Palabras clave
INTRODUCCIÓN
Sobre la base de ensayos clínicos, los stents liberadores de fármaco (SLF) han recibido la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de lesiones coronarias de novo de escasa complejidad angiográfica1. Sin embargo, tras su comercialización, el uso de estos dispositivos se ha expandido notablemente, de manera que se han empleado en situaciones en que su eficacia y su seguridad han sido escasamente estudiadas hasta la fecha, tales como la reestenosis en el stent, el tratamiento de injertos quirúrgicos, las oclusiones crónicas, las lesiones bifurcadas u ostiales y el tronco coronario. Esto ha dado lugar a las denominadas indicaciones on-label y off-label (aprobado y no aprobado respectivamente), en función de su adecuación a criterios especificados por la FDA, que recientemente ha advertido sobre la posibilidad de que el uso no aprobado se asocie con un exceso de eventos clínicos adversos2,3.
Las consecuencias clínicas del empleo de los SLF para indicaciones no aprobadas no son bien conocidas. Hasta ahora disponemos de dos registros multicéntricos, de diseño observacional y prospectivo. En el registro DEScover (derivado del acrónimo inglés DES: stents liberadores de fármaco), tras excluir los eventos precoces, el uso no aprobado de los SLF no se asoció con un mayor riesgo de un compuesto de muerte, infarto de miocardio (IAM) y trombosis del stent (TS) a 1 año de seguimiento (hazard ratio [HR] = 1,1; intervalo de confianza (IC) del 95%, 0,79-1,54)4 tras ajustar por edad, sexo, región geográfica, prioridad del procedimiento, antecedente de IAM, intervencionismo coronario percutáneo (ICP) previo, insuficiencia cardiaca, arteriopatía periférica, insuficiencia renal, diabetes, neumopatía, tabaquismo, número de vasos enfermos y lesiones «intentadas», uso de bloqueadores beta, clopidogrel o ticlopidina y complicaciones. En el estudio EVENT (Evaluation of drug eluting stents and ischemic events)5, el uso no aprobado se relacionó con un mayor riesgo de un combinado de muerte, IAM y revascularización de vaso tratado (RVT) en comparación con el uso aceptado (HR = 2,16; IC del 95%, 1,74-2,67), tras ajustar por edad, sexo, peso, diabetes, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal y síndrome coronario agudo. Sin embargo, la información pronóstica proporcionada por ambos estudios se ve limitada por el corto período de seguimiento (hasta 1 año después del implante del stent).
En este contexto, nos planteamos analizar la frecuencia del implante de stents recubiertos en indicaciones no aprobadas y evaluar sus resultados clínicos en comparación con su indicaciones aprobadas en nuestro ámbito de práctica clínica habitual tras un seguimiento prolongado.
MÉTODOS
Diseño del estudio
Realizamos un estudio de seguimiento de una cohorte que incluyó a los pacientes consecutivos en quienes se implantó al menos 1 stent liberador de paclitaxel (SLP) en nuestra unidad de hemodinámica entre junio de 2003 y febrero de 2005. Durante ese período, estos dispositivos eran los únicos SLF disponibles en nuestro laboratorio.
Los procedimientos de revascularización se realizaron de acuerdo con las guías actuales de práctica clínica acerca del ICP6. La decisión de implantar un SLP fue tomada por el operador principal, que se basó en las características clínicas y angiográficas individuales del paciente. En general, los SLP se implantaron en lesiones de alto riesgo de reestenosis, tales como oclusiones crónicas, lesiones en injertos quirúrgicos, reestenosis en el stent, vasos de pequeño calibre o lesiones muy largas. Administramos una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel a todos los pacientes que no estaban tomando dicha medicación. Los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa fueron indicados por el operador principal. Sin embargo, el uso de dichos fármacos se concentró fundamentalmente en el tratamiento del IAM con elevación del segmento ST (IAMEST), encuadrado dentro del Programa Gallego de Atención al IAM (PROGALIAM). Tras el intervencionismo, se indicó a los pacientes doble antiagregación con aspirina y clopidogrel durante 6 meses, para después continuar con monoterapia con aspirina o clopidogrel de forma indefinida.
Mediante una revisión detallada de las historias clínicas, la base de datos informatizada de nuestra unidad y las coronariografías, se recogieron las características clínicas y angiográficas basales de la población. Los pacientes se clasificaron entonces en dos grupos: uso aprobado y uso no aprobado de los SLP1,4,5,7. Se consideraron indicaciones no aprobadas las siguientes situaciones: ICP múltiple (revascularización de más de una lesión coronaria), reestenosis en el stent, lesiones en injertos quirúrgicos (venosos o arteriales), longitud total del stent é 36 mm, vasos de pequeño calibre (diámetro del stent < 2,5 mm), angioplastia primaria o de rescate, tronco coronario izquierdo, lesiones bifurcadas, lesiones ostiales y oclusiones totales crónicas. En contraposición, se definió como uso aprobado de los SLP el implante de dichos dispositivos en lesiones que no presentaban ninguna de las características citadas. Dado que en la mayor parte de los ensayos clínicos realizados con SLF se excluyó a los pacientes en quienes se implantó un SLP durante una angioplastia primaria o de rescate, se incluyó a éstos en el grupo del uso no aprobado. Los pacientes cuya indicación de coronariografía programada era un IAMEST sometido a fibrinolisis o no reperfundido fueron clasificados en función de las características angiográficas.
Las variables principales del estudio fueron el compuesto de muerte e IAM no fatal tras el implante del SLP y el combinado de muerte, IAM y RVT tras un seguimiento clínico prolongado. La muerte por cualquier causa, la muerte cardiaca, el IAM, la RVT y la trombosis del stent (TS) fueron otros objetivos de nuestro estudio.
El IAM fue definido de acuerdo con el documento de consenso de ESC/ACC8, por lo que se requirió un valor de troponina cardiaca mayor que el percentil 99 de los valores de referencia y al menos uno de los siguientes: síntomas de isquemia, ondas Q patológicas en el electrocardiograma, cambios electrocardiográficos compatibles con isquemia (ascenso o descenso del ST) y revascularización coronaria.
La TS incluyó las trombosis subagudas (las que ocurren entre las 24 h y los 30 días tras el implante), tardías (entre los 30 y los 365 días) y muy tardías (más allá del primer año), tanto probables como demostradas, definidas de acuerdo con el consenso del Academic Research Consortium9. La trombosis probable incluyó las muertes súbitas de causa no conocida en los 30 días siguientes al ICP y los IAM en el territorio teórico de un stent previamente implantado sin que pudiera confirmarse la presencia de un trombo. Se consideró trombosis demostrada la oclusión del stent por un trombo confirmada mediante coronariografía o necropsia.
Se definió suspensión de la antiagregación como la necesidad de interrumpir la terapia antiagregante durante un mínimo de 7 días, independientemente del motivo.
Realizamos una revisión exhaustiva de la evolución clínica de estos pacientes tras el ICP, registrando los principales eventos clínicos a lo largo del seguimiento. Se empleó el contacto telefónico para confirmar el estado vital del paciente e indagar sobre el tratamiento antiagregante que había seguido, en especial sobre la necesidad de interrumpirlo durante el seguimiento.
Análisis estadístico
Las variables continuas se presentan como media (desviación estándar). Las variables categóricas se expresan como frecuencia absoluta (frecuencia relativa, %). Utilizamos el test de la χ² o el test exacto de Fisher para evaluar la relación entre dos variables categóricas. Para comparar dos medias, empleamos la prueba de la t de Student o la de la U de Mann-Whitney en función de la normalidad de la variable.
La incidencia a largo plazo de los principales objetivos del estudio fue estimada mediante el método de Kaplan-Meier. El log rank test fue utilizado para comparar la evolución cronológica de los eventos entre el uso aprobado y el no aprobado.
Para estimar el efecto del uso no aprobado de los SLP para los principales eventos clínicos utilizamos el método de regresión de Cox, con el procedimiento por pasos con criterios de entrada y permanencia de 0,05 y 0,1 respectivamente, en el que se incluyeron como covariables: edad, sexo, diabetes, IAM previo, revascularización previa (quirúrgica o percutánea), tasa de filtración glomerular (estimada por la fórmula10 MDRD-4), síndrome coronario agudo, número de vasos enfermos, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y suspensión de la antiagregación, junto con el tipo de indicación por la que se implantó el stent. Se consideró un valor de p < 0,05 como estadísticamente significativo. Para el análisis empleamos el paquete informático SPSS 12.0.
RESULTADOS
Entre junio de 2003 y febrero de 2005, en nuestra unidad de cardiología intervencionista se implantó al menos un SLP en 604 pacientes, que en su mayoría presentaban al menos una indicación no aprobada para los SLP (464 pacientes; 76,8%). En la tabla 1 se resumen las indicaciones no aprobadas y su frecuencia en nuestra muestra. Las características basales de los grupos aprobado y no aprobado se recogen en la tabla 2. Los pacientes del grupo del uso no aprobado presentaban un perfil clínico peor que los del grupo del uso aprobado, por ser mayores, tener con más frecuencia historia previa de IAM, revascularización coronaria (quirúrgica y percutánea) y enfermedad multivaso.
El seguimiento fue completo para 581 pacientes (el 96,2% de la muestra). Tras un seguimiento prolongado (mediana, 34,3 [RIQ, 8,5] meses), tanto el combinado de muerte e IAM como el compuesto de muerte, IAM y RVT fueron más frecuentes en el grupo de uso no aprobado de los SLP (fig. 1, tabla 3). Tras el ajuste estadístico, el uso no aprobado de los SLP se asoció independientemente con un mayor riesgo tanto de muerte e IAM como de muerte, IAM y RVT (tabla 4).
Fig. 1. Supervivencia libre de muerte o infarto agudo de miocardio (IAM) (A) y muerte, IAM o revascularización del vaso tratado (RVT) (B): comparación entre el uso no aprobado (línea clara) y el uso aprobado (línea oscura).
Los componentes individuales, si bien fueron más frecuentes en el grupo del uso no aprobado de los SLP, no alcanzaron la significación estadística en el log rank test (fig. 2, tabla 3) ni tras el ajuste (tabla 4).
Fig. 2. Supervivencia libre de muerte (A), muerte cardiaca (B), infarto agudo de miocardio (IAM) (C) y revascularización del vaso tratado (RVT) (D): comparación entre el uso no aprobado (línea clara) y el uso aprobado (línea oscura).
La incidencia acumulada de TS alcanzó el 3,8% en la muestra (23 casos en 604 pacientes) (tabla 5), principalmente a expensas de la trombosis tardía demostrada (17 casos; incidencia, 2,8%) y se presentó exclusivamente en el grupo del uso no aprobado (incidencia de TS, 5%; indicencia de trombosis tardía demostrada, 3,7%) (fig. 3, tabla 5). Por este motivo no pudimos ajustar un modelo multivariable de Cox. No hubo diferencias para la trombosis subaguda, aunque sí para la trombosis tardía y la trombosis total, que fueron más frecuentes en el grupo del uso no aprobado (tabla 5). Desde un punto de vista clínico, la TS se acompañó de una elevada mortalidad (9 muertes, 39%), con 3 muertes súbitas debidas a una probable trombosis subaguda, 4 muertes por trombosis demostrada tardía durante la fase aguda por shock cardiogénico postinfarto y 2 muertes adicionales en el seguimiento (1 por insuficiencia cardiaca secundaria a disfunción sistólica postinfarto tras una trombosis tardía y otra por un cáncer de páncreas metastásico). Entre los pacientes que tuvieron una TS, el ICP múltiple, las lesiones largas o las lesiones en vasos pequeños fueron más frecuentes que en el grupo de pacientes que no la tuvieron. No hubo diferencias en las demás indicaciones no aprobadas (tabla 1).
Fig. 3. Supervivencia libre de trombosis del stent (A) y trombosis tardía-muy tardía demostrada (B): comparación entre el uso no aprobado (línea clara) y el uso aprobado (línea oscura).
DISCUSIÓN
Frecuencia del uso no aprobado
En la práctica clínica habitual de nuestro laboratorio intervencionista, el uso no aprobado de los SLF es predominante (más del 75% de la muestra). Este porcentaje resulta superior a lo anteriormente publicado. En el registro estadounidense NCDR11, primer artículo que abordó este tema, el uso no aprobado supuso el 24% (49.757 de 206.733 procedimientos). En dos registros americanos a gran escala publicados posteriormente, alcanzó el 47%4 y el 55%5. En un estudio italiano reciente12, el 65% de los pacientes recibió un SLF como consecuencia de una indicación no aprobada.
Sin embargo, los criterios empleados para la definición del uso no aprobado de los SLF son diferentes. En el NCDR se incluía únicamente el IAMEST, la reestenosis del stent, las lesiones en injertos quirúrgicos y las oclusiones crónicas (OCT)11. En el estudio DEScover4 se utilizaron definiciones similares a las utilizadas en este análisis, si bien los pacientes con IAM fueron clasificados únicamente en función de las características angiográficas. Por otro lado, en el registro EVENT5, el intervencionismo múltiple, las lesiones bifurcadas, las lesiones en injertos quirúrgicos, el IAM, las oclusiones crónicas, el diámetro > 4 mm, el tronco coronario y la FEVI < 25% fueron los criterios utilizados. Por último, en el estudio de Qasim et al12 se consideraron como indicaciones no aprobadas el IAM, la FEVI < 30%, la reestenosis del stent, las lesiones bifurcadas u ostiales y la lesiones en injertos quirúrgicos o el tronco coronario.
Sin duda, las definiciones utilizadas por los diferentes estudios explican las diferencias encontradas en la frecuencia del uso no aprobado de los SLF. Por otro lado, las restricciones económicas inherentes a nuestro sistema público de salud podrían haber dado lugar al uso de los SLP en situaciones más complejas, en las que las indicaciones no aprobadas son más frecuentes, y pueden haber contribuido también al mayor porcentaje de uso no aprobado de nuestra serie.
Resultados clínicos a largo plazo
Tras un seguimiento prolongado, el uso no aprobado de los SLP se asoció con un mayor riesgo de eventos clínicos adversos, ya sea de un combinado de muerte o IAM o de un compuesto de muerte, IAM o RVT. Estos hallazgos resultan complementarios a los dos registros multicéntricos americanos citados4,5 y cuestionan la seguridad de los SLF en indicaciones no aprobadas, en las que su empleo no ha sido adecuadamente analizado.
Nuestros resultados pueden deberse al perfil clínico más severo que presenta este grupo de pacientes (tabla 2). El uso no aprobado parece seleccionar un subconjunto de pacientes con cardiopatía isquémica de mal pronóstico cardiovascular. No es posible descartar que el propio uso de estos dispositivos contribuya también, a través de la mayor incidencia de TS, en especial de trombosis tardía y muy tardía demostrada (tabla 5). De hecho, la incidencia de TS representa una de las cifras más elevadas comunicadas hasta la fecha (el 3,8% de la cohorte de 604 pacientes), si bien se encuentra en la línea de estudios recientes13,14. En nuestra serie hemos detectado una alta incidencia de la trombosis tardía-muy tardía demostrada (el 2,8% del total de los pacientes). En nuestra opinión, el período de seguimiento prolongado (uno de los más largos disponibles hasta la fecha) nos ha permitido detectar el mayor número posible de trombosis tardías y parece ser la principal explicación para la cifra de incidencia de TS que presentamos, sobre todo teniendo en cuenta la ya documentada aparición de TS, constante en el tiempo14. Igualmente, puede resultar llamativa la cifra de incidencia de TS en el grupo del uso no aprobado (el 5% del total, fundamentalmente a expensas de la trombosis tardía y muy tardía demostrada, con una incidencia del 3,7%). Sin embargo, el uso no aprobado de los stents recubiertos ha sido previamente relacionado con una mayor incidencia de trombosis del stent en el primer año tras el implante en dos registros multicéntricos americanos4,5. Por ejemplo, la incidencia acumulada de TS al año alcanzó el 1,6% del grupo del uso off-label y el 0,9% del grupo on-label en el estudio de Win et al5. Dada la presentación constante de la trombosis tardía de los stents farmacoactivos14, un seguimiento casi 3 veces más largo parece explicar una incidencia de TS como la presentada en este estudio (teniendo en cuenta las limitaciones inherentes al discreto tamaño muestral de nuestro estudio y las diferencias en las definiciones empleadas para el uso no aprobado). Por otra parte, la mortalidad relacionada con la TS justifica un porcentaje significativo de la mortalidad en el grupo del uso no aprobado (8 muertes cardiacas [17,4%] de un total de 46 muertes).
En un análisis del estudio RRISC, se comunicó un exceso de mortalidad en el grupo de pacientes tratados con un stent liberador de sirolimus en comparación con los que recibieron stents convencionales (HR = 3,4; IC del 95%, 2,2-7,3), que pudo estar relacionado con la TS ya que, de las 11 muertes, 3 fueron súbitas y 1 se debió a una trombosis muy tardía15. Otros estudios sobre los SLF en indicaciones específicas han comunicado igualmente tasas elevadas de TS a corto plazo16-18. El exceso de riesgo de TS y sus consecuencias clínicas podría así contribuir al riesgo de eventos combinados adversos asociado al uso no aprobado de los SLP detectado en este estudio. En cuanto a las indicaciones no aprobadas, el intervencionismo múltiple, la longitud del área de stent > 36 mm y el diámetro del stent < 2,5 mm se presentaron con más frecuencia en el grupo de pacientes que experimentaron una TS, lo cual resulta compatible con estudios previos19.
Por otro lado, los eventos individuales, aunque fueron más frecuentes en el grupo del uso no aprobado, no mostraron diferencias estadísticamente significativas. Este estudio carecía de potencia estadística para detectar diferencias en estos eventos por el modesto tamaño muestral, al igual que ocurre con el estudio de Qasin et al14, en el que tampoco hubo diferencias en cuanto al riesgo de muerte o infarto. En los dos registros americanos a gran escala4,5, el uso no aprobado de los SLF no se relacionó con mayor mortalidad a 1 año, aunque sí con un mayor riesgo de RVT. En cuanto al IAM, estos estudios ofrecieron resultados controvertidos. En el estudio DEScover4, se comunicó una mayor incidencia de IAM a los 30 días en el grupo del uso off-label, pero no así para el uso no evaluado o en ambas indicaciones al año del implante. Tras el ajuste estadístico, no hubo diferencias. En cambio, en el registro EVENT el uso no aprobado se acompañó de un mayor riesgo de IAM, tanto a los 6 como a los 12 meses5. Sin embargo, en ese estudio la incidencia de IAM resulta desproporcionadamente elevada, sobre todo en los primeros 6 meses (el 10,5% del grupo no aprobado y el 4,5% del grupo aprobado), lo cual podría deberse a un sesgo de selección. La publicación de los resultados a largo plazo de estos registros seguramente aporte más información sobre los resultados clínicos de los stents farmacoactivos en indicaciones no aprobadas.
Limitaciones del estudio
Nuestro estudio puede presentar diferentes limitaciones, fundamentalmente relacionadas con su diseño (estudio observacional unicéntrico de seguimiento de una cohorte histórica), al margen de las ya señaladas. Por un lado, el seguimiento de los pacientes no ha sido completo. Las pérdidas en el seguimiento suelen concentrar un mayor número de eventos que, en caso de ser conocidos, podrían modificar los resultados del estudio. Los datos sobre las variables independientes no fueron reunidos de forma específica para este estudio, por lo que puede haber sesgos de información. La valoración de la antiagregación y su retirada durante el seguimiento están sujetas a la posibilidad de sesgo anamnésico. Es posible que haya variables de confusión no consideradas en el estudio que contribuyan a las diferencias existentes tras el ajuste estadístico. El modesto número de eventos puede haber dado lugar a modelos inestables en el análisis multivariable, por lo que estos resultados deben ser interpretados con precaución. Además, estos hallazgos provienen de la práctica habitual de nuestra unidad de hemodinámica y podrían no reproducirse en otras unidades con una política de implante de SLF diferente. Dado que sólo se incluyó a los pacientes que recibieron SLP, estos resultados son aplicables únicamente a estos dispositivos y no a los stents liberadores de sirolimus. Carecer de un grupo control compuesto por pacientes que recibieran un stent convencional o fueran sometidos a cirugía coronaria en similares situaciones clínicas imposibilita las comparaciones entre estas estrategias terapéuticas. Las implicaciones pronósticas precoces (durante el ingreso inicial o a los 30 días) y a medio plazo (al año del implante) no han podido ser evaluadas debido al pequeño número de eventos. No obstante, el estudio no fue concebido con este objetivo. Nuestro estudio tampoco permite establecer diferencias entre el uso no aprobado y el uso no evaluado de los SLP, al haberlos agrupado en la misma categoría. Sin embargo, en la práctica clínica es muy frecuente la coincidencia de una o más de estas características en un mismo paciente, y esta distinción requeriría un gran tamaño muestral, algo difícil de conseguir con un estudio unicéntrico. Por este mismo motivo, no ha sido posible valorar la contribución pronóstica específica de cada una de las características sobre las que se basa la distinción entre uso no aprobado y uso aprobado.
CONCLUSIONES
En este análisis retrospectivo, el implante de SLP en indicaciones no aprobadas se asoció con un mayor riesgo de eventos clínicos adversos combinados en comparación con su indicaciones aprobadas. Esto cuestiona la seguridad de la generalización del uso de estos dispositivos en situaciones en que su utilización no ha sido adecuadamente estudiada. Los pacientes con indicaciones no aprobadas presentaron un peor perfil clínico, lo cual puede explicar estos resultados. Sin embargo, la TS, en especial la trombosis demostrada tardía y muy tardía, evento grave que parece ocurrir fundamentalmente en dichas indicaciones no aprobadas y se presenta con una frecuencia nada desdeñable (incidencia de hasta el 5% para la TS y el 3,7% para las trombosis tardía o muy tardía demostradas), también puede haber contribuido a este exceso de riesgo de eventos. Son necesarios nuevos estudios para evaluar la eficacia y seguridad de los SLF en estas situaciones clínicas.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
Véase editorial en págs. 674-7
ABREVIATURAS
AM: infarto agudo de miocardio.
IAMEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.
RVT: revascularización de vaso tratado.
SLF: stents liberadores de fármaco.
SLP: stents liberadores de paclitaxel.
TS: trombosis del stent.
Correspondencia: Dr. X. Flores Ríos.
Servicio de Cardiología. Hospital Juan Canalejo.
As Xubias, s/n. 15006 A Coruña. España.
Correo electrónico: xacobeflores@yahoo.es
Recibido el 22 de septiembre de 2007.
Aceptado para su publicación el 24 de marzo de 2008.