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Más allá de los resultados de los ensayos clínicos (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE y ENGAGE AF-TIMI 48)1–4, que se comentan más adelante, la aparición de los nuevos anticoagulantes orales (NACO) ha supuesto un gran avance en la prevención de las complicaciones tromboembólicas en el paciente con fibrilación auricular (FA) no valvular con respecto al tratamiento estándar, los antagonistas de la vitamina K (warfarina y acenocumarol).
Los NACO (dabigatrán, rivaroxabán y apixabán están actualmente disponibles en la práctica clínica y edoxabán probablemente lo estará) superan en gran medida las desventajas que clásicamente se habían asociado a los antagonistas de la vitamina K (estrecha ventana terapéutica, respuesta variable, múltiples interacciones con los alimentos y otros fármacos, y comienzo y final de acción lentos). Las consecuencias más inmediatas y evidentes de estas limitaciones son la necesidad de realizar controles periódicos y continuos ajustes de dosis, además de restricciones en la alimentación y tener un cuidado exquisito con la medicación concomitante que se prescribe5. Como consecuencia de todo ello, la calidad de vida de los pacientes se ve limitada en gran medida. Pero lo más importante es que, además, hace que muchos pacientes con FA que tienen indicación clara de anticoagulación no la estén recibiendo5,6. Es más, incluso entre los pacientes anticoagulados con antagonistas de la vitamina K, aproximadamente un 35–40% tiene mal control habitual de la razón normalizada internacional (INR) en España, con las consecuencias nefastas que esto puede tener en cuanto al riesgo tanto de ictus como de sangrados5–8. Los NACO, al tener una amplia ventana terapéutica, una respuesta anticoagulante predecible, sin interferencias con los alimentos, y muy escasas interacciones con otros fármacos, permiten una anticoagulación constante y previsible, sin necesidad de monitorización periódica de la respuesta anticoagulante ni de ajustes de dosis repetitivos.
Por si estas ventajas no fueran suficientes, los diferentes ensayos clínicos aportan beneficios adicionales que son clínicamente muy relevantes. Así, en un reciente metanálisis de los estudios RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE y ENGAGE AF-TIMI 48, se objetiva que, en comparación con warfarina, los NACO reducen significativamente el riesgo de ictus o embolia sistémica en un 19% (p<0,0001), la mortalidad total en un 10% (p=0,0003) y el riesgo de hemorragia intracraneal en un 52% (p<0,0001). Además, los NACO muestran tendencia a una reducción de las hemorragias mayores (p=0,06), beneficio especialmente importante en los sujetos con peor control de INR (tiempo en ventana terapéutica<66%)9.
Aunque la información aportada por los ensayos clínicos principales es muy relevante, en los últimos años se han publicado diferentes subestudios que han ayudado a clarificar aún más el papel de los NACO en el tratamiento del paciente con FA, sobre todo en situaciones específicas. En la tabla se resumen algunos de los subestudios más relevantes1–4,10–32. Como es lógico, y dado que la publicación del ENGAGE AF-TIMI 48 es bastante reciente, no se han publicado subestudios de este ensayo clínico, por lo que la información referente a determinadas situaciones clínicas se ha recogido del material suplementario de la publicación original (lo mismo ocurre con algunos casos concretos de los otros NACO). En general, la eficacia y la seguridad de rivaroxabán, apixabán y edoxabán, así como la mayoría de los efectos de dabigatrán, coincidían con los resultados obtenidos en los estudios originales, independientemente de los antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio4,10–12. Por otra parte, si bien los pacientes de edad ≥ 75 años tenían mayor riesgo de sangrado, los beneficios de los NACO fueron independientes de la edad4,13–15. Igualmente, la eficacia y la seguridad de los NACO fueron coherentes e independientes de la puntuación CHADS2, así como de los antecedentes de insuficiencia renal o cardiaca2,4,16,17,21,23,27–29. En cuanto a los resultados según el control de INR, los beneficios (tanto en reducción de ictus/embolia sistémica como en seguridad) de todos los NACO fueron coherentes e independientes del control promedio de INR de los centros. Además, con respecto a los eventos vasculares totales, los eventos no hemorrágicos y la mortalidad, los beneficios de dabigatrán fueron mayores en los lugares con peor control de INR que donde el control de INR era adecuado. Asimismo hubo una tendencia a favor de la dosis alta de edoxabán en cuanto a menor riesgo de sangrados mayores en los pacientes con peor control de INR4,18–20. En cuanto a los pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria, si bien los resultados de eficacia y seguridad fueron conherentes e independientes de esta condición con apixabán y edoxabán, en el estudio RE-LY hubo un aumento no significativo en el riesgo de infarto de miocardio con dabigatrán en comparación con warfarina, pero no de otros eventos isquémicos miocárdicos; así, en general muestra efectos positivos concordantes en pacientes con y sin historia previa de cardiopatía isquémica o de infarto de miocardio. En comparación con warfarina, los pacientes con un infarto de miocardio previo asignados a rivaroxabán presentaron una reducción no significativa del 14% en el riesgo de eventos cardiacos isquémicos4,24–26.
Resultados de los principales subestudios de los ensayos clínicos RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE y ENGAGE AF-TIMI 48
| Resultados generales | |
| RE-LY1 | Dabigatrán 150mg fue superior a warfarina en la reducción del riesgo de ictus y embolia sistémica, pero con tasas similares de hemorragias mayores |
| Dabigatrán 110mg fue similar a warfarina en cuanto a la reducción del riesgo de ictus y embolia sistémica, pero con menos riesgo de hemorragias mayores | |
| ROCKET-AF2 | Rivaroxabán fue no inferior al tratamiento con warfarina en la prevención de ictus o embolia sistémica, pero su uso se asoció con menos riesgo de sangrados intracraneales y fatales |
| ARISTOTLE3 | Apixabán fue superior a warfarina en la prevención del riesgo de ictus o embolia sistémica, con menos riesgo de sangrados y de muerte |
| ENGAGE AF-TIMI 484 | Ambas dosis de edoxabán (30 y 60 mg) fueron no inferiores a warfarina en la prevención de ictus o embolia sistémica (la dosis de 60 mg fue superior en la población por intención de tratar modificada en el periodo de tratamiento), y se asociaron con menores tasas de sangrado y muerte de causa cardiovascular |
| Resultados según antecedentes de ictus/AIT | |
| RE-LY10 | La mayoría de los efectos de ambas dosis de dabigatrán fueron congruentes, independientemente de los antecedentes de ictus/AIT previo |
| ROCKET-AF11 | La eficacia y seguridad de rivaroxabán en comparación con warfarina fueron independientes de los antecedentes de ictus/AIT previo |
| ARISTOTLE12 | Los efectos de apixabán frente a warfarina fueron congruentes independientemente de los antecedentes de ictus/AIT |
| ENGAGE AF-TIMI 484,* | Tanto para el riesgo de ictus o embolia sistémica como para el de sangrados mayores, los resultados de ambas dosis de edoxabán fueron congruentes independientemente del antecedente de ictus/AIT |
| Resultados según la edad | |
| RE-LY13 | En comparación con warfarina, con ambas dosis de dabigatrán hubo menor riesgo de sangrados tanto intracraneales como extracraneales para los menores de 75 años, mientras que los de edad ≥ 75 años tuvieron menos sangrados intracraneales, pero con igual o más sangrados extracraneales. |
| ROCKET-AF14 | Los efectos de rivaroxabán frente a warfarina en cuanto a la prevención de ictus o embolia sistémica fueron independientes de la edad (≥ 75 frente a < 75 años). |
| Aunque los pacientes de 75 y más años presentaron mayor riesgo de sangrados clínicamente relevantes (la mayoría no mayores), estos fueron independientes del tratamiento con rivaroxabán o warfarina | |
| ARISTOTLE15 | Los beneficios de apixabán frente a warfarina fueron congruentes independientemente de la edad de los pacientes |
| ENGAGE AF-TIMI 484,* | Tanto para el riesgo de ictus o embolia sistémica como para el de sangrados mayores, los resultados de ambas dosis de edoxabán fueron congruentes, independientemente de la edad (< 75 frente a ≥ 75 años) |
| Resultados según la puntuación CHADS2 | |
| RE-LY16 | Los pacientes con mayor puntuación CHADS2 tuvieron mayor riesgo de ictus o embolia sistémica, sangrados y muerte. Sin embargo, con respecto a los resultados originales del estudio RE-LY, no hubo una heterogeneidad significativa en la puntuación CHADS2 |
| ROCKET-AF2,* | Tanto para el riesgo de ictus o embolia sistémica como para el de sangrados mayores y no mayores clínicamente relevantes, los efectos de rivaroxabán en comparación con warfarina fueron congruentes e independientes de la puntuación CHADS2 |
| ARISTOTLE17 | En comparación con warfarina, apixabán redujo significativamente el riesgo de ictus o embolia sistémica, independientemente de las puntuaciones CHADS2, CHA2DS2-VASc y HAS-BLED. Igualmente, el tratamiento con apixabán se asoció con menos riesgo de sangrados mayores, independientemente de CHADS2, CHA2DS2-VASc y HAS-BLED |
| ENGAGE AF-TIMI 484,* | Tanto para el riesgo de ictus o embolia sistémica como para el de sangrados mayores, los resultados de ambas dosis de edoxabán fueron congruentes, independientemente de la puntuación CHADS2 (≤ 3 o > 3) |
| Resultados según el control de INR | |
| RE-LY18 | En comparación con warfarina, los beneficios de dabigatrán 150 mg en la reducción del riesgo de ictus, de dabigatrán 110 mg en la reducción del riesgo de sangrado y de ambas dosis en el riesgo de sangrado intracraneal fueron congruentes e independientes de la calidad del control de INR |
| En cambio, en eventos vasculares totales, eventos no hemorrágicos y mortalidad, los beneficios de dabigatrán fueron mayores donde había peor control de INR que en los sitios donde el control de INR era adecuado | |
| ROCKET-AF19 | En comparación con warfarina, el tratamiento con rivaroxabán en la prevención de ictus y embolia sistémica fue consistente, independientemente del tiempo en rango terapéutico |
| ARISTOTLE20 | Los beneficios de apixabán en comparación con warfarina en cuanto a la reducción del riesgo de ictus o embolia sistémica, sangrados y mortalidad parecen independientes del control de INR |
| ENGAGE AF-TIMI 484,* | Tanto para el riesgo de ictus o embolia sistémica como para el de sangrados mayores, los resultados de ambas dosis de edoxabán fueron congruentes, independientemente del tiempo en rango terapéutico (> 66,4% o ≤ 66,4%), si bien hubo una tendencia a favor de la dosis alta de edoxabán en cuanto a menor riesgo de sangrados mayores para los pacientes con peor control de INR (para interacción, p=0,06) |
| Resultados según los antecedentes de insuficiencia renal | |
| RE-LY21 | La eficacia de ambas dosis de dabigatrán coincide con los resultados del RE-LY general, independientemente de la función renal |
| Ambas dosis de dabigatrán se asociaron con menor riesgo de sangrados mayores en pacientes con filtrado glomerular ≥ 80 ml/min | |
| ROCKET-AF22 | Los pacientes con fibrilación auricular e insuficiencia renal moderada tienen mayor riesgo de ictus y sangrado que los pacientes con función renal normal. Sin embargo, no hubo evidencia de heterogeneidad en el efecto del tratamiento con las dosis empleadas según la función renal |
| ARISTOTLE23 | En pacientes con fibrilación auricular e insuficiencia renal, hubo un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares y sangrados. En comparación con warfarina, el tratamiento con apixabán redujo el riesgo de ictus, muerte y sangrados mayores, independientemente de la función renal |
| Resultados según los antecedentes de enfermedad coronaria | |
| RE-LY24 | En el estudio RE-LY hubo un aumento no significativo del riesgo de infarto de miocardio con dabigatrán en comparación con warfarina, pero no de otros eventos isquémicos miocárdicos. Los efectos de dabigatrán fueron congruentes, independientemente del riesgo de eventos isquémicos miocárdicos |
| ROCKET-AF25 | Los antecedentes de infarto de miocardio fueron frecuentes y se asociaron con un riesgo aumentado de nuevos eventos cardiacos. En comparación con warfarina, los pacientes con un infarto de miocardio previo asignados a rivaroxabán presentaron una reducción no significativa del 14% en el riesgo de eventos cardiacos isquémicos |
| ARISTOTLE26 | En comparación con warfarina, apixabán redujo el riesgo de ictus o embolia sistémica, muerte y sangrados, independientemente de los antecedentes de cardiopatía isquémica |
| ENGAGE AF-TIMI 484,* | Tanto para el riesgo de ictus o embolia sistémica como para el de sangrados mayores, los resultados de ambas dosis de edoxabán fueron congruentes, independientemente de los antecedentes de infarto de miocardio |
| Resultados según los antecedentes de insuficiencia cardiaca | |
| RE-LY27 | Los beneficios de dabigatrán en la prevención de ictus y embolia sistémica, así como en sangrados mayores e intracraneales, fueron independientes de los antecedentes de insuficiencia cardiaca |
| ROCKET-AF28 | En comparación con warfarina, los efectos de rivaroxabán fueron independientes de los antecedentes de insuficiencia cardiaca |
| ARISTOTLE29 | Los pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (con o sin insuficiencia cardiaca) presentaron un riesgo incrementado de ictus/embolia sistémica o muerte en comparación con los pacientes con insuficiencia cardiaca pero con fracción de eyección conservada, y en ambos casos, más riesgo que los pacientes sin insuficiencia cardiaca o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. Apixabán redujo el riesgo de ambas variables en mayor medida que warfarina en los tres grupos de pacientes |
| ENGAGE AF-TIMI 484,* | Tanto para el riesgo de ictus o embolia sistémica como para el de sangrados mayores, los resultados de ambas dosis de edoxabán fueron congruentes, independientemente de los antecedentes de insuficiencia cardiaca |
| Pacientes sometidos a cardioversión | |
| RE-LY30 | La frecuencia de ictus y sangrados mayores en los 30 días tras la cardioversión con ambas dosis de dabigatrán fue baja, y comparable a la obtenida con warfarina |
| ROCKET-AF31 | No hubo diferencias significativas en supervivencia ni en riesgo de ictus a largo plazo en los pacientes sometidos a cardioversión o ablación de fibrilación auricular, independientemente del tratamiento con rivaroxabán o warfarina. |
| ARISTOTLE32 | Los eventos cardiovasculares mayores tras la cardioversión fueron raros y comparables entre apixabán y warfarina |
AIT: accidente isquémico transitorio; INR: razón internacional normalizada.
En definitiva, tras el análisis de estos subestudios, se puede observar que los resultados de estos nuevos análisis en general coinciden bastante con los hallados en las publicaciones originales, independientemente de los antecedentes de ictus, insuficiencia renal, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, edad, puntuación CHADS2 o control de la anticoagulación, lo que refuerza aún más el papel de los NACO en la prevención de las complicaciones tromboembólicas en el paciente con FA no valvular.
Aunque los datos provenientes de los ensayos clínicos, tanto en sus análisis principales como de los análisis posteriores, son bastante sólidos, consistentes y congruentes; dada su reciente introducción en el mercado, los efectos de su eficacia y seguridad en la práctica clínica son poco conocidos. Afortunadamente, cada vez están apareciendo más estudios realizados en condiciones de práctica clínica habitual que confirman la eficacia y la seguridad de los NACO (incluso documentando datos mejores de lo esperado)33–36.
Con las evidencias actuales de excelentes datos con los NACO, surge la pregunta de si son todos ellos iguales. La realidad es que con los datos disponibles no se puede responder definitivamente a esta pregunta. En los ensayos clínicos se comparó cada uno de los NACO con warfarina, pero no entre ellos1–4. Además, las poblaciones incluidas en los estudios eran muy diferentes entre sí, salvo en el ARISTOTLE y en el RE-LY, que fueron más parecidas (que no idénticas). Así pues, no puede afirmarse con rigor que uno u otro NACO sea significativamente superior o inferior. Sin embargo, existe alguna diferencia relevante entre los NACO, como que dabigatrán y apixabán se administran dos veces al día, mientras que rivaroxabán y edoxabán se prescriben en una toma al día. La monodosis puede facilitar el cumplimiento terapéutico, pero olvidar dosis implica más riesgo. La otra diferencia fundamental entre los NACO reside en su vía de metabolización y eliminación. Parece lógico que, en pacientes con aclaramiento de creatinina próximo a 30 ml/min, la mejor opción no sea dabigatrán (sobre todo para pacientes ancianos, pues es más probable que se produzca un deterioro brusco de la función renal en caso de deshidratación, etc.). Sin embargo, si la elección del fármaco depende de buscar máxima eficacia para reducir el ictus y la embolia sistémica, el dabigatrán a dosis de 150 mg/12 h ofrece la máxima eficacia. Si se busca la máxima seguridad, apixabán parece ofrecer el mejor perfil, mientras que rivaroxabán y edoxabán ofrecen la mayor comodidad de uso. Dabigatrán fue el primer NACO en comercializarse y, por ello, ofrece la mayor experiencia clínica con datos publicados de seguimiento medio superiores a 4 años37. Existe además un factor clave y no cuantificable en la elección de un fármaco u otro por parte del médico: su experiencia y su conocimiento del fármaco, que le permiten manejar apropiadamente las dosis y tener en cuenta las posibles interacciones, complicaciones y situaciones intercurrentes.
Finalmente, los diversos estudios de coste-efectividad de los NACO, realizados en diferentes países y por distintos autores, son bastante congruentes entre sí, y en general concluyen que para los pacientes con mayor riesgo, bien de complicaciones tromboembólicas, bien de hemorragias, y los sujetos con mal control habitual de la anticoagulación con antagonistas de la vitamina K, el empleo de NACO parece la opción más recomendable38,39. Sin embargo, a pesar de todas las evidencias y los estudios actualmente disponibles, la realidad es que el uso de NACO es inferior al esperado teniendo en cuenta el grado de control de INR que existe actualmente en España5–7. En este sentido, las políticas restrictivas de algunas comunidades autónomas, no guiadas por criterios científicos ni de control de gasto a medio y largo plazo, sino cortoplacistas (para el control del gasto farmacéutico inmediato), probablemente van a resultar, por un lado, más caras a largo plazo y, por otro, van a impedir el acceso a estos medicamentos a muchos pacientes que realmente se beneficiarían de ellos, con consecuencias muchas veces catastróficas tanto para los pacientes como para los familiares y la propia sociedad.
CONFLICTO DE INTERESESA. Martínez-Rubio ha participado en diversos proyectos de investigación, ha recibido becas y ha participado en comités de asesoría científica de Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo y Pfizer.
Los autores agradecen a Pablo Pons de Content Ed Net Madrid por su asistencia en la edición del manuscrito.