Palabras clave
INTRODUCCIÓN
Numerosos estudios avalan la utilización del péptido natriurético tipo B (BNP) como marcador de riesgo en diversas entidades cardiovasculares; sin embargo, el valor predictivo atribuible al BNP en población no seleccionada que ingresa por insuficiencia cardiaca aguda (ICA) es aún incierto, y su influencia en episodios intermedios, como nuevos reingresos hospitalarios valorados de manera independiente (no como parte de un episodio combinado), no ha sido descrita todavía. De esta manera, los objetivos de nuestro trabajo fueron valorar la relación entre el BNP, determinado durante el episodio de ICA, y la mortalidad y el reingreso por ICA ajustando por mortalidad como episodio competitivo.
MÉTODOS
Grupo de estudio y protocolo
Incluimos prospectivamente a 569 pacientes ingresados en el servicio de cardiología de nuestro centro hospitalario con el diagnóstico de ICA desde el 1 de junio de 2004 hasta el 31 de diciembre de 2006. El diagnóstico fue establecido por cardiólogos siguiendo las actuales recomendaciones1. Los pacientes con diagnóstico de síndrome coronario agudo, enfermedad neoplásica o infecciosa activa e insuficiencia renal terminal en diálisis fueron eliminados del estudio, al igual que los pacientes que inicialmente ingresaron como ICA y durante su hospitalización se consideró que la causa fundamental del ingreso era diferente de la ICA (n = 32). Los pacientes fueron manejados de manera individualizada siguiendo las actuales recomendaciones1. Durante el ingreso índice un único observador practicó la ecocardiografía transtorácica. El BNP (ADVIA centaur) se determinó con una mediana de 48 (42-54) h tras el ingreso hospitalario y siempre tras las primeras 24 h.
Análisis estadístico
Las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar o mediana (rango intercuartílico) según fuera apropiado y las discretas, como porcentajes. Las características basales de la población se estratificaron por quintiles de la distribución del BNP. Para la comparación de variables continuas con distribución normal, se utilizó el test de ANOVA; en caso contrario, el test de Kruskal-Wallis. Para variables discretas, se utilizó la prueba de la c2. También se analizó el comportamiento lineal de proporciones con el test de tendencia lineal. La proporción de muertes ocurridas en cada categoría del BNP se estimó mediante curvas de Kaplan-Meier, y sus diferencias fueron cuantificadas mediante el log-rank test. La proporción ajustada de reingresos por ICA se estimó mediante la técnica de incidencia acumulada, y las diferencias entre quintiles del BNP fueron cuantificadas mediante el test de Gray2. Con el fin de poder evaluar el efecto intrínseco del BNP en la tasa de reingresos, condicionado a que el paciente estuviera vivo durante el seguimiento, se utilizó el método de probabilidad condicional de Pepe et al3. El modelo de regresión de Cox fue utilizado para el análisis de la asociación entre el BNP y la mortalidad, mientras que para el reingreso por ICA se utilizó el modelo de regresión de Fine et al4 y Gray2 para riesgos competitivos. En ambos casos o si en el análisis univariable la variable utilizada hubiese presentado p < 0,2, se incluyeron variables de valor pronóstico reconocido en la literatura médica. Una vez establecidos los modelos iniciales, se procedió a su simplificación mediante la estrategia de exclusión secuencial stepdown. Los coeficientes estimados fueron expresados como razón de riesgos (HR) con sus respectivos intervalos de confianza (IC) del 95%. La capacidad discriminatoria final de los modelos multivariables se determinó mediante el estadístico C de Harrell. En todos los casos se consideró significativo p < 0,05. Para el análisis estadístico se utilizaron los paquetes estadísticos STATA 9.2 y R (cmprsk).
RESULTADOS
Características de la muestra estratificadas por cifras de BNP
La media de edad de nuestra población fue 73,8 ± 10,6 años y el 52,4% eran mujeres. La media ± DE y la mediana del BNP fueron 311 ± 425 y 152 (rango intercuartílico, 90-356) pg/ml, respectivamente. De manera general, se observó una asociación positiva y monotónica entre los parámetros más comunes de severidad en la ICA y los quintiles de BNP (tabla 1).
Relación del BNP con la mortalidad
Durante una mediana de seguimiento de 9 (rango intercuartílico, 3-18) meses, se registraron 156 muertes (27,4%), 24 durante la hospitalización índice y 132 tras el alta hospitalaria. La distribución de la mortalidad estratificada por los quintiles de BNP mostró un incremento monotónico de ésta desde el quintil inferior al superior de BNP (6,1%, 20,2%, 26,3%, 29,8% y 54,9%; tendencia, p < 0,001) (fig. 1). En el análisis multivariable final, el BNP se asoció positiva e intensamente con la mortalidad (tabla 2). No incluimos en el modelo final variables como la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el tipo de ICA y la etiología isquémica, debido a la ausencia de asociación estadística con la mortalidad. Además, no se hallaron interacciones significativas entre los valores de BNP y potenciales variables confusoras como la función sistólica del ventrículo izquierdo, la etiología de la insuficiencia cardiaca, la función renal y el sexo. El estadístico C de Harrell fue superior en el modelo que incluyó el BNP frente al mismo modelo sin éste (0,781 frente a 0,801).
Fig. 1. Mortalidad por todas las causas durante el seguimiento, estratificada por los quintiles de BNP. Se especifica en cada punto del seguimiento el número de pacientes en riesgo y las muertes ocurridas. BNP: péptido natriurético cerebral.
Relación del BNP con los reingresos por ICA
Durante el seguimiento se registraron 140 reingresos por ICA (24,6%). Los porcentajes de reingresos correspondientes a los quintiles de BNP fueron, de menor a mayor, el 21,1, el 21,9, el 22,8, el 26,3 y el 31% (tendencia, p = 0,058). La figura 2 muestra la curva de reingresos estratificada por quintiles de BNP o por BNP ≥ 100 pg/ml. En ningún caso el BNP mostró efecto significativo (test de Gray, p = 0,79 y p = 0,44 respectivamente). Con el fin de estimar el efecto teórico que pudiera tener el BNP en la tasa de reingresos por ICA en el contexto ideal donde la mortalidad como episodio competitivo pudiera ser eliminada, decidimos utilizar la técnica de probabilidad condicionada4. La figura 3 muestra una separación significativa entre los valores de BNP dicotomizado (≥ 100 pg/ml), lo que confirma su innato valor predictivo de reingresos por ICA, a pesar de que en nuestra población la alta tasa simultánea de mortalidad eclipsó esta propiedad.
Fig. 2. A: incidencia acumulada de reingresos estratificada por los quintiles de BNP. B: incidencia acumulada de reingresos estratificada por concentración de BNP dicotomizados en ≥ 100 y < 100 pg/ml. En ambos casos se ajusta por mortalidad durante el seguimiento como episodio competitivo. BNP: péptido natriurético cerebral.
Fig. 3. Probabilidad condicionada de reingreso por insuficiencia cardiaca aguda (ICA), en el caso de poder eliminar la muerte como episodio competitivo, estratificada por cifras de BNP en ≥100 y < 100 pg/ml. BNP: péptido natriurético cerebral.
DISCUSIÓN
En este estudio sobre una población consecutiva de pacientes ingresados con el diagnóstico de ICA mostramos una asociación positiva, intensa e independiente entre las concentraciones de BNP, determinadas durante los primeros días de la hospitalización, y la mortalidad. De la misma manera, mediante una metodología novedosa para el análisis de episodios intermedios, observamos que las cifras de BNP no se asociaron con el riesgo de reingreso hospitalario por ICA, pero sólo debido a la alta tasa de mortalidad de nuestra población, lo que impidió que el BNP mostrara su valor biológico como predictor de reingreso por ICA.
Momento óptimo para la determinación del BNP
Debido a la vida media corta del BNP (15-20 min), la variación de los valores basales tras la administración de tratamiento agresivo es sustancial. Este hecho, más que un problema, ha sido utilizado como un recurso clínico para evaluar la respuesta al tratamiento; de este modo, la mayoría de los estudios que abordan el valor pronóstico del BNP o el NT-proBNP tras un episodio de ICA muestran una superioridad pronóstica de las determinaciones seriadas o realizadas antes del alta hospitalaria respecto a las determinaciones efectuadas al ingreso5-8. No obstante, con este abordaje se limita la estratificación pronóstica intrahospitalaria y el BNP no puede utilizarse como guía terapéutica, como se señala en diversos estudios. Nuestro abordaje, determinar el BNP tras la estabilización clínica inicial proporciona una estrategia factible biológicamente, integrando información proveniente de las concentraciones al ingreso y su teórica respuesta tras el tratamiento enérgico inicial, con lo que se puede realizar una estratificación de riesgo más precoz que determinando el BNP antes del alta hospitalaria.
BNP y reingresos por ICA
El BNP, en cualquiera de sus formas de presentación, no mostró valor predictivo de reingreso por ICA (fig. 2). Sin embargo, el análisis de probabilidad condicional corroboró que, en circunstancias ideales y teóricas en que la mortalidad pudiera eliminarse, el BNP tiene significativo efecto predictivo de reingresos por ICA (fig. 3).
Limitaciones
El presente estudio tiene ciertas limitaciones. En primer lugar, el carácter observacional de este trabajo hace posible que haya sesgos por la dificultad de incluir variables de valor pronóstico desconocidas o no recogidas en nuestro registro; segundo, aunque la determinación del BNP generalmente se realizó durante la hospitalización temprana, no se hizo en todos los pacientes a un mismo tiempo tras el ingreso, lo que genera cierto factor de variabilidad; y por último, debido a la ausencia de determinaciones seriadas, no podemos establecer cuál es el momento que ofrece mayor rentabilidad pronóstica en este tipo de situación.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
Este trabajo ha recibido una beca de colaboración de Siemens Medical Solutions Diagnostic SL.
Correspondencia: Dr. J. Núñez Villota.
Servicio de Cardiología. Hospital Clínic Universitari. Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia. España.
Correo electrónico: yulnunez@gmail.com
Recibido el 17 de agosto de 2007.
Aceptado para su publicación el 1 de febrero de 2008.