Editorial Bivalirudina frente a heparina no fraccionada en síndromes coronarios agudos: ¿hay un vencedor?

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Existe un intenso debate sobre cuál es el tratamiento antitrombótico más eficaz para prevenir las complicaciones isquémicas al tiempo que se limita el riesgo de hemorragia en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) a los cuales se les practica una intervención coronaria percutánea (ICP)^1,2.

La bivalirudina y la heparina no fraccionada (HNF) son 2 de los tratamientos utilizados con más frecuencia y se han comparado en diferentes ensayos¹. La HNF fue anteriormente el único fármaco anticoagulante utilizado antes de la ICP y durante esta en los pacientes con SCA. La principal ventaja del empleo de HNF consiste en la posibilidad de antagonizar sus efectos mediante la administración de sulfato de protamina por vía intravenosa. Sin embargo, la HNF presenta algunas limitaciones, entre las cuales se encuentran las siguientes: a) necesidad de una supervisión del tiempo de coagulación activado debido a la relación variable entre dosis y respuesta, con unos efectos poco predecibles; b) activación plaquetaria, y c) riesgo de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y de síndrome de TIH-trombosis. En consecuencia, en los últimos años se han evaluado nuevos anticoagulantes con ventajas farmacológicas y clínicas adicionales respecto a la HNF aunque esta última continúa siendo el patrón de referencia en la prevención de la trombosis durante la ICP¹.

La bivalirudina es un polipéptido sintético de 20 aminoácidos que se une directamente a la trombina, con lo que inhibe su actividad enzimática. No se dispone de un antagonista para la bivalirudina, pero dado que su semivida es corta, los efectos pueden limitarse si se interrumpe la perfusión y no es obligada la supervisión del tiempo de coagulación activada para verificar sus efectos. Además, la bivalirudina no activa las plaquetas y no causa TIH ya que no interactúa con las células ni con las proteínas plasmáticas¹. En los últimos años, la bivalirudina se ha introducido como una interesante alternativa a la HNF y su principal ventaja es la menor tasa de hemorragias mayores en los pacientes con SCA, sobre todo en los que presentan un infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST)^3–6. Sin embargo, se ha manifestado cierta preocupación acerca del uso de este fármaco respecto a la trombosis de stent (TS)^3,5,7,8.

Recientemente se ha incrementado el interés por la comparación de estos 2 tratamientos como consecuencia de la publicación del ensayo MATRIX⁹. Se trata del estudio más reciente y mayor realizado hasta el momento, en el cual se ha comparado la bivalirudina con la HNF en el contexto del SCA. En el contexto de la práctica clínica actual (porcentaje elevado de uso de revascularización, distribución equilibrada de los pacientes entre el abordaje radial y el femoral, grupo de tratamiento con HNF sin empleo sistemático de inhibidores de glucoproteína IIb/IIIa [IGP], tratamiento antitrombótico prehospitalario e inclusión de nuevos antagonistas de P2Y12 plaquetaria), este ensayo puso de manifiesto que, a los 30 días, las tasas de episodios adversos cardiovasculares principales y de episodios adversos clínicos netos no fueron significativamente inferiores en los pacientes con SCA tratados con bivalirudina en comparación con los tratados con HNF. Es de destacar que la bivalirudina se asoció con unas tasas inferiores de hemorragia mayor y de mortalidad, pero también con unas tasas más elevadas de TS, como se había observado anteriormente en algunos de los demás ensayos realizados, si bien estas observaciones tienen limitaciones derivadas de consideraciones estadísticas puesto que el ensayo no tuvo la potencia estadística necesaria para explorar estos objetivos de forma individual. Sin embargo, si se tienen en cuenta los resultados previos de los ensayos HORIZONS-AMI³ y BRIGHT⁴, será interesante comprobar si los resultados del ensayo MATRIX se confirman o no en un seguimiento a más largo plazo.

En el artículo publicado en la Revista Española de Cardiología por Verdoia et al¹⁰ se presentan los resultados de una revisión sistemática y metanálisis de los ensayos clínicos aleatorizados en que se ha comparado la bivalirudina con la HNF en pacientes con un SCA. El estudio incluyó un total de 12 ensayos clínicos aleatorizados y 32.746 pacientes. Los 12 ensayos se clasificaron en subgrupos en función de la forma de presentación clínica (5 con IAMCEST y 6 con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST [SCASEST] y 1, el ensayo MATRIX, de ambos subgrupos). Los resultados se analizaron a los 30 días aunque 1 de los ensayos aportó datos de resultados intrahospitalarios (SWITCH III) y 1 ensayo incluía datos obtenidos 48 horas después del alta (PROTECT-TIMI30). A los 30 días, no hubo diferencias significativas en la mortalidad por cualquier causa (odds ratio [OR] = 0,91; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,77-1,08; p = 0,28) sin heterogeneidad global significativa (I² = 4%). Este resultado se observó de manera uniforme en los subgrupos de IAMCEST y SCASEST (p para la interacción = 0,12) aunque se apreció una heterogeneidad significativa (I² = 58%) con una tendencia opuesta: SCASESt, OR = 1,13 (IC95%, 0,82-1,55); IAMCEST, OR = 0,84 (IC95%, 0,69-1,02). La trombosis de stent fue más elevada en los pacientes tratados con bivalirudina (OR = 1,42; IC95%, 1,09-1,83; p = 0,008) aunque el cálculo de este resultado se basó en tan solo 8 de los 12 ensayos y no está claro si se refería a una TS definitiva o definitiva/probable. Tiene interés señalar que se observó cierta heterogeneidad entre los subgrupos (I² = 45%) de tal manera que la TS aumentaba significativamente tan solo en los 5 ensayos aleatorizados realizados en el IAMCEST (no se dispone de los resultados del estudio MATRIX) y no en cambio en los 3 ensayos realizados en pacientes con SCASEST. Se observó que la bivalirudina se asociaba con unas tasas inferiores de hemorragia mayor (OR = 0,60; IC95%, 0,54-0,67; p < 0,0001) de manera uniforme en los ensayos realizados en pacientes con IAMCEST y con SCASEST. Sin embargo, se observó una heterogeneidad elevada en este último análisis (I² = 71%) y el análisis de metarregresión demostró que este resultado estaba motivado en gran parte por una diferencia en el uso de IGP de tal manera que el efecto beneficioso de la bivalirudina se presentaba en los ensayos con mayor uso de IGP (p = 0,02). El estudio no exploró la posibilidad de que el uso de IGP pudiera haber influido en la mortalidad o la TS. No se exploraron tampoco otros resultados (como mortalidad de causa cardiaca, infarto de miocardio u objetivos combinados) ni la repercusión de otros factores diferenciales relevantes (como la vía de acceso o el uso de los nuevos inhibidores de P2Y12).

Las revisiones sistemáticas y metanálisis identifican, valoran y sintetizan el conjunto de la evidencia científica existente respecto a una cuestión de investigación. Permiten aumentar la potencia estadística de las comparaciones de los tratamientos más allá de lo que aporta cada estudio de manera individual. Por consiguiente, se considera que los metanálisis proporcionan el nivel más alto de evidencia y que podrían ser útiles para ayudar a los médicos a mantenerse al día y a orientar las decisiones de asistencia sanitaria en la práctica clínica cotidiana.

Sin embargo, la creciente popularidad de estos estudios ha llevado a la realización de metanálisis duplicados sobre los mismos temas, a veces con resultados diferentes, con lo cual su interpretación puede resultar difícil al lector¹¹. Es de destacar que un estudio reciente ha indicado que para más de la mitad de los metanálisis existe, al menos, 1 metanálisis solapado y que de algunos temas hay hasta 13 metanálisis solapados¹². Esto ha sucedido exactamente en la comparación de la bivalirudina con la HNF. Al realizar una búsqueda en PubMed, aunque se la limitó a las publicaciones aparecidas a partir del año 2014, se encontraron 24 metanálisis publicados sobre este tema (tabla)^{7,8,10,13–33}. Aunque había algunas diferencias entre estos 24 estudios, este es probablemente uno de los ejemplos más claros de la existencia de metanálisis solapados sobre la misma cuestión clínica, que contribuyen a crear confusión en el lector.

Tabla.

Metanálisis de bivalirudina frente a HNF que constan en PubMed entre 2014 y el 1 de abril de 2016

Primer autor	Revista	Año	Contexto	Estudios incluidos
Verdoia et al^10	Rev Esp Cardiol	2016	SCA	12
Barria Perez et al^13	Am J Cardiol	2016	ICP	30 (12 ECA)
Zhang et al^14	Int J Cardiol	2016	ICP	17
Shah et al^15	Am Heart J	2016	IAMCEST	6
Farag et al^16	Open Heart	2015	SCA	19
Li et al^17	Medicine	2015	ICP	17
Navarese et al^18^,^a	Thromb Haemost	2015	SCA	16
Kianoush et al^19^,^b	Thromb Res	2015	ICP	25
Bavry et al^20	PloS One	2015	ICP	15
Nairooz et al^21^,^c	Catheter Cardiovasc Interv	2015	ICP	4
Ferrante et al^22	Catheter Cardiovasc Interv	2015	IAMCEST	3
Ibebuogu et al^23^,^c	Am J Cardiovasc Drugs	2015	ICP	6
Verdoia et al^24	Thromb Res	2015	ICP	22
Capodanno et al^7	Eur Heart J Acute Cardiovasc Care	2015	IAMCEST	5
Piccolo et al^25^,^d	Thromb Haemost	2015	ICP	11
Huang et al^26	Angiology	2015	ICP	20
Navarese et al^8	J Am Coll Cardiol Intv	2015	SCA	13
Stone GW et al^27^,^e	J Am Coll Cardiol	2015	IAMCEST	2 (de paciente)
Cassese et al^28	EuroIntervention	2015	ICP	10
Lipinski et al^29	Cardiovasc Revasc Med	2014	ICP	14
Bangalore et al^30^,^f	BMJ	2014	IAMCEST	5
Cavender et al^31	Lancet	2014	ICP	16
Nairooz et al^32	Am J Cardiol	2014	ICP/IAMCEST	7/2
Tarantini et al^33	Am Heart J	2014	ICP	12

ECA: ensayos clínicos aleatorizados; HNF: heparina no fraccionada; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; ICP: intervención coronaria percutánea; SCA: síndrome coronario agudo.

a

Se trata de un metanálisis en red que incluye diversos regímenes de tratamiento antitrombótico con un total de 42 ensayos, pero 16 de ellos compararon bivalirudina frente a HNF con o sin IGP.

b

Este metanálisis incluye ECA que comparan bivalirudina frente a un control consistente en un tratamiento activo.

c

Este metanálisis se centra en los pacientes diabéticos.

d

Este metanálisis se centra en el resultado de trombosis del stent.

e

Se trata de un metanálisis de paciente basado en los ensayos HORIZONS-AMI y EUROMAX.

f

Se trata de un metanálisis en red que incluye diversos regímenes de tratamiento antitrombótico con un total de 22 ensayos, pero 5 de ellos compararon bivalirudina frente a HNF con o sin IGP.

Otra consideración importante respecto a la utilidad de los metanálisis concierne a la metodología empleada. El principio básico en que se basa la combinación de diferentes estudios en un único análisis agregado es que los datos/estudios incluidos deben ser similares (diseño de estudio, criterios de elegibilidad, tipo de pacientes y de intervenciones, tipo de parámetros de valoración y sus definiciones, etc.). ¿Estamos asistiendo a una suma de peras con manzanas en la comparación de la bivalirudina con la HNF en el SCA o en la ICP³⁴? Al analizar los estudios incluidos, cabe argumentar que las características clínicas y la práctica clínica difieren notablemente entre ellos. Se combinan ensayos realizados en formas de presentación clínica diferentes (IAMCEST, IAMSEST y angina inestable) y esto es de por sí un factor de confusión importante. Sin embargo, se incluyó el ensayo TENACITY en el metanálisis, a pesar de que la cuarta parte de los pacientes se sometió a ICP electiva. Si uno se centra en los 5 ensayos realizados en pacientes con IAMCEST y en el subgrupo de pacientes con IAMCEST del ensayo MATRIX, se observan diferencias importantes que es preciso tener en cuenta al combinar estos estudios e interpretar los resultados globales: a) la pauta de tratamiento con bivalirudina en la perfusión administrada tras la ICP presentó notables diferencias entre los distintos ensayos, que iban desde no adoptar su uso sistemático en los ensayos HORIZONS-AMI, BRAVE-4 (Bavarian Reperfusion Alternatives Evaluation-4)³⁵ y HEAT-PPCI³⁶ hasta usarla en la mayor parte de los pacientes en el ensayo EUROMAX⁵ (dosis baja o dosis alta a criterio del operador de tal manera que finalmente se las utilizó en el 77,5 y el 22,5%, respectivamente) y en el BRIGHT (solamente se permitió el uso de la dosis alta) o una asignación aleatoria en el ensayo MATRIX a los grupos de uso o no de perfusión tras la ICP (a dosis baja o dosis alta a criterio del operador de modo que finalmente se utilizaron estas en alrededor del 63 y el 37% de los pacientes, respectivamente); b) el uso de IGP tuvo diferencias acusadas entre los distintos ensayos (HORIZONS-AMI: 7,5 y 97,7% en los grupos de bivalirudina y HNF; EUROMAX: 11,5 y 69,1%; BRIGHT: 4,4 y 52,9%; HEAT-PPCI: 13,5 y 15,5%; BRAVE-4: 3,0 y 6,1%; MATRIX: 4,6 y 25,9%); c) la vía de acceso para la ICP (casi todos los casos por vía femoral en los ensayos HORIZONS-AMI y BRAVE-4; tres cuartas partes por vía radial en los ensayos BRIGHT y HEAT-PPCI; equilibrado entre las dos vías en los ensayos EUROMAX y MATRIX); d) los nuevos inhibidores potentes de P2Y12 (prasugrel o ticagrelor) se utilizaron con frecuencia en los ensayos EUROMAX, HEAT-PPCI, BRAVE-4 (todos los pacientes recibieron prasugrel en el grupo de bivalirudina mientras que todos los pacientes del grupo de HNF recibieron clopidogrel) y MATRIX, pero no así en los ensayos HORIZONS-AMI o BRIGHT; e) la dosis de HNF adoptada en los pacientes tratados con heparina en monoterapia osciló entre 70 U/kg en el ensayo HEAT-PPCI y 100 U/kg en los ensayos EUROMAX y BRIGHT, y en el primero de estos estudios no se observó que la bivalirudina redujera la hemorragia mayor en comparación con los resultados de los demás ensayos; f) el ensayo HEAT-PPCI, que fue el único que respaldó las ventajas de la HNF respecto a la bivalirudina, incluyó pacientes no seleccionados (all-comer), pero fue el único realizado en un solo centro, y g) el ensayo EUROMAX incluyó también el 8,5% de pacientes tratados con enoxaparina en el grupo de control. De igual modo, pueden observarse diferencias sustanciales en los 6 ensayos clasificados como estudios del SCASEST, como la práctica clínica y las definiciones (p. ej., el ensayo BAS [Bivalirudin Angioplasty Study] se publicó en 1995³⁷ y se volvió a analizar en el año 2001³⁸, y la inclusión de los pacientes se realizó en 1993-1994).

Además de las limitaciones obvias relacionadas con los diferentes diseños y características de los pacientes de los ensayos incluidos, debe tenerse en cuenta también que los datos combinados de las publicaciones no aportan la posibilidad de introducir ajustes y, sobre todo, los datos publicados son combinados o manejados, a veces, de manera diferente a la utilizada en el diseño del ensayo original. Por ejemplo, en el presente análisis, el ensayo BRIGHT, en el cual los pacientes fueron asignados aleatoriamente a 3 grupos de tratamiento, se consideró un estudio de 2 grupos de tratamiento, combinando los de HNF y HNF + IGP. Además, en el ensayo MATRIX se incluyeron todos los pacientes con SCA y en el presente análisis estos resultados se dividieron en los obtenidos en pacientes con IAMCEST y pacientes con SCASEST. Aunque los análisis de sensibilidad y de metarregresión son útiles con frecuencia para explorar causas de posible heterogeneidad en los metanálisis estándares, tan solo los datos de pacientes permiten superar las limitaciones frecuentes al mejorar la validez interna y permitir análisis ajustados de tiempo hasta el episodio de subgrupos de covariables.

Los resultados del presente metanálisis publicado por Verdoia et al parecen ser coherentes con la bibliografía médica anterior relativa a los efectos beneficiosos de la bivalirudina en cuanto a la hemorragia mayor y sus riesgos en cuanto a TS. Sin embargo, es importante resaltar también que el aumento principal de la TS asociado con el uso de la bivalirudina se ha descrito con frecuencia en cuanto a la TS aguda y no la subaguda^5–8 y que la perfusión de bivalirudina después de la ICP parece que reduce los riesgos de TS^4,5. Es posible que en futuros subanálisis detallados del ensayo MATRIX se pueda facilitar el esclarecimiento de esta cuestión ya que en este ensayo se asignó aleatoriamente a los pacientes el empleo o no de la perfusión de bivalirudina tras la ICP, y se incluyó un número elevado de pacientes tratados con las 2 pautas diferentes de perfusión⁹. Sin embargo, Verdoia et al no observaron diferencias significativas entre bivalirudina y HNF en lo relativo a la mortalidad. La principal duda que queda por resolver es cuál es la repercusión exacta del fármaco sobre la mortalidad: ¿es capaz la bivalirudina de reducir la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad de causa cardiovascular? La hemorragia mayor es un determinante importante del pronóstico en cuanto a la mortalidad, pero la muerte por cualquier causa parece que muestra una disminución poco significativa a pesar de la reducción de los episodios de hemorragia mayor^8,10. Tiene interés señalar que la bivalirudina al parecer aporta efectos beneficiosos en cuanto a la mortalidad únicamente en los pacientes con IAMCEST tratados con una ICP primaria, como se observa en este y otros metanálisis^7,10,15. Sin embargo, esta aparente diferencia de efecto en el IAMCEST y el SCASEST podría estar relacionada también con las características y diferencias existentes entre los ensayos clínicos incluidos en el análisis. De hecho, el ensayo más reciente, MATRIX, mostró unos resultados coincidentes entre los distintos subgrupos de SCA⁹. Globalmente, la ausencia de efectos beneficiosos en cuanto a la mortalidad que se describe en este artículo refuerza el concepto de que la reducción de las hemorragias, incluso la de los episodios hemorrágicos de mayor gravedad, no se traduce necesariamente en una reducción de los episodios adversos cardiovasculares mayores. Es posible que el aumento de la TS, así como una tendencia al aumento del infarto de miocardio y de la revascularización del vaso diana, pudieran atenuar las ventajas existentes en cuanto a los episodios hemorrágicos y ello explicaría la ausencia de diferencias en los episodios combinados y las incertidumbres existentes en cuanto a los efectos beneficiosos en la mortalidad^7,9,15.

Por último, la relación costo-efectividad de la elección de bivalirudina en vez de HNF es también una cuestión que debe tenerse en cuenta. ¿Son suficientes los resultados globales para justificar el uso de la bivalirudina a pesar de un coste muy superior?

Anteriormente se han publicado algunas sugerencias importantes para el lector que son útiles para comprender y contrastar las incertidumbres existentes cuando metanálisis solapados obtienen conclusiones discordantes¹¹.

En conclusión, ¿hay finalmente un vencedor entre la bivalirudina y la HNF? Aunque está bien realizado, este metanálisis no aporta una conclusión definitiva y los clínicos tendrán que continuar aplicando su juicio clínico a la hora de decidir entre una estrategia de tratamiento costosa que evita hemorragias y la asistencia estándar de bajo coste consistente en el empleo de HNF y un uso limitado de IGP. Queda por establecer si el uso de bivalirudina se traduce en una ventaja real en cuanto a la mortalidad y si la prolongación de la perfusión tras la ICP en un régimen de tratamiento completo en la ICP atenúa los riesgos de TS sin que ello tenga ninguna contrapartida. Aunque se continúan realizando investigaciones para esclarecer estas importantes cuestiones, la penetración de la bivalirudina en el mercado probablemente estará más influida por la disponibilidad de formulaciones genéricas de este fármaco que por sus méritos científicos.

CONFLICTO DE INTERESES

Ninguno.