primaria en comparación con la trombolisis. Analizando la base de datos del National Registry on Myocardial Infarction (NRMI)-2, Cannon et al7 ya habían estudiado la influencia del tiempo de isquemia en la angioplastia primaria. En una población de 27.080 pacientes con IMEST y tras la corrección aplicada para los factores de confusión basales, esos autores observaron que el tiempo puerta-balón tenía una repercusión significativa en la supervivencia hospitalaria. De hecho, sería de esperar que la estricta relación entre el tiempo de isquemia, el grado de necrosis y la supervivencia (observada en los estudios experimentales)8,9 persistiera a pesar de un restablecimiento óptimo del flujo epicárdico (flujo TIMI 3). Estos datos están respaldados por diversos estudios que resaltan la importancia del tiempo de isquemia en la angioplastia primaria. El grupo de Zwolle analizó las repercusiones del tiempo transcurrido hasta el tratamiento, analizado como función continua, en una población de 1.791 pacientes con IMEST10. Tras introducir una corrección para los factores de confusión basales, se observó que cada 30 min de retraso en el tratamiento conllevaba un aumento del riesgo relativo de mortalidad a 1 año del 7,5% (fig. 1A). Los datos de un metaanálisis de ensayos recientemente actualizado en los que se comparó la angioplastia primaria con la trombolisis11 muestran unos efectos similares del tiempo transcurrido hasta el tratamiento para ambas estrategias de reperfusión. Se han realizado otros estudios que ayudan a explicar el papel pronóstico del tiempo de isquemia en la angioplastia primaria. En una población de 1.072 pacientes con IMEST, nuestro grupo12 ha puesto de relieve que el tiempo transcurrido hasta el tratamiento tuvo un efecto significativo en la perfusión miocárdica (evaluada mediante el grado de contraste miocárdico —blush— y la resolución del segmento ST), el tamaño enzimático del infarto y la fracción de eyección previa al alta. Es interesante señalar que estos resultados se confirmaron en el análisis limitado a los pacientes con un flujo TIMI 3 tras la intervención. Así, aunque la angioplastia coronaria permite restablecer el flujo TIMI 3 de manera independiente del tiempo transcurrido hasta el tratamiento, esto no permite anular los efectos nocivos que tiene el tiempo de isquemia en la necrosis y la perfusión del miocardio. Más recientemente, los datos del ensayo Enhanced Myocardial Efficacy and removal by Aspiration of Liberalized Debris (EMERALD)13 han puesto de relieve una clara relación entre el tiempo transcurrido hasta el tratamiento, la perfusión miocárdica y el tamaño del infarto determinado mediante gammagrafía. Se han obtenido resultados similares en un análisis combinado de cuatro ensayos llevado a cabo por Stone et al14 (fig. 1B). En un reciente estudio realizado por Tarantini et al15, se evaluó el efecto del tiempo transcurrido hasta el tratamiento en el tamaño del infarto estimado mediante resonancia magnética (RM). Los resultados confirman nuestras observaciones previas12, ya que esos autores observaron un aumento significativo del tamaño del infarto por cada 30 min de retraso en la aplicación del tratamiento (fig. 1C). Así pues, y una vez más, «cada minuto de retraso cuenta». Por el contrario, el grupo de Munich ha demostrado un efecto significativo del tiempo transcurrido hasta el tratamiento sobre el tamaño del infarto tan sólo con la trombolisis, pero no con la angioplastia primaria16. Sin embargo, ese mismo grupo ha observado posteriormente un efecto significativo del flujo TIMI 3 previo a la intervención (que es un indicador subrogado del tiempo de isquemia) en el tamaño gammagráfico del infarto17.
Fig. 1. Relación entre el tiempo transcurrido hasta el tratamiento, la supervivencia en la experiencia de Zwolle (A) (adaptado de De Luca et al10) y el tamaño del infarto evaluado con SPECT con tecnecio (B) (adaptado de Stone et al14) y con resonancia magnética cardiaca (C) (adaptado de Tarantini et al15). OM: obstrucción microvascular; OR: odds ratio; RR: riesgo relativo; NT: necrosis transmural.
En este número de Revista española de Cardiología, Mingo et al18 analizan los retrasos hasta la reperfusión, sus factores determinantes y sus repercusiones pronósticas en 389 pacientes con IMEST a los que se practicó una angioplastia primaria en un centro español, entre 2005 y 2007. La mediana de la duración total de la isquemia fue de 235 min, con una mediana de tiempo puerta-balón de 79 min. El tiempo puerta-balón fue inferior cuando el servicio de ambulancias pudo avisar previamente al cardiólogo de guardia, mientras que los pacientes que llegaron al servicio de urgencias por sus propios medios tuvieron un tiempo puerta-balón más prolongado (100 frente a 74 min; p < 0,01). Además, el tiempo fue significativamente mayor en los pacientes diabéticos, en las mujeres, en los no fumadores, en los ancianos y en los pacientes con angina previa. Un tiempo puerta-balón > 120 min se asoció a más mortalidad a los 30 días. A pesar de la limitación que supone el tamaño de la población analizada, este estudio subraya nuevamente la importancia del tiempo transcurrido hasta la aplicación de la ICP como factor determinante de la mortalidad en los pacientes con IMEST. El conjunto de todos estos datos respalda claramente la necesidad de reducir el tiempo de isquemia, objetivo que puede alcanzarse con un diagnóstico precoz y una reperfusión farmacológica inmediata antes del traslado a los centros de ICP primaria.
La facilitación farmacológica: ¿un paraíso perdido?
Hay un interés creciente en una estrategia de reperfusión farmacológica y mecánica combinadas (angioplastia facilitada) con objeto de superar todo posible retraso en la reperfusión mecánica. Un amplio ensayo clínico aleatorizado (el ASsessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strategy for Acute Myocardial Infarction [ASSENT 4])19,
que comparaba la facilitación con TNK a dosis plenas con la angioplastia primaria convencional, se ha suspendido después de que en un análisis preliminar se observara un aumento paradójico de la mortalidad en el grupo de facilitación comparado con el grupo control tras un seguimiento de 30 días. Esos datos podrían explicarse por unas tasas significativamente superiores de reoclusión y reinfarto tempranos que, a su vez, podrían deberse a la baja tasa de administración de abciximab en comparación con el grupo control (el 9,5 frente al 50,4%).
En el amplio ensayo reciente Facilitated Intervention with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events (FINESSE)20, en el que participaron más de 2.400 pacientes con IMEST a los que se aleatorizó en un plazo de 6 h tras el inicio de los síntomas, no se observaron efectos beneficiosos de la facilitación con tratamiento combinado o con abciximab solo, en comparación con el empleo de abciximab previo a la intervención (fig. 2A). Al interpretar los resultados de este ensayo hay que tener en cuenta varias de sus limitaciones. En primer lugar, el ensayo se interrumpió prematuramente a los 4 años, debido a que la inclusión de pacientes era lenta. En consecuencia, la tasa de inclusión fue muy baja por centro y año y condicionó un sesgo de selección. Además, a pesar de que el ensayo se centró en la facilitación, más del 50% de los pacientes fueron incluidos en centros con ICP primaria.
Fig. 2. Efectos de la facilitación con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa y supervivencia en ensayos aleatorizados y registros. *: abciximab; +: tirofiban.
Los datos del registro Eurotransfer21 han respaldado el efecto beneficioso de la administración temprana de abciximab y, en una población de hasta 1.000 pacientes con IMEST trasladados para una angioplastia primaria, han demostrado que la administración temprana de abciximab mejoró el flujo TIMI 3 previo a la intervención (el 17,7 frente al 8,9%; p < 0,05) y se asoció, de manera independiente, a una mejor supervivencia a los 30 días (el 3,8 frente al 5,8%; p = 0,007) (fig. 2B). Por otra parte, en un análisis retrospectivo del amplio ensayo Assessment of Pexelizumab in Acute Myocardial Infarction (APEX-MI)22, la administración temprana de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa se asoció a una mejora del flujo TIMI 2-3 previo a la intervención (el 27,8 frente al 21%), a la reperfusión tras la intervención (resolución completa del ST, el 53,9 frente al 49,5%) y a una reducción de la mortalidad a los 90 días (el 3,2 frente al 4,8%), en comparación con la administración durante la intervención (fig. 2C).
Un reciente metaanálisis con datos de pacientes individuales (1.662 pacientes) de ensayos aleatorizados que compararon la administración temprana y la administración tardía de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa en la angioplastia primaria23 ha demostrado un efecto beneficioso significativo en el flujo TIMI previo a la intervención con todas las moléculas estudiadas. Sin embargo, tan sólo abciximab se asoció a un efecto beneficioso significativo en el flujo TIMI posterior a la intervención, el contraste miocárdico (blush), la embolización distal y la supervivencia (fig. 2D). Es de destacar que la facilitación no aumentó de manera significativa el riesgo de complicaciones hemorrágicas mayores (el 3,2 frente al 2,9%).
En el ensayo Ongoing Tirofiban in Myocardial Infarction Evaluation 2 (On-TIME 2)24, se han obtenido otros datos que respaldan el efecto beneficioso de un empleo temprano de inhibidores de glucoproteína IIb/IIIa (tirofiban). En dicho estudio, se asignó aleatoriamente a 984 pacientes a la administración prehospitalaria temprana de tirofiban a dosis altas (bolo de 25 µg/kg seguido de una infusión de mantenimiento de 0,15 µg/kg/min) o placebo. Hay que destacar que todos los pacientes recibieron un tratamiento temprano con dosis altas de clopidogrel (600 mg). El empleo temprano de tirofiban se asoció a una mejora de la reperfusión previa y también posterior a la intervención, con una reducción de la mortalidad (el 2,3 frente al 4%; p = 0,14) (fig. 2E).
A pesar de los resultados negativos del ensayo FINESSE20, hay evidencia del efecto beneficioso de la administración temprana de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa y todavía se la debe considerar una estrategia razonable, en especial en los pacientes en alto riesgo y en las primeras horas siguientes al inicio de los síntomas.
La reperfusión en el futuro
Aunque es menos eficaz en cuanto al restablecimiento del flujo epicárdico, en especial en los pacientes que acuden tardíamente, la trombolisis aporta la gran ventaja de una administración extrahospitalaria, mientras que la angioplastia primaria requiere la existencia de una red con un buen funcionamiento, lo que limita la aplicación de la intervención en el momento oportuno a una minoría de los pacientes. Varios ensayos aleatorizados y registros han puesto de manifiesto claramente la factibilidad y los efectos favorables de la fibrinolisis extrahospitalaria25. El grupo del Spanish Out-of-Hospital Fibrinolysis Evaluation Project (PEFEX)26 estudió a 2.372 pacientes con infarto agudo atendidos fuera del hospital entre 2001 y 2004. Se realizó fibrinolisis extrahospitalaria en un 19,7% de los casos; es de destacar que este tratamiento se inició en un plazo de 2 h tras el inicio de los síntomas en un 68% de los pacientes en los que se utilizó. Los autores llegaron a la conclusión de que la fibrinolisis extrahospitalaria puede realizarse de manera segura y reduce la mortalidad hospitalaria y la mortalidad a 1 año en el marco de la práctica clínica real.
Además, varios registros y ensayos aleatorizados han mostrado la seguridad y facilidad de una estrategia de PCI temprano poco después de la trombolisis27-29. Por lo tanto, esta estrategia puede reducir la diferencia entre los niveles de supervivencia entre ambas terapias de reperfusión. El objetivo ideal de todo tratamiento de reperfusión consiste en evitar el infarto30. Aunque en la actualidad es un sueño para la inmensa mayoría de los pacientes con IMEST, en el futuro es posible que las grandes campañas dirigidas al público general y las mejoras en las redes establecidas para el IMEST, con un mayor porcentaje de diagnóstico extrahospitalario, contribuyan a aumentar el número de pacientes que acudan y puedan ser tratados en un plazo de 2 h tras el inicio de los síntomas (las «horas de oro»). En este contexto, estoy totalmente convencido de que podremos demostrar las grandes ventajas que proporciona una estrategia de reperfusión combinada.
Mientras no se disponga de más datos, la reperfusión farmacológica prehospitalaria temprana, cuando el tiempo que transcurre hasta el primer contacto médico es inferior a 3 h, seguida de angiografía y angioplastia si la trombolisis es ineficaz o en pacientes en alto riesgo, constituye una estrategia razonable (fig. 3). De hecho, dado que los resultados del tratamiento con células madre para regenerar el miocardio no son satisfactorios, la única forma de salvar vidas es salvar la mayor cantidad posible de músculo en la fase aguda de la oclusión coronaria.
Fig. 3. Estrategia propuesta para el infarto de miocardio con elevación del ST (IMEST) ACTP: angioplastia coronaria transluminal percutánea; ICP: intervención coronaria percutánea; IM: infarto de miocardio.
Véase artículo en págs. 15-22
Full English text available from: www.revespcardiol.org
Correspondencia: Dr. Giuseppe De Luca.
Cardiología Intervencionista. División de Cardiología. Hospital Maggiore della Carità. Universidad del Piemonte Oriental.
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