En los últimos años se ha demostrado que la concentración en sangre de las partículas que contienen Ateroesclerosis apolipoproteína B, muy especialmente las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la lipoproteîna(a) [Lp(a)], no es un factor de riesgo asociado con la enfermedad cardiovascular, sino un factor etiológico de primera magnitud. Los estudios observacionales prospectivos, los estudios de aleatorización mendeliana, los modelos animales de arterioesclerosis manipulando genes relacionados con los lípidos, enfermedades genéticas humanas, como la hipercolesterolemia familiar monogénica o las altas concentraciones de Lp(a), y los estudios de intervención con hipolipemiantes nos han dado una incuestionable evidencia al respecto. En el presente artículo se repasa está evidencia, así como los principales mecanismos patogénicos que hacen del colesterol unido a LDL (cLDL) una de las principales causas de la enfermedad cardiovascular ateromatosa.
Palabras clave
Todas las lipoproteínas plasmáticas que contienen polipoproteína (apo) B son de origen hepatico e incluyen las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y sus remanentes, las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteína (a) [Lp(a)]. La apoB es una glucoprotelna de gran tamano, con una masa molecular de unos 550 kDa, que contiene 4.536 aminoácidos y rodea superficialmente las lipoproteínas, lo que les da estructura y solubilidad en un medio hidrofilo y favorece su catabolismo al ser ligando del receptor de las LDL en la superficie celular1. La apoB tiene 2 aspectos diferenciales con respecto a otras apolipoproteínas: solo hay una molécula de apoB por lipoprotelna y no se transfiere de una lipoprotelna a otra. De este modo, la concentration plasmática de apoB es fiel reflejo del número total de lipoproteínas del individuo, con la excepción de las lipoproteínas de alta den-sidad (HDL) que no contienen apoB.
El origen de las lipoproteínas que contienen apoB son las VLDL. Las VLDL son lipoproteínas de síntesis hepatica, precursoras de las LDL, y participan en el transporte de los lípidos de síntesis endógena. Son ricas en triglicéridos (TG), que supone el 55% de la masa total de la lipoprotelna frente al 10-15% de colesterol. Contienen apoB y peque-nas cantidades de otras apolipoproteínas, como CII, CIII y apoE. Los TG de las VLDL se sintetizan en el hígado, y los ácidos grasos (AG) reque-ridos en su síntesis proceden de la síntesis de novo, usando glucosa como sustrato, o de la lipolisis de TG en el tejido adiposo por acción de la lipasa sensible a hormonas. La enzima diacilglicerol-acil-trans-ferasa (DGAT) cataliza la formation de triglicéridos desde diacilglice-rol y acetil-CoA y la enzima MTP (proteína transferidora microsomal) es esencial para la lipidación de apoB. Estas VLDL migran a la membrana basal del hepatocito, donde por exocitosis se liberan a los sinus-oides, y finalmente a la circulación sistémica. Cuando las VLDL llegan al plasma, intercambian colesterol esterificado con las HDL y reciben de estas apoC y apoE. Al poseer apoC-II, son un sustrato adecuado para la acción de la lipoproteinlipasa, liberando AG y glicerol. Tras la hidrolisis de los TG, se distorsiona la superficie de las VLDL, y se liberan fosfolípidos y apoC, que se incorporan a las HDL. Finalmente, la partícula queda libre y convertida en una partícula enriquecida proporcionalmente en colesterol y apoE, denominada VLDL remanente (VLDLr), conocida también como IDL. está partícula puede ser cap-tada de nuevo por el hepatocito mediante el receptor de las LDL o ser metabolizada a LDL por la acción de la lipasa hepática (figura 1)2.
Las LDL son el principal transportador de colesterol en su forma esterificada. Las LDL contienen un 60-70% del colesterol total (CT) plasmâtico, por lo que son las principales transportadoras de coleste-rol, cuya eliminación del plasma depende del receptor de LDL, que reconoce la única apo que portan, la apoB. Cada partícula de LDL transporta aproximadamente 1.500 moléculas de ésteres de colesterol. Las LDL son las lipoproteínas con mayor potencial aterogénico y, por ende, la principal diana de tratamiento en las hipercolesterole-mias. Las LDL se eliminan del plasma mediante diferentes mecanis-mos que dependen del tipo celular. El órgano cuantitativamente más importante en cuanto a la captación de las LDL plasmáticas es el hígado, seguido del intestino, las glándulas esteroidogénicas y los macrófagos3. El hígado y las suprarrenales captan las LDL por media-cion del receptor de LDL, mientras que el intestino y los macrófagos emplean mecanismos adicionales. Los macrófagos, además del receptor de apoB, disponen de otros que reconocen a las LDL modificadas, que van a ser clave para explicar el inicio y la progresion de las lesio-nes arterioescleróticas.
Valores normales de cLDLLa evidencia de la relación lineal positiva entre la concentración del cLDL y la enfermedad cardiovascular es muy abundante y se ha revisado recientemente4. Sin embargo, los estudios sobre la relación entre la mortalidad total y las concentraciones de colesterol total y cLDL es mucho menor y es menos consistente. Sin duda, está es una información muy relevante, ya que nuestro objetivo terapéutico no es solo disminuir un tipo concreto de enfermedades, sino mejorar la salud y la supervivencia de la población en su conjunto.
Los estudios epidemiológicos observacionales muestran una curva en J en la asociación del colesterol y el cLDL con la mortalidad total5. Es decir, las concentraciones más bajas, colesterol total < 150 mg/dl y cLDL < 100 mg/dl, se acompañan de aumento de mortalidad total, especialmente por câncer y otras afecciones cronicas, como enferme-dades hepáticas, neurologicas y broncopulmonares. Sin embargo, el riesgo aumentado asociado con hipocolesterolemia tiende a dismi-nuir conforme la duracion del seguimiento es mayor, lo cuál indica que el aumento de mortalidad no cardiovascular asociado con concentraciones bajas muy probamente sea consecuencia de la enferme-dad y no su causa6. Recientemente, el estudió de Framingham ha publicado un estudió de seguimiento de su cohorte durante 35 años y ha resuelto en gran parte está controversial Analizando no solo una medicion aislada al comienzo del seguimiento, sino estudiando perfiles con múltiples determinaciones durante el seguimiento, comprue-ban que el concepto de «cuanto más bajo mejor» es cierto y que los pacientes que mantienen concentraciones de colesterol total < 160 mg/dl y de cLDL < 90 mg/dl son los de menor mortalidad a largo plazo, y no se evidencia ninguna curva en J7.
Estos resultados son totalmente congruentes con otros estudios epidemiológicos de cohortes a largo plazo. En el clásico estudió MRFIT durante un promedio de 12 años, se estudió a 350.977 varo-nes de 35 a 57 años y se identificaron 21.499 muertes durante el seguimiento. La asociación inversa entre la concentración sérica de colesterol y la mayoría de los cánceres y otra mortalidad no cardiovascular fue evidente tras periodos cortos, pero se fue debilitando con un seguimiento creciente. En este estudio, los sujetos con cifras de colesterol total < 120 mg/dl fueron los que alcanzaron una mayor supervivencia por todas las causas a largo plazo8. Resultados seme-jantes se obtuvieron en el estudió Whitehall, en el que el estado de salud en el momento del examen y la posicion socioeconomica se relacionaron con la concentración de colesterol: los sujetos con empleos más bajos, con enfermedad al inicio del estudio, con ante-cedentes de una inexplicable pérdida de peso reciente o que habîan enviudado tenîan cifras basales de colesterol más bajas. Estas aso-ciaciones explicaron en gran medida las relaciones entre la concen-tracion de colesterol y la mortalidad no cardiovascular. Concluyen que las asociaciones inversas entre la concentración de colesterol en plasma y la mortalidad por ciertas causas de muerte observadas en estudios de cohorte podrîan deberse a que los participantes con cifras de colesterol bajas poseen otras caracterîsticas que los colocan en un alto riesgo de muerte9.
Otras 3 fuentes de datos nos indican que mantener concentracio-nes bajas de cLDL a lo largo de la vida aporte beneficios en la prevención cardiovascular sin acompañarse de efectos adversos cardio-vasculares: los estudios de intervención con hipolipemiantes, los estudios de aleatorización mendeliana con variantes genéticas que se acompañan de cLDL bajo y, por ultimo, enfermedades genéticas monogénicas, como la hipobetalipoproteinemia familiar, con concen-traciones muy bajas de cLDL a lo largo de la vida. En el metanálisis del Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) no se identificaron efectos adver-sos en la incidencia de cáncer o enfermedad no cardiovascular estu-diando datos individuales de 174.0 0 0 sujetos incluidos en ensayos clínicos con estatinas, y la reducción del cLDL se acompañó de una reducción de la mortalidad total10. Los resultados de los estudios de aleatorización mendeliana indican que una predisposición genética a valores altos de cLDL contribuye a la mortalidad total durante toda la vida, incluso en los más ancianos, y que un perfil de riesgo genético de cLDL beneficioso está asociado con la longevidad familiar11. Por ultimo, la hipobetalipoproteinemia, un síndrome clínico autosómico codominante producido por mutaciones en el gen que codifica la apoB, que impiden su síntesis completa, se caracteriza por concentra-ciones muy bajas de colesterol en sangre al imposibilitarse la síntesis normal de VLDL y se acompana de un aumento de la esperanza de vida de los sujetos portadores12.
Se puede concluir este apartado diciendo que, sí se define como concentración de cLDL normal aquella que se asocia con mejor cali-dad y cantidad de vida, aunque se desconoce cuál es la cifra exacta, se puede intuir de la información actual que se encuentra bien por debajo de 90 mg/dl.
Historia de la relación entre el colesterol y la ateroesclerosisRecientemente, los premios Nobel de Medicina del año 1985, los profesores Joseph Goldstein y Michael Brown resumieron la historia del colesterol y la arterioesclerosis en una revisión publicada en la revista Cell13. La tabla 1 recoge los hitos más importantes de esa histo-ria, llena de nombres ilustres y acontecimientos científicos de primera magnitud.
En opinión de los autores, hay varios acontecimientos en está historia que sobresalen del resto y merecen ser destacados. El primero en 1910, cuando el químico aleman Adolf Windaus encontró que las placas de ateroma de aortas humanas contenían 25 veces más colesterol que las aortas normales. Poco después, en 1913, Nikolaj Anitschkow, un patólogo ruso, dando a conejos una dieta con grandes cantidades de colesterol, reprodujo las lesiones vasculares14. No fue hasta 1954 cuando John Gofman, utilizando la recién desarrollada técnica de la ultracentrifugacion para separar las lipoproteínas, identificó que las LDL se encontraban aumentadas en sujetos que habîan tenido un infarto de miocardio y dio pie al estudió de estas lipoproteínas en otros ensayos, estableciendo de manera clara la relación entre la con-centracion del cLDL y la enfermedad coronaria15. El primer gran estu-dio que demuestra el beneficio de la reducción del cLDL en la apari-cion de eventos cardiovasculares se publicó en 1984. El estudió LRC-CPPT, multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego, probo la efica-cia de la colestiramina para reducir el riesgo de enfermedad coronaria en 3.806 varones asintomáticos de mediana edad con hipercolesterolemia primaria16. Los hallazgos del LRC-CPPT mostraron por primera vez que reducir el colesterol total al reducir el cLDL puede disminuir la incidencia de morbilidad y mortalidad por enfermedad coronaria de los varones con alto riesgo debido a las altas concentraciones de cLDL. Por ultimo, el descubrimiento de las estatinas en 1976 por Akira Endo, quien identificó el primer inhibidor de la HMG CoA reductasa, la lovastatina, y dio pie al desarrollo de las estatinas, que han cambiado el pronóstico de la enfermedad para millones de sujetos en todo el mundo17.
Historia del colesterol y la enfermedad cardiovascular
| Primera mitad del sigloxx: la era del colesterol | |
| 1910 | Las placas ateroescleróticas humanas contienen colesterol |
| 1913 | La dieta rica en colesterol causa ateroesclerosis en conejos |
| 1938 | Se describe la hipercolesterolemia familiar |
| 1950 | Se dilucida la vía biosintética del colesterol |
| 1951 | Las dietas altas en grasas aumentan el colesterol plasmático en humanos |
| 1953 | Concepto de factor de riesgo |
| Segunda mitad del sigloxx: la era del LDL | |
| 1955 | Se identifica el cLDL como factor de riesgo de enfermedad coronaria |
| 1973 | Descripcion del receptor de las LDL |
| 1976 | Descubrimiento de los inhibidores de la HMG CoA reductasa (estatinas) |
| 1984 | La reducción del cLDL reduce la incidencia de enfermedad coronaria |
| 1985 | Recomendación de reducir el cLDL del National Cholesterol Education Program (NCEP) |
| 1987 | Primera estatina (lovastatina) aprobada para uso humano |
| 1994 | Las estatinas disminuyen los infartos de miocardio y prolongan la vida |
| 2006 | Se descubre la PCSK9: regulador de los receptores de las LDL |
cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad.
Tabla elaborada con datos de Goldstein et al.113.
En las ultimas décadas, la asociación de la concentración de cLDL con la enfermedad cardiovascular se ha confirmado en múltiples estudios prospectivos en diferentes países y diversos metanálisis. El mayor de ellos es del grupo Emerging Risk Factors Collaboration (ERFC)18. Este grupo de trabajo estudió los datos individuales de 302.430 personas sin enfermedad vascular al inicio del seguimiento procedentes de 68 estudios prospectivos durante los cuales hubo 8.857 infartos de miocardio no mortales, 3.928 muertes coronarias y 2.534 ictus isquémicos. El total del seguimiento fue de 2,79 millones de personas-ano. Las razones de riesgo (HR) ajustadas por otros facto-res de riesgo fueron semejantes para el colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL) y para el cLDL. Por cada desviacion estándar, HR = 1,5 (intervalo de confianza del 95%, 1,38-1,62)18.
Resultados semejantes se obtuvieron en el metanálisis realizado por el grupo Prospective Studies Collaboration que incluîa datos de 61 estudios prospectivos observacionales de casi 900.000 sujetos libres de enfermedad cardiovascular al inicio del seguimiento, en su mayor parte de Europa y América del Norte, aunque en este caso se estudió la concentración de colesterol total19.
Más recientemente, los estudios epidemiológicos observacionales se han revisado para la elaboración de las recomendaciones del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) para la valoración del riesgo cardiovascular20. El grupo de trabajo que ela-boro las recomendaciones utilizo los mejores datos disponibles de cohortes de adultos de base comunitaria, con valoración de muerte por cardiopatía coronaria, infarto de miocardio no mortal e ictus mortal o no mortal. Se incluyeron cohortes con al menos 12 años de seguimiento. Las cohortes incluyeron a los participantes del estudió ARIC, estudió de salud cardiovascular, CARDIA, y los estudios de Framingham Original y Offspring. Los resultados muestran una relación lineal entre las concentraciones de colesterol total y cLDL con la enfermedad cardiovascular con una intensidad semejante a la des-crita en el metanálisis de la ERFC18.
Hipercolesterolemia familiarLa existencia de modelos naturales de enfermedad supone una confirmación científica de gran importancia en la conexión entre el cLDL y la arterioesclerosis. Todas las enfermedades genéticas que pro-vocan aumento del cLDL cursan con aumento de la arterioesclerosis, pero la hipercolesterolemia familiar (HF) es un ejemplo paradigma-tico. La HF es una de las enfermedades genéticas más comunes en el mundo. La prevalencia estimada de heterocigotos HF (HeHF) es 1/200-350 personas y es incluso mayor en áreas con cierto aisla-miento genético21. Nuestro grupo ha analizado recientemente la prevalencia de HF en nuestra población y se ha estimado en 1/282 suje-tos de la población general22. Los sujetos con HF se caracterizan por una concentración plasmática de cLDL muy alta, con patron de trans-mision autosómico codominante, xantomas de tendones y alto riesgo de enfermedad coronaria prematura. La mayoría de los casos de HF son causados por mutaciones de pérdida de función en los genes que codifican el receptor de partículas de LDL (LDLR) y la apolipoproteína B (apoB)21, pero también por mutaciones de ganancia de función en los genes que codifican la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) o apolipoproteína E (apoE)23. Los sujetos homocigotos casi indefectiblemente contraen enfermedad coronaria sintomatica antes de los 20 años y los heterocigotos no tratados tienen un riesgo de car-diopatîa coronaria hasta 5 veces mayor que la población general y aumento de la mortalidad en edades precoces de la vida con un incremento de hasta 100 veces de enfermedad coronaria en adultos jóvenes. Este alto riesgo de cardiopatía coronaria reduce la esperanza de vida de 20 años a los varones y 12 años a las mujeres con HeHF24.
La reducción de cLDL, especialmente con los inhibidores de la metil-glutaril-CoA reductasa o estatinas, ha sido un hito para las personas que sufren de HF. Desde finales de la década de los ochenta, este farmaco, a veces combinado con ezetimiba, ha reducido sustancial-mente o incluso normalizado las concentraciones de cLDL en la HeHF, y la historia natural de la enfermedad se ha modificado. Los xantomas tendinosos en todas las series actuales son cada vez menos frecuentes y, lo que es más importante, diferentes estudios de Reino Unido25, Noruega26, Dinamarca27 y países Bajos28 indican que, aunque la enfer-medad cardiovascular sigue siendo significativamente mayor, el tra-tamiento reductor del cLDL en la HeHF ha mejorado sustancialmente la enfermedad coronaria en los Ultimos años. Datos del registro de dislipemias de la Sociedad Espanola de Arteriosclerosis apoyan está tendencia favorable, y los sujetos con HeHF que empiezan temprano en la vida un tratamiento hipolipemiante efectivo consiguen estar exentos de complicaciones cardiovasculares y en ellos la incidencia de enfermedad cardiovascular es muy semejante a la de la población general29. La HF es, por lo tanto, una evidencia irrefutable del papel etiológico del cLDL en la arterioesclerosis y una confirmación más del beneficio clínico de la reducción del cLDL.
Estudios de aleatorización mendelianaEn los Ultimos años, los estudios de aleatorización mendeliana combinando la variacion interindividual del cLDL de origen genético con la enfermedad cardiovascular han confirmado el papel etiológico del cLDL en la arterioesclerosis y han ayudado a conocer el impacto poblacional que pueden tener pequeñas variaciones de cLDL4. Al incorporar la aleatorización en la distribución de los diferentes alelos, ya que se distribuyen al azar en el momento de la concepcion, ayudan a establecer causalidad entre el fenotipo influido por los alelos estu-diados, en este caso el cLDL, y una afección determinada como la enfermedad coronaria.
La aleatorización mendeliana ha demostrado de este modo que la asociación entre la concentración de cLDL y la enfermedad coronaria es continua, lineal y dependiente de la dosis, es decir, cuanto mayor es el cLDL mayor es el riesgo, y cuanto mayor número de alelos estan asociados con aumento del cLDL, mayor es el riesgo de enfermedad coronaria. En una revisión reciente de Ference et al.30 que incluyo a más de 300.000 sujetos y más de 80.000 eventos coronarios, se esta-blece que, por cada reducción del cLDL a lo largo de la vida de 0,35 mmol/l, unos 13 mg/dl, la incidencia de enfermedad cardiovascular se reduce un 21%. Estos datos deben hacer pensar en el enorme impacto que las reducciones de la concentración de cLDL, incluso pequeñas, pero aplicadas a toda la población desde edades tempra-nas de la vida, podrîan tener en la prevencion cardiovascular. La otra cara de la moneda es la prevencion secundaria, en la que es necesario reducir los eventos cardiovasculares en el corto plazo, ya que el riesgo de recurrencia es muy alto. Los estudios de aleatorización mendeliana confirman que se precisan reducciones del cLDL inten-sas, habitualmente > 50%, sí se quiere un impacto con relevancia clînica30.
La lipoproteína(a), un subtipo de LDL con especial aterogenicidadLa Lp(a) es una lipoproteína descubierta en 1963 por Kare Berg como un subtipo de las LDL. La diferencia fundamental entre las partículas de LDL y las partículas de Lp(a) radica en la presencia de una apolipoproteína adicional, denominada apo(a), que se une de forma covalente a la apoB de las LDL y le confiere unas propiedades metabólicas diferentes31. La apo(a) está codificada por el gen LPA, que se cree deriva del gen del plasminógeno y con el que tiene importantes similitudes. Sin embargo, la proteína codificada por LPA carece de varios dominios del plasminogeno, como el dominio donde radica su activi-dad de hidrolisis de la fibrina. La apo(a) contiene 10 subtipos diferentes del dominio del plasminógeno denominado kringle IV (KIV). Este nombre deriva de su parecido con un famoso bollo danés. Una caracterîstica de la apo(a) es que contiene un número variable de copias del subtipo 2 del KIV. Este número de variables hace que el tamaño de la proteína apo(a) sea cambie mucho entre sujetos. Ademas, el tamaño de la proteína es inversamente proporcional a su concentración plasmática. Las proteínas más grandes, es decir, con mayor número de copias del KIV-2, tendran concentraciones de Lp(a) muy inferiores que los sujetos con un número de copias del KIV-2 menor32. La concentración de Lp(a) varía entre sujetos de 0 a 400 mg/dl, lo que hace de la Lp(a) una de las proteínas plasmáticas, diferentes de las proteínas de fase aguda, con mayores diferencias de concentración entre sujetos. Aunque la función de la Lp(a) es desconocida, sí que está bien establecido que es un factor independiente del riesgo de enfermedad cardiovascular, especialmente cuando la concentración es > 50 mg/dl33. El mecanismo aterogénico de la Lp(a) no está totalmente establecido, pero se ha relacionado con su capacidad de apor-tar el colesterol que transporta al espacio subendotelial. Ademas de los componentes aterogénicos de las LDL, la Lp(a) contiene apo(a), que favorece la inflamación y la trombosis en la placa por el alto contenido en fosfolípidos oxidados que transporta la Lp(a) y por la acción antifibrinolîtica de la apo(a)34.
Mecanismos patogénicos de las LDL en el desarrollo de la arterioesclerosisAunque todavía existen muchos procesos biológicos desconocidos en la patogenia de la arterioesclerosis, sí que conocemos algunos de los mecanismos de formación de la placa y la implicación del cLDL en este proceso. El formación inicial es el paso de lipoproteínas que contienen apoB al espacio subendotelial. Para ello hace falta una concentración minima de partículas de VLDL pequeñas, partículas remanentes, LDL y Lp(a), que son las capaces, por su tamaño < 70 nm, de atravesar al espacio subendotelial. Este proceso de infiltración de la pared arterial por lipoproteínas aterogénicas depende de factores relacionados con las partículas y factores dependientes de la propia pared35. Aunque con grandes variaciones interindividuales, la concentración en sangre es directamente proporcional a la internalización de las partículas, por lo que se cree que el paso de las LDL y otras lipoproteínas aterogénicas se produce por filtración pasiva, es decir, según su tamaño y su número a uno y otro lado de la capa de la íntima36. En los Ultimos años se ha comprobado que este pro-ceso es más complejo y se complementa por un formación de transcitosis o transporte transcelular que permite el paso de lipoproteínas desde el espacio vascular al subendotelial, es decir, desde un dominio de membrana a otro distinto, mediante la formación de vesîculas, combinando endocitosis y exocitosis. Este requiere que la célula endotelial reconozca la partícula lipídica con receptores específicos, como el receptor de las LDL o SR-B137. Ciertos tipos de lipoproteínas, como los remanentes, las LDL pequeñas y densas y la Lp(a), tendrían especial afinidad para este proceso de transcitosis. Por otro lado, todas las situaciones que provocan cambios en la expresion de moléculas en la superficie endotelial, y generan lo que se conoce como disfuncion endotelial, favoreceran ambos mecanis-mos de infiltración de la pared por lipoproteínas.
Una vez que atraviesan la íntima, la acumulación en el espacio subintimal es un fenómeno clave en las fases iniciales de la arterioesclerosis. La retención en la íntima está mediada por la interacción de los aminoácidos arginina y lisina de la apoB de las lipoproteínas con los proteoglicanos de la pared arterial38. Las zonas arteriales con mayor concentración de proteoglicanos, como las zonas de bifurcaciones arteriales donde se produce mayor hiperplasia intimal y mayor acumulación de células musculares, serán las zonas más proclives a la acumulación.
El siguiente proceso es la reacción inflamatoria asociada con la retención de lípidos en el espacio subintimal. Borén et al.39, en una revisión reciente de un panel de expertos de la European Atherosclerosis Society, dividen este proceso en las siguientes etapas:
- 1.
Agregación o modificación de las lipoproteínas. Un formación frecuente es la oxidación de los lípidos que contienen por la liberación de especies reactivas de oxígeno liberadas por células endote-liales activadas o macrófagos.
- 2.
Formación de células espumosas derivadas de macrófagos tras la captación fagocîtica de partículas de lipoproteínas agregadas o modificadas.
- 3.
Liberación de lípidos proinflamatorios como fosfolípidos oxidados o sus fragmentos por parte de las células espumosas.
- 4.
Formación de depósitos extracelulares de lípidos modificados, especialmente cristales de colesterol, tras la desnaturalizacion de partículas lipídicas.
- 5.
Inducción de una respuesta inmunitaria innata por los lípidos modificados, con el reclutamiento de células inflamatorias como macrófagos, neutrofilos, linfocitos y células dendrîticas, que promueven la inflamación local con liberación de citocinas proinflamatorias y la muerte celular, lo cuál contribuye a la formación del nucleo necrotico de la placa.
- 6.
Inducción de una respuesta inmunitaria adaptativa, con la activacion de células T específicas de determinados antîgenos que favorecerían un mayor reclutamiento de células inflamatorias y perpetuarían la inflamación y la muerte celular. El reclutamiento incluiría células musculares lisas capaces de fagocitar lípidos modificados y formar nuevas células espumosas.
- 7.
Perpetuación de la respuesta inflamatoria por eferocitosis ineficiente. La eferocitosis es un proceso que garantiza la resolucion de las respuestas inflamatorias y por el cuál células moribundas/ muertas se eliminan por células fagocîticas. El efecto de la eferoci-tosis es que las células moribundas/muertas se eliminen antes de que se rompa la integridad de su membrana y su contenido de enzimas toxicas, productos oxidantes y otros componentes intra-celulares proinflamatorios se vierta al espacio extracelular40.
La evidencia que demuestra que el cLDL es un factor etiológico de la arterioesclerosis es incuestionable y deriva de múltiples estudios observacionales prospectivos, estudios de aleatorización mendeliana, enfermedades genéticas humanas como la HF y estudios de intervención con fármacos que reducen el cLDL.4 Su mecanismo aterogénico radica en su capacidad de retención y acumulación en el espacio subendotelial, que genera un proceso inflamatorio local que es la génesis de la placa arterioesclerótica.
Conflicto de interesesF. Civeira declara haber recibido financiación para estudios de Amgen, Sanofi, MSD y Ferrer. V. Marco-Benedí y A. Cenarro declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Información sobre el suplementoEste artîculo forma parte del suplemento titulado ««Revisión del tratamiento con hipolipemiantes», que ha sido patrocinado por Sanofi.