Full English text available from: www.revespcardiol.org/en
Los marcapasos electrónicos han sido el tratamiento estándar durante más de 50 años1 para los pacientes con bradicardia sintomática causada por trastornos como el síndrome del seno enfermo, el bloqueo cardiaco completo y el bloqueo cardiaco congénito2. Los dispositivos electrónicos efectivos están sujetos a fallos de funcionamiento, retirada de generadores y electrodos, complicaciones relacionadas con los implantes e infecciones3. Aunque la incidencia no es alta, las infecciones asociadas al dispositivo continúan aumentando, afectan a más del 2% de los marcapasos implantados4 y a menudo obligan a retirar por completo el dispositivo y aplicar un tratamiento con antibióticos sistémicos, a la hospitalización y a colocar un marcapasos de apoyo transitorio en los pacientes que dependen de él5. Otra población de riesgo importante en la que podrían aportar un beneficio los marcapasos biológicos son los fetos que presentan un bloqueo cardiaco congénito (con frecuencia relacionado con anticuerpos anti-Ro/SSA maternos)6. En estos casos no pueden utilizarse dispositivos electrónicos intrauterinos y a menudo se produce una hidropesía fetal de consecuencias mortales, debido a su incapacidad de mantener una frecuencia cardiaca que sea suficiente para asegurar la circulación7.
Como alternativa a los dispositivos electrónicos, tanto nuestro grupo8 como otros investigadores9 llevamos trabajando más de una década en el desarrollo de alternativas biológicas a los marcapasos electrónicos. Ha habido muchas contribuciones importantes en este campo, y a pesar de la visión favorable de la prensa general (por ejemplo, Briggs10), expertos en el tema11 han expresado opiniones escépticas acerca de las perspectivas de aplicación clínica. El objetivo de este artículo editorial es examinar las diferentes estrategias de marcapasos biológicos, prestando especial atención a su potencial de traslación al ser humano.
MARCAPASOS BIOLÓGICOS: ¿QUÉ ESTRATEGIA ES PREFERIBLE?En el ámbito preclínico se han estudiado diferentes enfoques: a) enfoques basados en células madre12; b) híbridos (enfoques basados en células y en genes)12; c) terapia génica con sobreexpresión de un único canal iónico o combinaciones de varios12 (lo que se denomina reingeniería funcional), y más recientemente, d) terapia génica para alcanzar una reprogramación somática13,14.
Se han utilizado diversas estrategias basadas en células madre, como las de células madre embrionarias15,16 o células pluripotenciales inducidas, que son capaces de diferenciarse para dar lugar a células cardiacas con latido espontáneo y generar una actividad de marcapasos biológico a corto plazo. Aunque en general son eficaces, no están exentas de problemas: su injerto puede prender de manera limitada y es posible que se produzca un rechazo (que requiera tratamiento inmunosupresor), y pueden ser proarrítmicas, dada la heterogeneidad de la población de células obtenida con las técnicas actuales de aislamiento y purificación. Como resultado de esta heterogeneidad, las diferentes duraciones del potencial de acción (que afectan a la repolarización del miocardio) pueden crear un sustrato para la aparición de arritmias inducidas por una reentrada funcional.
Los enfoques híbridos, en los que las células madre se «cargan» con genes de canales iónicos, se han utilizado para aportar el gen de interés sin necesidad de un vector viral12. La mayor experiencia existente con este enfoque se ha obtenido con células madre mesenquimatosas humanas que han sido «cargadas» con una de las familias de genes operados por nucleótido cíclico activado por hiperpolarización (HCN, hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-gated), que se encargan de la generación de la corriente funny (curiosa o rara) de marcapasos o If. La principal ventaja de este enfoque es que las células madre mesenquimatosas humanas son, en cierta medida, no inmunógenas. Por otra parte, tienden a migrar del lugar de inyección, con la posibilidad de crear múltiples focos ectópicos de automatismo17.
El primer marcapasos biológico obtenido de novo mediante terapia génica fue el creado por Miake et al18 en 2002. La sobreexpresión de una mutación negativa dominante (Kir2.1AAA) de la corriente rectificadora de entrada (IK1) convertía un miocito normalmente inactivo en un miocito oscilante, capaz de generar potenciales de acción espontáneos y una actividad de marcapasos biológico in vivo. Aunque este enfoque resultó eficaz, el uso de un gen mutante podría ser un problema para la traslación al ser humano, debido a cuestiones de seguridad y a dificultades de registro. Se han desarrollado otros abordajes centrados en la sobreexpresión de formas naturales o mutantes de la familia de genes HCN (encargados de la corriente de marcapasos o If) en diferentes modelos en animales pequeños y grandes. Aunque este enfoque tenía la ventaja de la expresión de un gen endógeno, las frecuencias cardiacas alcanzadas no fueron óptimas y los métodos de aplicación eran muy invasivos (abordaje mediante cirugía abierta o por vía arterial/izquierda)19.
A diferencia de los métodos de reingeniería funcional, la reprogramación somática intenta crear tejido de nodo sinusal genuino a partir de músculo cardiaco ordinario. Este enfoque comporta la reexpresión de un gen, el TBX18, que tiene un papel destacado en el desarrollo del nódulo sinoauricular (NSA) durante la vida embrionaria; esto basta para crear un marcapasos biológico in situ13,14. Inicialmente, los experimentos realizados in vitro demostraron la capacidad del gen TBX18 humano para reprogramar los miocitos funcionantes normales para que actuaran como células marcapasos o células de NSA inducidas. Además, al inyectarlo en un modelo de bloqueo cardiaco en roedores, los animales con transducción de TBX18 presentaron una actividad de marcapasos biológico que se originaba en el lugar de la inyección, según indicaban la morfología del QRS y el eje13. Al analizar las células de NSA inducidas mediante morfometría y técnicas moleculares, se observó que se parecían a las células de NSA nativas. Las células de NSA inducidas tienen una forma fina y alargada, un aumento de los niveles de HCN2 (el gen de canal de marcapasos) y conexina 45 (la unión de hendidura predominante en el NSA), y una disminución de conexina 43 (la unión de hendidura predominante en el miocardio funcionante normal) y de IK113. Todas estas características de las células NSA inducidas con TBX18 simulan las características propias de las células de NSA nativas.
Con el fin de caracterizar mejor los efectos del marcapasos biológico inducido por el TBX18, cuando se aplique de manera clínicamente realista, desarrollamos una modificación de un protocolo que ya habíamos descrito con anterioridad14,20. De forma resumida, se inyectó el TBX18 (o un control), a través de un catéter venoso, en la parte posterior alta del tabique. Toda la intervención se llevó a cabo con métodos mínimamente invasivos y limitados al lado venoso. El catéter utilizado para la aplicación del TBX18 se introdujo a través de la vena femoral y se ha utilizado ampliamente en ensayos de células madre en el ser humano21. Tiene interés señalar que los animales que recibieron el TBX18 presentaron ritmos de biomarcapasos fisiológicamente pertinentes, que les permitieron alcanzar niveles de actividad física superiores a los de los animales de control de la misma edad. Por otra parte, los animales que recibieron el biomarcapasos necesitaron un uso mínimo de marcapasos electrónico de apoyo, a diferencia de los controles, en los que hubo una notable dependencia del marcapasos.
SISTEMAS DE APLICACIÓN: ¿PREPARADOS PARA EL USO CLÍNICO?Una consideración fundamental por lo que respecta a la aplicación de una terapia biológica (o de cualquier tratamiento) en los pacientes es el carácter no invasivo del método. Ningún médico contemplará la posibilidad de ofrecer a los pacientes una administración con cirugía a tórax abierto (salvo que exista una indicación adicional para practicar la intervención), ni siquiera un abordaje a través del lado izquierdo, con el consiguiente riesgo de hematoma e ictus. Como se ha descrito antes, recientemente hemos desarrollado un sistema mínimamente invasivo (basado en un catéter venoso) para aplicar nuestro gen de biomarcapasos sin necesidad de cirugía a corazón abierto ni de acceder a la circulación del lado izquierdo14,20. Esta técnica es una modificación de un cateterismo cardiaco que los clínicos emplean de manera habitual en el laboratorio de electrofisiología humana. Los genes se aplican mediante un catéter comercial (NOGA Myostar™; Biological Delivery Systems, Diamond Bar, California, Estados Unidos) que puede introducirse hasta el corazón, elaborar un mapa electroanatómico tridimensional e inyectar el biomarcapasos, con un alto grado de precisión, mediante una aguja retráctil.
Otros grupos han propuesto la inyección en el haz izquierdo (a través de la circulación arterial) en casos de infecciones relacionadas con dispositivos22. El acceso al lado izquierdo del corazón puede tener consecuencias catastróficas, como ictus y complicaciones vasculares. En un reciente editorial de Rosen11 se especula con la posibilidad de que pueda haber más riesgos al realizar una inyección en el lado derecho en el contexto de una infección de un dispositivo, pero esto es difícil de justificar dado el carácter sistémico de las infecciones diseminadas a través de la sangre. En nuestra opinión, una técnica de aplicación en el lado derecho, mínimamente invasiva, sería óptima para la traslación de esta tecnología al ámbito clínico.
PRIMER ENSAYO EN EL SER HUMANO: ¿CUÁL SERÍA LA POBLACIÓN IDEAL?Como clínicos y científicos, al desarrollar una nueva clase de agentes terapéuticos para tratar mejor a los pacientes es necesario centrarse primero en aquellos de riesgo que no tienen buen pronóstico o para los que no se dispone de otras alternativas favorables con los tratamientos actuales. Hay tres grupos de pacientes que satisfacen esos criterios: a) pacientes con infecciones relacionadas con marcapasos que presentan una dependencia de este y en quienes es necesario retirar el dispositivo para tratar de manera más efectiva la infección3; b) pacientes pediátricos con una cardiopatía congénita que presentan una anatomía desfavorable para el uso de dispositivos endovasculares, y que a menudo necesitan múltiples cambios del sistema cuando crecen y llegan a la vida adulta, y c) fetos con un bloqueo cardiaco congénito intrauterino, que con frecuencia desarrollan una hidropesía fetal que lleva a la muerte debido a la ausencia de tratamientos fiables7.
CONCLUSIONESLa idea de recrear un nódulo sinusal mediante una sola inyección de un gen humano, evitando la necesidad de implantar dispositivos electrónicos, puede parecer una de esas narraciones se leen en las novelas de ciencia ficción23. Con la introducción de los sistemas de aplicación mínimamente invasivos, los nuevos agentes biológicos y la acumulación de datos de eficacia y seguridad obtenidos en modelos preclínicos de la enfermedad humana, es posible que muy pronto este sueño se convierta en realidad.
FINANCIACIÓNFinanciado por NIH (National Institutes of Health)/NCATS (National Center for Advancing Translational Science) UCLA (University of California, Los Angeles) CTSI (Clinical and Translational Science Institute); subvención número UL1TR000124, Cedars-Sinai Board of Governors Heart Stem Cell Center, Estados Unidos.
CONFLICTO DE INTERESESNinguno.