Evidencia amplia y sólida respalda que el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL) es un factor causal de la ateroesclerosis. El uso de fármacos hipolipemiantes para reducir la carga aterogénica de las lipoproteínas que contienen la apoprotema B, principalmente las LDL, disminuye la tasa de progresion de la enfermedad ateromatosa e incluso puede revertirla si el tratamiento se inicia de manera precoz y agresiva. La presente revisión proporciona una perspectiva historica del desarrollo de los diferentes fármacos hipolipemiantes utilizados en la prevención cardiovascular, excluidos los inhibidores de la proproteina convertasa subtilisina/kexina 9, y resume los principales estudios clínicos prospectivos de intervención con cada uno de ellos para establecer los potenciales beneficios cardiovasculares en relación con su efecto reductor en las concentraciones de colesterol unido a LDL.
Palabras clave
El uso de tratamientos hipolipemiantes en la prevención y el tratamiento de la enfermedad cardiovascular (ECV) es uno de los temas de actualidad tanto en la literatura científica como en la prensa cotidiana. Las evidencias procedentes de los estudios observacionales, clínicos y genéticos de aleatorización mendeliana proporcionan el respaldo científico necesario para optimizar los resultados de prevención cardiovascular con base en la consecución de los objetivos terapéuticos de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL), cada vez más agresivos. Todo ello sin dejar de lado el riesgo de sobre-tratamiento con un deficiente control de la tolerancia y los posibles efectos secundarios, y todo ello desde una perspectiva de salud publica, reflejada en la necesidad de llevarlo a cabo con una correcta relation coste-eficacia1,2.
La relación entre la hipercolesterolemia y la ateroesclerosis se remonta a 1940 con los trabajos de Gofman et al.3 en la Universidad de California, pero no fue hasta 11 años más tarde que Barr et al.4 apunta-ron por primera vez el vinculo existente entre la enfermedad cardiaca coronaria (ECC) y las alteraciones del perfil lipídico. Otros estudios, principalmente el Framingham Heart Study5 iniciado en 1948, confirmaron estos hallazgos e implicaron a otros factores de riesgo cardiovascular. Todo ello, sin duda alguna, estimuló el desarrollo de estrategias terapéuticas para reducir las concentraciones plasmáticas de colesterol.
Posiblemente, las pruebas clínicas más convincentes de la causalidad del colesterol unido a las LDL (cLDL) en la ateroesclerosis proce-den de los ensayos controlados y aleatorizados (ECA) que evaluan el impacto de las estrategias de intervention en la morbimortalidad cardiovascular. Desde principios de la década de los sesenta, se han realizado gran número de ECA con diferentes disenos y terapias, por lo que a continuación se efectúa una revisión narrativa de los principales estudios de intervención farmacológica hipolipemiante en el campo de la prevención cardiovascular (figura 1), excluidos los realizados con los inhibidores de la proproteina convertasa subtilisina/ kexina 9 (PCSK9), que se tratan en otro artlculo de este suplemento.
cronología de los principales estudios clínicos controlados y aleatorizados con fármacos hipolipemiantes en prevención cardiovascular. 4S16; AFCAPS/Tex-CAPS27; CARE17, 18; CDP7; FOURIER24; HOPE-331; HHS25; IMPROVE-IT23; HPS28; LIPID19; LRC-CPPT14, 15; JUPITER30; MEGA22; MIRACL20; ODYSSEY OUTCOMES32; OMS6; PROVE-IT21; TNT29; WOSCOPS26.
Después de los esperanzadores resultados obtenidos con el tratamiento hipolipemiante en modelos experimentales, se desarrollaron fármacos diseñados específicamente para disminuir las concentraciones plasmáticas de colesterol, y los fibratos fueron la primera clase farmacológica utilizada para estos fines.
En 1965, la Organización Mundial de la Salud (OMS)6 puso en marcha un gran ECA con 15.745 varones hipercolesterolémicos sin ECV, a quienes se aleatorizo a clofibrato o placebo. Tras un seguimiento medio de 5,3 años, el clofibrato redujo la colesterolemia un 9%, la tasa de infarto de miocardio (IM) el 25% y la incidencia de ECC el 20%. Sin embargo, hubo un incremento del 25% en la mortalidad no coronaria por clofibrato, predominantemente por afecciones hepatobiliares.
En 1966, el CDP7, bajo los auspicios del National Heart and Lung Institute, inicio el reclutamiento de más de 8.300 pacientes con ECC estable asignados a recibir clofibrato, niacina, estrogenos, dextrotiroxina sódica o placebo. Los grupos de tratamiento con estrógenos y dextrotiroxina se interrumpieron precozmente debido al aumento de la mortalidad y el riesgo trombotico. A los 5 años de seguimiento, el clofibrato no haMa conseguido disminuir la mortalidad y, en cambio, acrecento la incidencia de eventos cardiovasculares y calculos biliares. Los posteriores estudios con fibratos en el contexto del tratamiento combinado con estatinas no han demostrado beneficios car-diovasculares8,9.
Además, el CDP señaló una reducción del IM recurrente discreta pero significativa en el grupo con niacina, agonista de los receptores HM74A. A pesar de que la mortalidad a los 5 años no se modificó, hecho atribuido en parte a las dificultades de cumplimiento durante el estudio, la prolongacion del seguimiento a 15 años alcanzó una dis-minucion significativa de la mortalidad del 11% con la niacina en com-paracion con el placebo10. Estudios más recientes, como el AIM-HIGH)11 y el HPS2-THRIVE12 realizados en pacientes con ECV tratados con niacina como terapia complementaria a las estatinas, no mostra-ron reducciones en la tasa de eventos cardiovasculares o mortalidad total. Estos resultados se corroboraron en una revisión de la Cochrane13. Esto, junto a los consabidos efectos secundarios de hepa-totoxicidad, hiperuricemia e hiperglucemia, han ocasionado el final del uso clmico de la niacina.
Los efectos adversos registrados en los grupos de tratamiento activo del CDP impulsaron la investigacion de los mecanismos deacciónde los diferentes agentes hipocolesterolemiantes y estimula-ron el desarrollo de fármacos más seguros y efectivos (figura 2). En 1973, LRC-CPPT14, 15 se aleatorizo a 3.806 varones asintomaticos hipercolesterolémicos (> 265 mg/dl) de 35 a 59 años a recibir placebo o colestiramina, un secuestrador de los acidos biliares y la clase tera-péutica hipolipemiante más novedosa en aquel momento. Después de un seguimiento medio de 7,4 años, en el grupo de colestiramina se produjo una reducción del cLDL un 13% mayor que en el de placebo, as^ como un descenso del 19% en el IM no mortal y del 24% en la mor-talidad cardiovascular. Sin embargo, la colestiramina se acomp año de efectos secundarios y no consiguio reducciones del cLDL valorables en un nûmero considerable de pacientes.
Mecanismos de acción de los principales fármacos hipocoiesteroiemiantes. AB: ácidos biliares; cLDL: coiesteroi unido a lipoproteínas de baja densidad; HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metii-giutarii-coenzima A; iPCSK9: inhibidores de ia proproteîna convertasa subtiiisina/kexina 9; rLDL: receptor de ias lipoproteínas de baja densidad.
En 1981, el HHS25, un ECA de prevención primaria con 4.081 varones hipercolesterolémicos, utilizó el gemfibrozilo, un fibrato con un perfil de seguridad y tolerabilidad más favorable que el clofibrato. El tratamiento con gemfibrozilo indujo un rápido aumento del colesterol unido a lipoprotemas de alta densidad (HDL) cerc año al 16%, así como reducciones significativas de las concentraciones de cLDL en un 10%, de triglicéridos en un 43% y de colesterol no unido a HDL en un 14%. A los 5 años de seguimiento, haMa una disminución del 34% en la incidencia de ECC con gemfibrozilo, aunque la mortalidad total no se vio afectada.
A pesar de los inconvenientes de seguridad y eficacia terapéutica detectados en el estudio cooperativo de la OMS y el CDP, los resultados del LRC-CPPT y del HHS constituyeron la prueba conceptual de los beneficios cardiovasculares del tratamiento hipolipemiante en la prevención primaria de la ECV. De manera más o menos concomitante, el cLDL y el no HDL se afianzaron como los principales objetivos del tratamiento farmacológico. Por todo ello, la estrategia terapéutica se centró en el desarrollo de nuevos agentes reductores del cLDL que fueran más efectivos que los disponibles hasta ese momento.
La era de las estatinasEn 1981 se demostró por primera vez que un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa (ML-236B, mevastatina) reducía un 29% la concentración plasmática de cLDL en sujetos con hipercolesterolemia familiar heterocigota33, pero no fue hasta 6 años más tarde cuando se aprobó la primera estatina, la lovastatina, para el uso clínico en humaños34. El desarrollo de las estatinas posteriores —simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y pitavastatina— fue rápido y progresivo. Hoy están disponibles todas ellas, excepto la cerivastatina, que fue retirada por el riesgo de rabdomiolisis, particularmente cuando se combina con el gemfibrozilo35. Desde entonces las estatinas se han convertido en los fármacos hipolipemiantes más utilizados, con demostrada eficacia cardiovascular en todos los grupos etarios36-39, fruto principalmente de su capacidad para frenar la sîntesis intracelular de colesterol, aumentar la expresion de los receptores de las partîculas LDL y, en consecuencia, incrementar el aclaramiento de dichas partîculas lipoproteicas. En comparación con los fármacos previos, las estatinas exhiben una mayor potencia con un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad.
Al revisar los estudios de intervención con estatinas se abordan en primer lugar los realizados en prevención primaria y a continuacion los de prevención secundaria, en la que se analizan los que se compa-ran con placebo (tabla 1), y después los que evaluan la terapia hipoli-pemiante de alta frente a moderada intensidad, ya sea con estatinas de alta potencia en monoterapia o en combinación con otros hipolipemiantes, principalmente ezetimiba (tabla 2).
Principales características de los estudios clínico s controlados y aleatorizados que han comparado el efecto de las estatinas respecto a placebo en prevención secundaria
| Estudio ( año ) | Estatina | Tipo de poblacion (n) Seguimiento clínico | cLDL basal (mg/dl) Cambio absoluto en cLDL frente al comparador al año | Principales resultados |
|---|---|---|---|---|
| 4S16 (1994) | Simvastatina 20-40 mg | ECC estable (4.444) | 189 | Mortalidad coronaria, i 42%; revascularizacion, |
| 5,4 años | 68 | i 37%; mortalidad total, i 30%; ECVG no mortal, i 34%; ACV mortal y no mortal, i 30% | ||
| CARE17, 18 (1996) | Pravastatina 40 mg | ECC estable (4.159) | 138 | Mortalidad coronaria/IM no mortal, i 24%; |
| 5 años | 40 | mortalidad coronaria, i 20%; IM no mortal, i 23%; IM mortal, i 37%; angioplastia, i 27% | ||
| LIPID19 (1998) | Pravastatina 40 mg | ECC estable (9.014) | 150 | Mortalidad coronaria, i 24%; ACV, i 19%; ECC mortal/ |
| 6,1 años | 40 | IM no mortal, i 24%; IM mortal/no mortal, i 29% | ||
| MIRACL20 (2001) | Atorvastatina 80 mg | Angina inestable o IM sin onda Q (3.086) | 124 | Muerte/IM no mortal/parada cardiaca reanimada/ |
| 24-96 h después del | 16 semanas | 52 | isquemia miocardica sintomatica recurrente que | |
| SCA | requiere hospitalizacion urgente, i 16% | |||
| HPS28 (2002) | Simvastatina 40 mg | ECV estable" (20.536) | 131 | Mortalidad coronaria/total/ACV, i 25%; |
| 5 años | 50 | revascularizacion, i 24%; ACV mortal/no mortal, i 25%; IM no mortal, i 38%; mortalidad coronaria, i 18%; mortalidad total, i 13%; tasa de ECVG, i 24% | ||
| ALLIANCE40 | Atorvastatinab | ECC estable (2.442) | 147 | Mortalidad coronaria/IM no mortal/parada cardiaca |
| (2004) | 4,3 años | 45 | reanimada/revascularizacion/AI que requiere hospitalizacion, i 17%; IM no mortal, i 17,9% |
ACV: accidente cerebrovascular; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; ECC: enfermedad cardiaca coronaria; ECV: enfermedad cardiovascular; ECVG: eventos cardiovasculares graves; IM: infarto de miocardio; SCA: sîndrome coronario agudo.
a8.510 (el 41% de los aleatorizados) habîan sufrido un infarto de miocardio, 4.876 (24%) refirieron otras formas de enfermedad cardiaca coronaria y 7.150 (35%) no tenían antecedentes de cardiopatía isquémica; de estos, 1.820 referían el antecedente de enfermedad cerebrovascular; 2.701, enfermedad arterial periférica y 3.982, diabetes mellitus. bGrupo de atorvastatina: se dosifico para un objetivo de cLDL de 80 mg/dl (2,1 mmol/l) o una dosis máxima de 80 mg/día.
Principales características de los estudios clínico s de prevención secundaria que han comparado tratamientos hipocolesterolemiantes de alta frente a baja-moderada intensidad, excluidos los inhibidores de la PCSK9
| Estudio (año) | Tratamiento hipolipemiante | Tipo de poblacion (n) Seguimiento clínico | cLDL basal (mg/dl) Cambio absoluto en cLDL frente al comparador al año | Principales resultados |
|---|---|---|---|---|
| PROVE IT21 | Atorvastatina 80 mg | Post-SCA < 10 díasn (4.162) | 101,3 | Mortalidad total/IM/AI que requiere |
| (2004) | frente a pravastatina | 2 años | 25 | hospitalizacion/revascularizacion/ACV, i 16%; |
| 40 mg | mortalidad coronaria/IM/revascularizacion, i 14%; revascularizacion, i 14%; AI, i 29% | |||
| A to Z41 (2004) | Simvastatina 40/80 | Post-SCA (4.497) | 81 | El objetivo principal no se alcanzo, pero a partir del |
| mg frente a placebo/ | 2 años | 12 | cuarto mes, i 25% en mortalidad CV/IM no mortal/ | |
| simvastatina 20 mg | reingreso por SCA/ACV | |||
| TNT29 (2005) | Atorvastatina 80 frente | ECC estable (10.001) | 97 | Mortalidad coronaria/IM no mortal/parada cardiaca |
| a 10 mg | 4,9 años | 24 | reanimada/ACV mortal o no mortal, | i 22%; IM, i 22%; ACV, i 25% |
| IDEAL42 (2005) | Atorvastatina 80 mg | ECC estable (8.888) | 102 | ECVG, i 17%; revascularizacion, i 23%; EAP, i 24% |
| frente a simvastatina 20 mg | 4,8 años | 21 | ||
| SEARCH43 (2010) | Simvastatina 80 frente | ECC estable (12.064) | 97 | Tasa de ECVG, i 6% |
| a 20 mg | 6,7 años | 15 | ||
| IMPROVE-IT23 | Ezetimiba/ | Post-SCA < 10 díasn (18.144) | 70 | Mortalidad CV/IM no mortal/AI que requiere |
| (2014) | simvastatina 10/40 mg | 6 años | 16 | hospitalizacion/revascularizacion/ACV no mortal, |
| frente a simvastatina | i 6,4%; mortalidad coronaria/IM no mortal/ | |||
| 40 mg | revascularizacion urgente, i 9% | |||
| REAL-CAD44 | Pitavastatina 1 frente | ECC estable (13.054) | 87,7 | Mortalidad cardiovascular/IM no mortal/ |
| (2018) | a 4 mg | 3,9 años | 11,1 | ACV isquémico no mortal/AI que requiere hospitalizacion urgente, i 19% |
AI: angina inestable; ACV: accidente cerebrovascular; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; EAP: enfermedad arterial periférica; ECC: enfermedad cardiaca coronaria; ECVG: eventos cardiovasculares graves; IM: infarto de miocardio; SCA: sîndrome coronario agudo.
*Mediana.
El WOSCOPS26 fue el primer ECA en prevención primaria que eva-luo los efectos del tratamiento con 40 mg de pravastatina en 6.595 pacientes de 45-64 años sin antecedentes de IM, con una media basal de cLDL de 192 mg/dl. Después de un seguimiento de casi 5 años, el tratamiento con pravastatina obtuvo una reducción del 31% en el objetivo principal, constituido por IM no mortal y mortalidad corona-ria. Este hallazgo se confirmo años más tarde en el estudio MEGA22, en 7.632 pacientes hipercolesterolémicos sin antecedentes de IM o ictus, que hallo una reducción del 48% en el IM y del 28% en la mortalidad total en relación con el tratamiento de 1020 mg de pravastatina. Un subanalisis efectuado a los 20 años de seguimiento de los individuos asignados a la rama de pravastatina del WOSCOPS45 reveló reduccio-nes del 28% en la mortalidad coronaria, del 25% en la de origen cardiovascular y del 18% en la atribuida a cualquier causa. Por lo tanto, este seguimiento a 20 años puso de relieve el «beneficio legado» del trata-miento con estatinas durante 5 años, con una mayor supervivencia y una reducción sustancial de los eventos cardiovasculares durante un periodo de 20 años, hecho que respalda la adopción de las estrategias de prevención primaria de la ECV.
Por su parte, el AFCAPS/Tex-CAPS27, en 6.605 pacientes con coleste-rolemias de 221 ± 21 mg/dl y sin ECV, reforzó el papel de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en la prevención primaria. A los 5 años de seguimiento, el tratamiento con 20-40 mg de lovastatina se acom-p año de una reducción del 40% en la tasa de IM y del 37% en la de eventos cardiovasculares.
El grupo con hipolipemiante del ASCOT-LLA46 aleatorizo a 10.305 pacientes hipertensos con al menos otros 3 factores de riesgo a 10 mg de atorvastatina o placebo. El estudio se detuvo anticipadamente a los 3,3 años al comprobarse una reducción del 36% en la ECC mortal y el IM no mortal, y del 27% en el ictus mortal y no mortal en el grupo de atorvastatina. Es de destacar que, Además de los beneficios vasculares descritos, el seguimiento a 11 años del ASCOT-LLA47 mostro una reducción en la mortalidad por todas las causas. De modo similar, en el CARDS48 en poblacion diabética con al menos 1 factor de riesgo, la atorvastatina a dosis bajas fue segura y capaz de reducir los eventos cardiovasculares, ictus inclusive.
El efecto beneficioso de las estatinas en prevención primaria tam-bién se valoro en el JUPITER30, que incluyo a 17.802 individuos con bajo/moderado riesgo cardiovascular sin dislipemia, pero con concen-traciones elevadas de proteîna C reactiva de alta sensibilidad. El estu-dio se suspendio precozmente a los casi 2 años de seguimiento, al constatarse que el tratamiento con rosuvastatina conllevo reduccio-nes del 54% en la tasa de IM, del 51% en la de ictus y del 20% en la mortalidad total.
Más recientemente, los datos aportados por el estudio HOPE-331 también avalan la efectividad del tratamiento con estatinas en la pre-vencion primaria. Así, en pacientes con un riesgo cardiovascular intermedio y cLDL medio de 128 mg/dl, se reporto una reducción del riesgo relativo de eventos cardiovasculares del 24% con 10 mg de rosuvastatina. En cambio, el tratamiento antihipertensivo con candesartán e hidroclorotiazida no consiguio disminuir el riesgo cardiovascular en el mismo estudio.
Estatinas en prevención secundariaEstatina frente a placeboLos primeros ECA en prevención secundaria mostraron que tanto la simvastatina como la pravastatina eran netamente supe-riores al placebo26, 40. En este sentido, los resultados del 4S16 tuvie-ron una rapida traslacion clînica, dados los beneficios cardio-vasculares y la seguridad del tratamiento con simvastatina a largo plazo. Por primera vez, Además de la disminución de los eventos cardiovasculares, se registró una reducción significativa de la mortalidad total. Seguidamente, el estudio LIPID19 reforzó el concepto de que las estatinas reducen de manera segura los eventos coronarios y mejoran la supervivencia de los pacientes con IM y angina inestable en una amplia gama de colesterolemias. Ade-mas, estos efectos se mantuvieron durante los 10 años de un seguimiento prolongado49. Por lo tanto, ambos estudios, el 4S y el LIPID, mostraron de manera convincente que la reducción del cLDL con estatinas previene eventos coronarios y salva vidas entre los varones menores de 70 años con ECC. No serîa justo dejar de mencionar la improbabilidad de que hoy pudieran repro-ducirse estos resultados, con una reducción en la mortalidad por todas las causas del 28,9% en el 4S y del 21,5% en el LIPID, ya que los pacientes reclutados en dichos estudios nunca habîan tomado estatinas y la utilizacion de otras estrategias, como tratamientos antiagregantes y antihipertensivos, fue suboptima. A continua-cion, los estudios CARE17,18 con pravastatina y ALLIANCE40 con atorvastatina también constataron beneficios cardiovasculares en términos de reducción de los eventos coronarios, pero la mortali-dad total no se vio afectada.
En 2002, el HPS28 reveló que la reducción del riesgo es independiente de la concentración basal de cLDL, lo que indica que el riesgo cardiovascular, y no el cLDL, deberîa ser el factor determinante de la eleccion del tratamiento. Además, la mortalidad por todas las causas se redujo significativamente debido a una disminución altamente significativa del 18% en la mortalidad coronaria, una reducción marginalmente significativa en otras muertes vasculares y una reducción no significativa en las de causa no vascular. Sin embargo, no había beneficio en la mortalidad total tras una media de seguimiento de 11 años en el HPS50.
Todos los ECA anteriores habîan excluido a los pacientes con ante-cedentes de IM en los 4 a 6 meses previos. El MIRACL20 fue el primer estudio que demostró que las estatinas a dosis altas, en concreto ator-vastatina 80 mg, reduce los eventos cardiovasculares comparado con placebo cuando se inician en el momento del diagnostico del sîn-drome coronario agudo.
Estudios clínicos que comparan reducciones del cLDL más y menos intensasUna vez consolidada la eficacia del tratamiento con estatinas en comparación con el placebo, el diseño de los estudios clínicos en prevención secundaria se modificó para contrastar el tratamiento con estatinas de alta frente a baja/moderada intensidad (tabla 2). En los grupos de régimen intensivo de estatinas, se analizaron los efectos de atorvastatina 80 mg (PROVE-IT21, TNT29 e IDEAL42) o simvastatina 80 mg (A a Z32 y SEARCH35) o pitavastatina 4 mg en pacientes japoneses (REAL-CAD44). Estos estudios concluyeron que una mayor reducción de las cifras de cLDL en pacientes con alto/muy alto riesgo proporcio-naba beneficios adicionales y de alguna forma fueron los responsables de la teorîa de que, cuando se trata el cLDL en esta poblacion especîfica, cuanto más bajo, mejor. Hay que subrayar que, en los ECA que compararon el tratamiento más frente a menos intensivo con estatinas, se consiguio una reducción absoluta del cLDL < 25 mg/dl, mientras que los ECA que compararon estatinas frente a placebo se alcanzó una reducción del cLDL ≥ 40 mg/dl (tablas 1 y 2).
Por lo que hace referencia a los tratamientos de combinación con estatina, la ezetimiba, inhibidor de la absorción intestinal de colesterol, es el agente farmacológico de segunda lînea recomendado por la mayoría de las guías clínicas para la reducción del cLDL y la prevención de la ECV, cuando la dosis máxima tolerada de la estatina en monoterapia es insuficiente para alcanzar el objetivo terapéutico segun el nivel de riesgo del individuo51.
El SHARP52, que comparo una estatina más ezetimiba con placebo en una poblacion con enfermedad renal cronica, mostro que la magni-tud de la reducción relativa de eventos cardiovasculares con estatina más ezetimiba concordaba con la reducción absoluta del cLDL segun el metanalisis del CTTC37. Posteriormente, el IMPROVE-IT23 incluyo a 18.144 pacientes con un sîndrome coronario agudo para recibir simvastatina y ezetimiba o simvastatina. La adicion de ezetimiba redujo el cLDL aproximadamente un 24% y resulto en una reducción significativa del 6% en el objetivo principal compuesto por muerte cardiovascular, IM no mortal, angina inestable que requiere rehospitaliza-cion, revascularizacion coronaria (al menos 30 díasn después de la alea-torizacion) o ictus no mortal. Este estudio señaló por primera vez en la era de las estatinas que una reducción adicional del cLDL (16 mg/dl) inducida por un farmaco hipolipemiante diferente de una estatina conllevo reducciones adicionales en ECV; sin embargo, no se detecto ningún impacto en la mortalidad. Finalmente, los ECA más recientes con los inhibidores de la PCSK9 han proporcionado evidencia comple-mentaria24,32. En definitiva, los sucesivos metanalisis del CTTC han mostrado de forma fehaciente que la reducción del riesgo de ECV aso-ciado con el tratamiento con estatinas esta arbitrado por el descenso absoluto de las concentraciones de cLDL36-39. Pero, Además la reducción del cLDL por otros hipolipemiantes como la ezetimiba o los inhibido-res de la PCSK9, o incluso por medios no farmacológicos como la dieta o la cirugía de bypass ileal, implican igual reducción del riesgo por unidad de colesterol disminuida53.
En general, todos estos estudios reafirman que la reducción adicional de las cifras de cLDL en pacientes con alto riesgo ofrece beneficios anadidos en términos de reducción de eventos cardiovasculares. En este sentido, el objetivo terapéutico recomendado por la guía conjunta de la Sociedad Europea de Cardiología y la European Atherosclerosis Society de 201951 para el control de la dislipemia en pacientes con muy alto riesgo es un cLDL < 55 mg/dl y una reducción > 50% con respecto al cLDL basal, apoyándose en las evidencias de los estudios IMPROVE-IT23, FOURIER24 y ODYSSEY OUTCOMES32.
ConclusionesEn los últimos 60 años se han realizado gran número de ECA de intervención hipolipemiante que han supuesto un progreso sustancial y continuo en la prevención de la ECV. La niacina y los fibratos reduje-ron los eventos vasculares graves en los primeros ensayos clinicos, pero los más recientes diseñados en el marco del tratamiento con estatinas no lograron reducciones significativas en sus objetivos car-diovasculares principales. Por lo que respecta a los secuestradores de ácidos biliares, desde que el Lipid Research Clinics Program mostro un beneficio cardiovascular proporcional al grado de reducción del cLDL, no se ha proporcionado más evidencia clinica. El descubrimiento de las estatinas fue el producto de la investigacion dirigida a encontrar compuestos naturales con capacidad para inhibir la biosintesis de colesterol. Las estatinas se han demostrado seguras y eficaces en la reducción del cLDL y el riesgo cardiovascular durante 4 décadas de intensa investigacion. Cabe destacar que en todos los ECA realizados no se ha senalado un limite inferior de concentración de cLDL a partir del cual no se obtienen beneficios cardiovasculares adicionales. En esta ultima etapa en la que se han alcanzado concentraciones de cLDL realmente bajas en los estudios de intervencion, junto con las estati-nas, los nuevos fármacos hipolipemiantes como la ezetimiba y los inhibidores de la PCSK9 han tenido una aportación decisiva.
FinanciaciónEl presente trabajo no ha recibido financiación.
Conflicto de interesesJ. Pedro-Botet declara haber recibido honorarios de consultoría de Amgen, Mylan y Sanofi, y el pago de conferencias de Amgen, AstraZeneca, Esteve, Ferrer, MSD, Mylan y Sanofi, actividades no relacionadas con el presente estudio. E. Climent y D. Benaiges declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Información sobre el suplementoEste artículo forma parte del suplemento titulado «Revisión del tratamiento con hipolipemiantes», que ha sido patrocinado por Sanofi.