Influencia de la diabetes mellitus en los resultados clínicos tardíos de la revascularización coronaria con stents

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus es un factor de riesgo para la aparición y desarrollo de enfermedad coronaria aterosclerosa¹, y los pacientes diabéticos presentan una mayor morbimortalidad cardiovascular². Tras cirugía de revascularización coronaria, en los pacientes diabéticos se observa una mayor mortalidad hospitalaria (el 4,2 frente al 1,8%) y una menor supervivencia a 5 años que en los no diabéticos (el 74-81 frente al 87-91%)^3,4. Tras los procedimientos de angioplastia coronaria, la diabetes mellitus no empeora el pronóstico inmediato⁵, pero a largo plazo existe una exagerada respuesta reparadora al daño coronario producido, con una mayor proliferación de células musculares lisas e hiperplasia intimal y, en consecuencia, más posibilidades de reestenosis^6,7. De hecho, tras la angioplastia con balón los pacientes diabéticos presentan un mayor incidencia de reestenosis (47-69%) que va unida a un incremento en la morbilidad y la mortalidad tardías^4,5,8,9. Sin embargo, la influencia de la diabetes mellitus en los resultados tardíos del implante de stents intracoronarios es un aspecto controvertido. Por una parte, algunos estudios han encontrado tasas similares de reestenosis en diabéticos y en no diabéticos tras el implante de stents^10-13, así como un importante beneficio del uso de stents frente a la angioplastia simple con balón en diabéticos, con menores tasas de reestenosis angiográfica (el 25 frente al 63%) y de revascularización de la lesión diana (RLD) (el 13 frente al 31%)^10,13,14. Por otra parte, en varios trabajos se ha encontrado que tras la implantación de stents intracoronarios la diabetes continúa siendo un importante factor de riesgo para acontecimientos clínicos tardíos y reestenosis^15-19.

El objetivo de nuestro estudio fue evaluar los resultados clínicos tardíos del implante de stents intracoronarios en pacientes diabéticos, respecto a los no diabéticos, e intentar identificar la existencia de subgrupos de diabéticos con un peor pronóstico en términos de RLD.

PACIENTES Y MÉTODOS

Población de estudio

La población de estudio estaba constituida por 222 pacientes consecutivos en los que se implantaron 280 stents en 263 lesiones, entre mayo de 1995 y mayo de 1997 (el 62% del total de angioplastias realizadas). Todas las características demográficas, clínicas, angiográficas y del procedimiento fueron registradas en el momento del procedimiento de implante del stent. Los pacientes fueron clasificados como diabéticos cuando recibían tratamiento con antidiabéticos orales o insulina o bien si presentaban en su historia clínica la adhesión a medidas dietéticas, junto a cifras de glucemia basal en ayunas >140 mg/dl (76 pacientes), y como no diabéticos si no cumplian estos criterios (146 pacientes). Adicionalmente, los diabéticos fueron clasi ficados en dos grupos de acuerdo con el régimen an tidiabético en el momento de la intervención: insuli nodependientes, tratados con insulina (18 pacientes), y no insulinodependientes, tratados con antidiabéticos orales o dieta (58 pacientes). El éxito del procedimiento fue definido como la evidencia angiográfica de expansión adecuada del stent, con menos del 30% de

estenosis residual, en ausencia de complicaciones hospitalarias mayores (muerte, infarto de miocardio, oclusión del stent o cirugía coronaria). Los pacientes sin éxito del procedimiento fueron excluidos del seguimiento a largo plazo (2 diabéticos, [2,6%], y cuatro no diabéticos, [2,7%]). Por tanto, el grupo de diabéticos estaba constituido por 74 pacientes (17 insulino dependientes [23%]; 57 no insulinodependientes, [77%]), con 95 stents implantados en 90 lesiones, y el de no diabéticos estaba formado por 142 pacientes, con 176 stents implantados en 166 lesiones. El seguimiento medio fue 16,3 ± 11,3 meses en el grupo de diabéticos y 18 ± 10 meses en el grupo de no diabéticos (p = NS).

Procedimiento de implante

Fueron implantados un total de 271 stents, y el procedimiento fue guiado mediante análisis visual de los angiogramas. Las lesiones fueron predilatadas con balón antes del implante y, tras la liberación inicial del stent, su expansión total fue alcanzada mediante inflado adicional del balón a altas presiones (15,58 ± 2,25 atm). Se admitió un bolo de 10.000 U de heparina tras la inserción del introductor arterial, y posteriormente bolos de 5.000 U según necesidades para mantener un tiempo activado de coagulación mayor de 300 s. Una vez completado el procedimiento, no se administró más heparina y el introductor arterial fue retirado a las 6-8 h.

Tratamiento post-stent

Todos los pacientes recibieron tratamiento antiagregante con aspirina (200 mg, una vez al día) y ticlopidina (250 mg, dos veces al día). La aspirina fue iniciada al menos 24 horas antes del procedimiento y se continuó de manera indefinida. La ticlopidina se administró inmediatamente tras el procedimiento y se continuó durante 4 semanas.

Acontecimientos y seguimiento clínico

Tras el implante del stent, se estableció contacto con los pacientes mediante visitas periódicas a la consulta hospitalaria, cada mes durante los seis primeros meses, cada 3 meses a partir del sexto mes y siempre según los acontecimientos o necesidades clínicas del paciente. En cada visita se realizó anamnesis, examen físico y electrocardiograma. Ante la presencia de síntomas o signos de isquemia se realizó una coronariografía diagnóstica.

Se establecieron como acontecimientos clínicos de estudio: la necesidad de un nuevo procedimiento de revascularizacion de la lesión diana (RLD), la muerte del paciente y la aparición de infarto agudo de miocardio no fatal (IAM). La RLD fue definida como la

necesidad de repetir una angioplastia coronaria o realizar cirugía coronaria de revascularización en el segmento coronario con el stent implantado, siendo estos procedimientos indicados en presencia de signos clínicos de isquemia miocárdica junto a reestenosis angiográfica (estenosis mayor del 50% del diámetro de referencia por estimación visual). Como muerte se incluyeron muertes totales, de cualquier causa, y fallecimientos de origen cardiovascular. El infarto agudo de miocardio se documentó por la presencia de al menos dos de los siguientes signos: síntomas compatibles, evidencia electrocardiográfica (cambios persistentes en el segmento ST y/o criterios de onda Q patológica) o cambios enzimáticos (incremento en creatinfosfocinasa por encima del doble del valor normal junto a un aumento patológico en la isoenzima MB).

Factores de riesgo para RLD

Investigamos variables demográficas, clínicas, angiográficas y del procedimiento que pudieran predecir la aparición de RLD en pacientes diabéticos y no diabéticos. Los posibles factores de riesgo fueron seleccionados según si habían sido considerados previamente para determinar su influencia sobre la RLD. Las variables incluidas en el análisis fueron la presencia de hipercolesterolemia, hipertensión arterial, tabaquismo, angina inestable, el carácter reestenótico de la lesión, la localización en el ostium, el diámetro del vaso (evaluado como < o >= 3 mm, y medido en el diámetro máximo), la localización en la arteria descendente anterior, la longitud del stent, el número de stents por lesión, la estenosis residual tras el implante (evaluada como > o ¾ 0%) y la severidad de la enfermedad coronaria. Cuantificamos la extensión de la aterosclerosis coronaria en términos de número de lesiones angiográficas significativas (estenosis >= 70%) y número de vasos epicárdicos mayores con lesiones significativas.

Análisis estadístico

Basalmente, las comparaciones entre variables continuas fueron realizadas mediante el test de la t de Student y entre variables discretas mediante el test de la *². El estudio de los acontecimientos clínicos durante el seguimiento se realizó mediante el análisis de Kaplan-Meier y para las comparaciones se aplicó el test de rangos logarítmicos. El estudio de la asociación entre los posibles factores de riesgo y la aparición de RLD durante el seguimiento fue realizado según un análisis por lesión. El análisis univariado se llevó a cabo usando el método de Kaplan-Meier y el test de rangos logarítmicos para variables categóricas, y el test de la t de Student para variables continuas. Sólo las variables con significación en el análisis univariado fueron incluidas en el multivariado, que fue realizado mediante el método de regresión multiple de Cox. Se aceptó como significación estadística un valor de p < 0,05. El análisis estadístico se realizó mediante el programa informático SPSS (versión 7.0, bSPSS Inc.).

RESULTADOS

Características basales

En las tablas 1 y 2 se exponen las características basales de pacientes diabéticos y no diabéticos. Entre los diabéticos, el porcentaje de mujeres y la incidencia de hipertensión arterial fueron significativamente mayores, mientras que el porcentaje de fumadores y el nivel de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) fue menor. Los pacientes diabéticos presentaron una enfermedad coronaria más extensa en términos de afectación de tres vasos y número de lesiones significativas. El resto de características basales (demográficas, clínicas, angiográficas y del procedimiento) fueron similares entre ambos grupos.

 

 

Resultados clínicos a largo plazo

En la figura 1 se observa la curva Kaplan-Meier de supervivencia libre de RLD. A los 2 años, la incidencia acumulada de RLD en pacientes diabéticos no difirió significativamente frente a la de no diabéticos (el 18,2 frente al 13,3%; p = 0,13). En diabéticos, el 80% de casos de RLD ocurrieron en los 6 primeros meses y todos los casos dentro del primer año, mientras que en no diabéticos la RLD tendió a ser más tardía, el 72% de casos ocurrió en el primer año y todos dentro de los 18 meses. La cirugía de revascularizacion significó el 42% de la RLD en diabéticos y el 37% en no diabéticos (p = NS). A los 2 años, la tasa acumulada de revascularizaciones a otras lesiones distintas de la diana fue del 22% en diabéticos y del 11% en no diabéticos (p = 0,08).

Fig. 1. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de revascularización de la lesión diana (RLD) en pacientes diabéticos (- - -) y no diabéticos (--).

 

La mortalidad total fue significativamente mayor en los pacientes diabéticos (el 8,1 frente al 2,1%; p = 0,03; fig. 2), lo cual se debió a una mayor mortalidad cardiovascular, que fue la principal causa de muerte en estos pacientes (el 6,7 frente al 1,4%; p = 0,02). Por contra, la incidencia de infarto agudo de miocardio fue similar entre diabéticos y no diabéticos (el 2,7 frente al 3,5%; p = 0,6; fig. 3), acumulándose todos los casos en el primer año. La probabilidad de supervivencia libre de cualquier acontecimiento a los dos años fue menor en pacientes diabéticos, pero no alcanzó significación estadística (el 73,1 frente al 84,7%; p = 0,09; fig. 4). Los diabéticos no insulino e insulinodependientes presentaron similares tasas de RLD (el 7,1 frente al 5,0%; p = 0,8), mortalidad (el 7,8 frente al 5,9%; p = 0,76) e IAM (el 3,5% frente al 0%; p = 0,43).

Fig. 2. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia en pacientes diabéticos (- - -) y no diabéticos (--).

Fig. 3. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de infarto agudo de miocardio (IAM) en pacientes diabéticos (- - -) y no diabéticos (--).

Fig. 4. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de acontecimientos clínicos (ausencia de muerte, infarto de miocardio o revascularización de la lesión diana) en diabéticos (- - -) y no diabéticos (--).

 

 

 

Factores de riesgo para revascularización de la lesión diana

En la tabla 3 se expone el resultado del análisis de posibles predictores de RLD, en ambos grupos de pacientes. En pacientes diabéticos, el análisis multivariado reveló que un diámetro del vaso menor de 3 mm, una enfermedad coronaria extensa en términos de enfermedad de tres vasos, la presencia de historia de hipertensión arterial y la estenosis residual > 0% al final del procedimiento fueron predictores independientes de RLD. En pacientes no diabéticos, el diámetro de referencia del vaso < 3 mm fue también predictor independiente de RLD, pero ni la enfermedad de tres vasos, la hipertensión ni la estenosis residual angiográfica alcanzaron significación como predictores. En presencia de alguna de estas variables, los pacientes diabéticos presentaron una supervivencia libre de RLD significativamente menor que los no diabéticos, como se aprecia en la tabla 4.

 

 

DISCUSION

En este estudio observacional, tras el implante de stents intracoronarios, los pacientes diabéticos presentaron mayor mortalidad total y cardiovascular que los no diabéticos, sin que se encontraran diferencias significativas en cuanto a la RLD y al IAM. Sin embargo, se identificaron variables específicas para los pacientes diabéticos cuya presencia permitió seleccionar a aquellos subgrupos con una significativa mayor necesidad de un nuevo procedimiento de RLD.

Respecto a las características basales, las diferencias encontradas entre diabéticos y no diabéticos en nuestra población concuerdan con las descritas en otras poblaciones, en las que también se observa que entre los diabéticos el pocentaje de mujeres e hipertensión arterial es mayor, el de fumadores es menor y la enfermedad coronaria es más extensa^4,8,9.

Reestenosis y revascularización de la lesión diana

En nuestro seguimiento, los diabéticos en conjunto presentaron una tasa acumulada de RLD que no difirió signficativamente de la de los no diabéticos (el 18,2 frente al 13,3%). En esta misma línea, Van Belle et al¹⁰ han comunicado reestenosis angiográfica del 25% en diabéticos y del 27% en no diabéticos a los 6 meses, mientras que Bauters et al¹¹ encontraron idénticas tasas del 26% en ambos grupos. Por el contrario, Carrozza et al¹⁶ hallaron que la diabetes mellitus era un predictor clínico de reestenosis angiográfica y en el registro del NACI¹⁷ la diabetes fue predictor de RLD y acontecimientos clínicos combinados a un año; sin embargo, estos hallazgos han sido criticados por existir en diabéticos un exceso de implantes en injertos de safena. Sin embargo, Kastrati et al¹⁵, sobre vasos nativos, han identificado la diabetes mellitus como un predictor clínico de reestenosis angiográfica y RLD a los 6 meses y, más recientemente, Elezi et al¹⁸ y Schofer et al¹⁹ han encontrado tasas de reestenosis y acontecimientos clinicos adversos significativamente mayores en diabéticos.

En nuestro estudio identificamos variables específicas en la poblacion diabética que permitían seleccionar a aquellos subgrupos de diabéticos con una significativa mayor incidencia de RLD que los no diabéticos y que podrían explicar algunas de las discrepancias entre los estudios citados. La presencia de una enfermedad coronaria extensa en términos de afectación de las tres arterias coronarias se asoció de forma independiente a una mayor incidencia de RLD solamente en diabéticos. Este hallazgo podría explicar los resultados discordantes obtenidos por Van Belle et al y Kastrati et al: en el primer estudio se incluyeron sólo pacientes con enfermedad coronaria monovaso, no encontrando diferencias entre diabéticos y no diabéticos¹⁰; por el contrario, en el estudio de Kastrati et al la mayoría de pacientes diabéticos (82,2%) tenían enfermedad multivaso, encontrando mayor tasas de reestenosis en pacientes diabéticos¹⁵. Dado que la reestenosis intra-stent es consecuencia del balance entre ganancia luminal inicial y crecimiento neointimal en el seguimiento²⁰, en los diabéticos la presencia de una afectación coronaria extensa podría reflejar una enfermedad vascular más severa, con mayor capacidad de crecimiento neointimal en respuesta a la agresión, de forma que ésta sobrepasaría la mayor ganancia de luz asociada al implante del stent y conduciría a la reestenosis.

La hipertension arterial también fue predictor de RLD solamente en diabéticos. Este hallazgo también podría explicar el exceso de casos de reestenosis encontrado en diabéticos por Elezi et al, en cuya población la incidencia de hipertensión y enfermedad multivaso fue elevada (del 77 y del 75%, respectivamente)¹⁸. Desde el punto de vista fisiopatológico, la hipertensión arterial induce disfunción endotelial y estimula la migración y proliferación de células musculares lisas hacia la íntima²¹, de forma que el daño del endotelio arterial en presencia de hipertensión produce un marcado engrosamiento miointimal²². Recientemente, las endotelinas y la actividad plasmática de la enzima conversiva de la angiotensina han sido asociadas con hiperplasia neointimal y reestenosis intra-stent, respectivamente^23-25. Por tanto, tras el implante de stents en diabéticos, la hipertensión puede ser causa de un incremento adicional en la respuesta de hiperplasia intimal y favorecer la reestenosis.

La presencia de una mayor estenosis residual y de un menor diámetro del vaso son variables consistentemente identificadas como predictores de reestenosis intra-stent en diabéticos y no diabéticos. En nuestro estudio, una estenosis residual mayor del 0% alcanzó significación independiente como predictor de RLD sólo en diabéticos. Este hecho puede ser explicado porque en diabéticos la hiperplasia intimal está aumentada, con lo que el punto crítico de ganancia luminal con el stent ha de ser mayor que en no diabéticos para poder obtener similares tasas de reestenosis. Por último, el implante en vasos pequeños es el más consistente predictor de reestenosis en diabéticos como se desprende de distintos trabajos previos, en los que la coincidencia de ambas variables se asocia a elevadas tasas de reestenosis angiográfica del 46-55%^15,18,26,27.

Mortalidad e IAM

En nuestra serie de stents intracoronarios, la mortalidad total y cardiovascular fue mayor en diabéticos que en no diabéticos, al igual que tras angioplastia con balón o cirugía coronaria^3-5,8,9.Por el contrario, las tasas de IAM fueron similares para diabéticos y no diabéticos (el 2,7 frente al 3,5%) e inferiores a las encontradas en seguimientos tras angioplastia con balón, en los que hubo una mayor incidencia de IAM en diabéticos (el 113 frente al 86%)⁹. Nuestros resultados sugieren que tras el implante de stents se pueden alcanzar tasas inferiores, tanto de RLD como de IAM, respecto a la angioplastia con balón.

Tipo de diabetes

La influencia del tratamiento antidiabético en los resultados a largo plazo de la revascularización coronaria con stents es controvertida. Abizaid et al encontraron un peor pronóstico para pacientes insulinodependientes, con mayor reestenosis angiográfica y acontecimientos clínicos²⁸. En nuestra población, como en otros seguimientos, no se encontraron diferencias significativas^18,19,29. En nuestra opinión, el uso de insulina puede no ser la verdadera causa del mal pronóstico, sino que existen otras variables como las identificadas en nuestro análisis de predictores, que pueden explicar los hallazgos atribuidos al tratamiento con insulina. Así, en el estudio de Abizaid et al los pacientes tratados con insulina presentaron con más frecuencia cirugía coronaria previa, enfermedad coronaria multivaso e hipertensión arterial²⁸. Además, el grado de control de las concentraciones plasmáticas de glucosa pudiera reflejar verdaderamente la influencia del tratamiento antidiabético, hecho no valorado hasta ahora y que merecería el diseño de nuevos estudios en este sentido.

Limitaciones

La ausencia de seguimiento angiográfico pudo haber reducido el número de acontecimientos registrados. Sin embargo, el seguimiento clínico realizado estuvo más cerca de la práctica habitual; además, la definición angiográfica de reestenosis puede conducir a revascularizaciones innecesarias³⁰ y se ha descrito un remodelado tardío positivo con incremento de la luz³¹, aspectos que pueden exagerar también la valoración de reestenosis y RLD cuando se asocia a un seguimiento angiográfico programado. El tamaño de la muestra estudiada es una limitación que merma el poder del análisis estadístico. Sin embargo, los hallazgos encontrados son concordantes y explican resultados previamente publicados sobre la revascularización coronaria en pacientes diabéticos y, aun de forma preliminar, pueden permitir el diseño de nuevos estudios con un número mayor de pacientes.

Conclusión

Tras la revascularización coronaria con stents, los pacientes diabéticos continúan presentando mayor mortalidad total y cardiovascular, pero sólo aquellos diabéticos con enfermedad coronaria extensa, hipertensión arterial, implante en un vaso menor de 3 mm o con estenosis residual visible presentan mayor necesidad de un nuevo procedimiento de revascularización en la lesión diana.

Correspondencia: Prof. M. Valdés Chávarri. Portillo de San Antonio 8, 5.^o D. 30005 Murcia. Correo electrónico: [e-mail] Recibido el 16 de febrero del 2000. Aceptado para su publicación el 6 de septiembre del 2000.