Muerte súbita(II) Isquemia miocárdica y arritmias ventriculares en modelos experimentales: mecanismos desencadenantes

INTRODUCCIÓN

A pesar del extendido uso de diferentes tratamientos, la muerte cardíaca súbita sigue siendo responsable de cientos de miles de fallecimientos al año en los países occidentales. De hecho, en los EE.UU. provoca más de 300.000 muertes anuales ¹ . La mayoría se deben a arritmias ventriculares, básicamente fibrilación ventricular, provocadas por episodios de isquemia miocárdica ² . Así, el conocimiento de los mecanismos desencadenantes de dichas arritmias es de especial interés, ya que ello tiene importantes implicaciones en el desarrollo de estrategias terapéuticas específicas. Aunque los mecanismos de las arritmias pueden, en ocasiones, ser estudiados en la clínica, a menudo no es posible debido a distintas razones. Por ello, el desarrollo de modelos animales de isquemia miocárdica ha sido un instrumento indispensable para poder entender cómo se producen. El propósito de este trabajo es, pues, revisar los mecanismos desencadenantes de arritmias ventriculares, tras un episodio de isquemia miocárdica, haciendo especial referencia a los hallazgos realizados en modelos animales.

ARRITMIAS VENTRICULARES DURANTE LAS FASES AGUDA Y SUBAGUDA DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA

Cambios metabólicos, iónicos y neurohumorales inducidos por la isquemia aguda

La isquemia aguda tiene varios componentes básicos ^3,4 : a) la ausencia de flujo arterial, es decir, el cese del aporte de oxígeno y nutrientes que conduce a un metabolismo anaeróbico; b) la falta del lavado venoso, con acumulación extracelular de distintos metabolitos (lactato, fosfato, potasio, CO ₂ , adenosina y lisofosfoglicéridos); c) la activación de reflejos, y d) la liberación local de catecolaminas, que se acumulan en la zona isquémica. Todo ello conlleva unos cambios metabólicos e iónicos (tabla 1 y fig. 1), que producen alteraciones en las propiedades electrofisiológicas del miocardio ^3-6 , que son las responsables finales de las arritmias que se producen durante la isquemia aguda.

La interrupción del flujo sanguíneo conlleva una caída de la presión parcial de oxígeno en el tejido isquémico ⁷ , un aumento de la presión de CO ₂ en el espacio extravascular ⁸ , y una caída en las concentraciones de fosfatos ricos en energía ^9-12 . Además, debido al metabolismo anaerobio, durante la isquemia se producen gran cantidad de protones ¹³ y una rápida acidificación de los espacios intra y extracelular (fig. 1) ¹⁴ .

Las alteraciones en el potasio extracelular ocurren en 3 fases ^15-17 (fig. 1). Durante los primeros 10-15 min que siguen a la ligadura coronaria se produce un aumento rápido en su concentración extracelular. A continuación aparece una fase de meseta, que dura aproximadamente otros 15 min, durante la cual las concentraciones de K ⁺ no varían demasiado. Finalmente, se produce un nuevo incremento, más lento. El aumento inicial del K ⁺ extracelular se produce por varios mecanismos, como: a) una salida pasiva desde la célula, asociada a la de aniones como lactato y fosfato ^16,18 ; b) a través de canales específicos, como los sensibles a la disminución de ATP ^19-21 , o c) por cambios en la actividad de la bomba de sodio-potasio ¹⁷ . La fase de meseta parece deberse a un aumento en la actividad de la bomba de sodio-potasio, debido a la liberación de noradrenalina desde las terminaciones simpáticas ²² . Finalmente, la última fase coincide con el agotamiento del ATP ¹¹ , y se cree que marca el período de daño celular irreversible ⁶ . Respecto a otros iones, los cambios más claros son los del calcio, que aumenta en el interior celular (fig. 1) ¹² , y conduce a un estado de desacoplamiento eléctrico intercelular ²³ .

Todas estas alteraciones, en realidad, tienen una distribución heterogénea dentro del área isquémica. Esto es de gran importancia, ya que va a provocar diferencias en las propiedades electrofisiológicas de las distintas zonas, facilitando la aparición de arritmias, por ejemplo, por reentrada. Los mayores grados de heterogeneidad se pueden apreciar en los bordes del área isquémica ^15,24-26 .

Efectos de la isquemia miocárdica aguda sobre la electrofisiología celular

La isquemia aguda produce una marcada despolarización de la membrana celular ^16,24,27-31 , debido a un aumento en la concentración extracelular de K ^+16,32 , entre otros factores ³ (tabla 2). La heterogeneidad en la concentración de K ⁺ extracelular ¹⁵ hace que las variaciones del potencial de reposo también se distribuya heterogéneamente ^27,28 , hecho de importancia en el desarrollo de arritmias.

La isquemia miocárdica aguda produce, además, una disminución de la amplitud del potencial de acción, de su duración, así como de la velocidad máxima de despolarización (dV/dt _max o V _max ) ^27-30,33 . La pérdida del potencial de reposo inactiva, parcialmente, la corriente de sodio (I _Na ), responsable de la despolarización rápida del potencial de acción, por lo que disminuye su amplitud y su V _max^5,6 . Se ha descrito una ligera recuperación en la amplitud y V _max del potencial de acción, que acontece tras 15 min de isquemia, y que se asocia a una liberación de catecolaminas desde las terminaciones nerviosas locales ³⁴ .

La duración del potencial de acción también se ve afectada por la isquemia. Al principio se produce un alargamiento del mismo ³⁵ . Sin embargo, al persistir la isquemia, el potencial de acción se va acortando progresivamente ³⁵ , probablemente debido a la salida de K ⁺ del interior celular, gracias a la activación de diferentes corrientes, como las sensibles a ATP ^20,21 y al aumento de ácido araquidónico ³⁶ . Sin embargo, otros factores influyen también en el acortamiento de los potenciales de acción (tabla 2), como la estimulación adrenérgica, debida a la acumulación de catecolaminas en el tejido isquémico ³⁴ . En el perro y en el gato, la duración del potencial de acción y la V _max están más deprimidas en el subepicardio que en el subendocardio ^27,28 . Respecto al período refractario, inicialmente se acorta, reflejando lo que ocurre con la duración del potencial de acción, para a continuación alargarse, excediendo la duración de este último ³⁷ . El alargamiento se debe a que la recuperación de los canales que dan lugar a la corriente de sodio I _Na es voltaje-dependiente, siendo más larga cuanto más despolarizado esté el potencial de membrana ³⁸ . Los cambios en los períodos refractarios, nuevamente, son heterogéneos, lo que favorece la aparición de arritmias.

La velocidad de conducción aumenta transitoriamente durante los primeros 2 min de isquemia ³⁹ . Sin embargo, una vez transcurridos 5-10 min de isquemia, se observa un enlentecimiento de la conducción, probablemente debido a la inactivación parcial de los canales de sodio, con lo que la V _max del potencial de acción se reduce ⁴⁰ . Además, se produce un aumento en la resistencia extracelular ⁴¹ , debido al colapso de dicho espacio, que puede contribuir al deterioro de la conducción. A partir de los 15-20 min, se produce un aumento rápido en la resistencia intracelular, que conduce al desacoplamiento eléctrico celular irreversible y al bloqueo de la conducción ⁴¹ . Así, el aumento de la impedancia eléctrica en el modelo porcino ocurre en dos fases: una primera subida más lenta, hasta los 10-15 min, y otra más rápida a partir de entonces (fig. 2) ^42,43 . El desacoplamiento eléctrico se debe, en parte, al aumento del calcio intracelular y a la caída del pH (tabla 2) ^12,23 , lo que produciría cambios estructurales en las uniones de baja resistencia ( gap junctions ) ⁴⁴ .

Mecanismo de las arritmias durante las fases agudas y subagudas postoclusión

Desde los estudios de Harris y Rojas ⁴⁵ se sabe que tras un episodio de isquemia se producen dos períodos de arritmias. El primero comienza casi inmediatamente tras la oclusión, y dura unos 30 min (fase I), mientras que el segundo aparece varias horas después, durando de 24 a 48 h (fase II). Posteriormente, el primer período fue subdividido en otros dos: la fase Ia, que aparece entre 2 y 10 min después de la ligadura, y la fase Ib, que ocurre a los 12-30 min de la oclusión ⁴⁶ . En este apartado, revisaremos los mecanismos propuestos para cada una de estas fases.

Mecanismos de las arritmias de la fase Ia

La reentrada parece desempeñar un papel decisivo en las arritmias que se producen durante esta fase, aunque también se han sugerido mecanismos focales en las células de Purkinje. Sin embargo, independientemente del mecanismo originario, parece claro que el mantenimiento de la arritmia se realiza mediante circuitos reentrantes ^46-49 .

La presencia de actividad eléctrica continua durante el período diastólico que precede a un latido ectópico ventricular, observada en registros locales epicárdicos, hizo pensar que la reentrada era un mecanismo fundamental en las arritmias de la fase Ia (fig. 3) ⁴⁶ . Esta actividad eléctrica continua se atribuye a alteraciones de la conducción local ^46,50 . Estudios posteriores, que han usado sistemas de mapeo epicárdico de electrogramas, han conseguido delimitar el trayecto de varios circuitos de reentrada en el miocardio isquémico ^47,49,51 . Los circuitos de reentrada, así como la zona de bloqueo de la conducción, no son fijos, sino que su posición y tamaño cambia latido a latido ^40,49,51 . En el cerdo y el perro, durante la taquicardia ventricular, suele existir un único circuito, con un diámetro de 1-2 cm ⁴⁹ . Por contra, durante la fibrilación ventricular existe un mayor número de circuitos, que son de menor tamaño ⁴⁹ . A pesar de que se cree que el mantenimiento de la taquicardia ventricular se debe a reentrada, en algunos casos pueden contribuir mecanismos no reentrantes, originados en el subendocardio y subepicardio de la zona isquémica ⁴⁷ . El aumento en la frecuencia cardíaca incrementa las diferencias regionales miocárdicas y favorece la instauración de circuitos reentrantes ⁵² .

El mecanismo responsable de la génesis de los latidos ventriculares prematuros es menos claro, aunque en el modelo porcino se han considerado debidos a reentrada a lo largo de la zona lateral limítrofe con el área isquémica ⁴⁸ . También en otras especies se ha comprobado que hasta el 76% de los casos de arritmias ventriculares se originan por reentrada intramural ⁵¹ . Apoyando la hipótesis de la reentrada, Lukas y Antzelevitch ⁵³ observaron que la isquemia produce un acortamiento heterogéneo de los potenciales de acción en el subepicardio, así como una gran dispersión en la duración de la repolarización y en la presencia de la fase de meseta del potencial de acción. Las diferencias de potencial creadas pueden inducir una reexcitación local de aquellas en las que la fase de meseta ha sido abolida, originándose así un extrasístole por reentrada, que se puede perpetuar por el mismo mecanismo, dando lugar a una taquicardia (fig. 4) ⁵³ .

Sin embargo, la reentrada no es el único mecanismo causante de las arritmias de la fase Ia, ya que en modelos caninos y porcinos se observó que las taquicardias ventriculares fueron de origen focal, sobre todo en las fibras de Purkinje ^49,54 . Estas células se excitarían de forma anormal, gracias a la aparición de las denominadas corrientes de lesión ⁵⁵ . Éstas fluyen intracelularmente desde el tejido isquémico hacia el sano, generadas por la existencia de gradientes de potencial entre dichas regiones ^49,56 . Finalmente, se ha descrito la aparición de posdespolarizaciones tempranas y tardías en fibras de Purkinje que, a su vez, pueden dar lugar a actividades desencadenadas ⁵⁷ . Estas posdespolarizaciones podrían deberse a su vez a una oscilación del potencial transmembrana, generada también por la corriente de lesión ⁵⁸ .

La liberación local de catecolaminas en esta fase no parece desempeñar un papel muy importante, ya que, de hecho, no se acumulan en el tejido isquémico, ya que el mecanismo de recaptación neuronal de noradrenalina está todavía preservado ⁵⁹ y, además, la acumulación de adenosina reduce la liberación neural de catecolaminas ⁶⁰ .

Mecanismos de las arritmias de la fase Ib

El mecanismo de estas arritmias no está claro ya que, aunque la reentrada intramural puede participar en su desencadenamiento, la acumulación progresiva de catecolaminas que tiene lugar en esta fase ^60,61 ha hecho pensar que dichos neurotransmisores podrían inducir mecanismos focales, como el automatismo anormal. Así, Penny ³⁴ observó que la simpatectomía química con 6-hidroxidopamina disminuye la incidencia de arritmias durante este período ³⁴ . La denervación miocárdica, inducida por destrucción química de los nervios pericoronarios, reduce, así mismo, las arritmias de la fase Ib ⁶² . Finalmente, la estimulación de los receptores adrenérgicos provoca la aparición de posdespolarizaciones tardías y actividades desencadenadas en fibras de Purkinje caninas sometidas a isquemia ⁵⁷ .

En contra de la participación de la reentrada, al menos en el epicardio, iría el hecho de que las alteraciones en la conducción y la heterogeneidad en los períodos refractarios prácticamente se han normalizado durante la fase Ib ^46,50 . Por otro lado, no se detecta actividad diastólica continua en los registros locales epicárdicos (fig. 3) ⁴⁶ .

Mecanismos de la fase subaguda de arritmias (fase II)

Las arritmias de esta fase parecen originarse por automatismo anormal o actividades desencadenadas por posdespolarizaciones en las fibras de Purkinje subendocárdicas, supervivientes en la zona del infarto. Esta fase dura de 6 a 72 h, con una actividad pico entre las 12 y las 24 h postoclusión ⁶³ . En caso de existir reperfusión, tras la oclusión, esta fase tiene lugar algo antes ⁶⁴ . Clínicamente, las arritmias de este período consisten en latidos ventriculares prematuros, ritmo idioventricular acelerado a frecuencias parecidas a las del ritmo sinusal o episodios de taquicardia ventricular más rápida ⁶⁴ .

A las 6 h del inicio de la oclusión coronaria, el área isquémica presenta capas de células supervivientes en el epicardio ⁶⁵ y en el endocardio ^66-68 . A pesar de que la capa de tejido muscular viable disminuye a medida que se prolonga la oclusión, las fibras de Purkinje subendocárdicas sobreviven en la zona infartada ⁶⁹ y pueden presentar una actividad repetitiva rápida (200 a 400/min), en contra de lo que ocurre en corazones sanos ^69,70 . Algunas células pueden tener, también, posdespolarizaciones tardías ^69-72 . Ambas alteraciones pueden dar lugar a arritmias, por automatismo anormal o por actividades desencadenadas, respectivamente ⁶⁴ . Respecto a la reentrada, está poco clara su participación en estas arritmias, aunque en el modelo canino es posible inducir arritmias por reentrada mediante estimulación eléctrica ^73,74 .

Cuatro días después de la oclusión coronaria, se enlentece de forma importante la conducción en las zonas limítrofes con el área infartada ⁷⁵ y, aunque las células supervivientes en esta área tienen características histológicas normales, se han observado alteraciones en la expresión de la conexina 43 ^76,77 , que forma parte de las gap junctions . Estas zonas, con afectación funcional de las gap junctions , pueden constituirse en lugares de asentamiento del arco de bloqueo, necesario para el desarrollo de los circuitos de reentrada inducidos mediante estimulación eléctrica ⁷⁷ .

Las arritmias de la fase II son muy sensibles a las catecolaminas. Así, la denervación de las áreas de infarto reduce su incidencia ⁷⁸ , mientras que la estimulación eléctrica de las vías simpáticas las aumenta ⁶⁴ , e incluso puede provocar la aparición de fibrilación ventricular ⁷⁹ . También se ha observado que las fibras de Purkinje, supervivientes en zonas de infarto, tienen una sensibilidad elevada a las catecolaminas ⁸⁰ .

Hacia las 72 h del inicio del accidente isquémico, las arritmias disminuyen en frecuencia gradualmente. En este momento, las células de Purkinje supervivientes son normales en el potencial de reposo, y en la amplitud y V _max del potencial de acción ⁸¹ . Sin embargo, el potencial de acción permanece alargado, con lo que es posible que todavía se produzcan arritmias por reentrada. Posteriormente, la duración se va acortando, con lo cual la actividad reentrante es más difícil de inducir ⁶⁴ .

ARRITMIAS DURANTE LA FASE CRÓNICA DEL INFARTO DE MIOCARDIO

Los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio pueden desarrollar arritmias ventriculares tempranamente, tras ser dados de alta en el hospital, o bien tardíamente, en el curso de los años posteriores. Estas arritmias de la fase crónica son a menudo causantes de muerte súbita, por lo que su relevancia clínica ha estimulado el desarrollo de modelos experimentales para su estudio.

En el hombre, las arritmias de la fase crónica del infarto han sido estudiadas mediante inducción con extraestimulación eléctrica programada. Las características de las mismas parecen indicar que se trata de arritmias por reentrada ^64,82 . Los circuitos reentrantes se generarían subendocárdicamente en la mayoría de los casos ⁸³ , aunque también pueden ser subepicárdicos ⁸⁴ .

A medida que avanza el proceso de cicatrización del infarto, aumenta la cantidad de tejido fibroso en la zona limítrofe, que contribuye a la separación y desalineación de los miocitos ^64,65 . Las células viables, localizadas en esta zona limítrofe, presentan, durante la primera semana postoclusión, una disminución del potencial de reposo, así como de la amplitud del potencial de acción y de la V _max⁶⁵ , que es más evidente en el centro del infarto. La duración del potencial de acción de estas células supervivientes es, además, más corta que lo habitual. Hacia las dos semanas, el potencial de acción va normalizándose, con excepción de su duración, que se recupera más lentamente ⁶⁵ .

Las alteraciones anatómicas y electrofisiológicas que se generan en los márgenes del infarto van a ser responsables de que aparezcan alteraciones en la conducción del impulso. De esta forma, se produce un enlentecimiento en la conducción ^85-88 . Aunque durante el ritmo sinusal, la zona limítrofe epicárdica se activa de forma relativamente uniforme, a menudo hay regiones de conducción muy lenta o incluso zonas de bloqueo ^85,87 . Las alteraciones de la conducción se deben, en parte, a la distorsión en la orientación de las fibras musculares supervivientes ⁶⁵ , así como a los cambios en el número y distribución de las gap junction⁷⁷ , a la presencia de hipertrofia ventricular periinfarto ⁷⁷ y a alteraciones locales en la inervación autonómica ^89,90 . Estas circunstancias son favorecedoras de la aparición de arritmias por reentrada. En favor de los mecanismos reentrantes está el hecho de que se puedan iniciar y terminar mediante estimulación eléctrica ⁶⁴ , así como la observación de actividad eléctrica continua, en los registros extracelulares obtenidos en las regiones infartadas ⁹¹ . Evidencias más directas de la existencia de un circuito reentrante provienen de estudios en los que se han usado técnicas de mapeo de alta densidad ^85,86,92 . El modelo más utilizado para estudiar los mecanismos de las arritmias de esta fase ha sido el canino, en el que las arritmias inducidas mediante estimulación eléctrica parecen originarse en las células supervivientes del epicardio ^86,92 .

En suma, la zona periinfarto tiene unas alteraciones estructurales y fisiológicas que favorecen una mayor inestabilidad electrofisiológica, en el caso de que un segundo episodio isquémico se produjera en dicha región. Esta hipótesis ha sido comprobada en el modelo porcino, en el que un reinfarto en la zona del infarto primitivo es más arritmogénico que un reinfarto a distancia (fig. 5) ⁹³ .