Bases y evidencias clínicas de los efectos de los nuevos tratamientos farmacológicos en la insuficiencia cardíaca

INTRODUCCIÓN

La insuficiencia cardíaca (IC) es la principal causa de hospitalización en pacientes de más de 65 años y representa casi el 2% del gasto sanitario anual en España¹. Su prevalencia sigue aumentando, en parte como consecuencia del incremento de las expectativas de vida de la población general, y se ha calculado que 50 de los 1.000 millones de personas que viven en los 47 países que forman parte de la Sociedad Europea de Cardiología presentan problemas relacionados con la IC². A pesar de que, en ensayos clínicos bien diseñados, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), los bloqueadores beta y la espironolactona han reducido en más de un 35% la mortalidad de los pacientes con IC, ésta sigue siendo muy alta. En un estudio realizado en 66.547 pacientes hospitalizados entre 1986-1995 en Escocia por IC, la mortalidad era del 76,5 y 87,6%, respectivamente, al cabo de 5 y 10 años³. Cuando se compara esta mortalidad con la asociada a diversos cánceres, se constata que al cabo de 5 años, la mortalidad derivada de la IC es superior a la del cáncer de colon o de próstata en el varón y al de ovario en la mujer⁴. Estos resultados confirman la necesidad de disponer de nuevos fármacos para retrasar la evolución de la enfermedad. El desarrollo racional de nuevos fármacos debe ser el resultado lógico de un sólido conocimiento de la fisiopatología del proceso a tratar. Es el desconocimiento de ésta lo que limita el diseño racional de dichas estrategias y explica el fracaso de fármacos en los que se habían depositado grandes esperanzas. Así, entre 1950 y 1970 se pensaba que la IC era un síndrome congestivo y se trataba con digitálicos y diuréticos, mientras que entre 1970 y 1990 se consideraba que era un problema hemodinámico y se introdujeron fármacos vasodilatadores. En los años noventa se puso de manifiesto la importancia de la activación neurohumoral en la evolución de la IC, lo que llevó a la introducción de los bloqueadores β-adrenérgicos y de los fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona. En la actualidad, sabemos que la IC conlleva cambios en la estructura y el metabolismo cardíacos, así como en la cinética del calcio, que representan nuevas dianas de potencial interés terapéutico. Los fármacos de desarrollo más reciente se agrupan en 4 apartados (tabla 1) y constituyen el objeto de esta revisión. Es necesario señalar que la farmacología no es el único campo de investigación en el tratamiento de la IC. Nuevos dispositivos de ayuda mecánica, desfibriladores implantables, terapia genética y de reposición celular y vascular, así como la actuación en equipo de los distintos profesionales de la medicina, constituyen campos de investigación y desarrollo tan importantes como el de la farmacología.

MODULADORES NEUROHUMORALES

La IC se acompaña de una marcada activación neurohumoral y se ha demostrado un aumento en los valores plasmáticos de los mediadores (catecolaminas, sistema renina-angiotensina-aldosterona, endotelina 1, vasopresina) que producen vasoconstricción, retención hidrosalina y edemas y efectos mitogénicos, así como una disminución de los que presentan propiedades vasodilatadoras, natriuréticas y antiproliferativas (péptidos natriuréticos, dopamina, óxido nítrico [NO]). En un intento de contrarrestar la activación neurohumoral, se están desarrollando los siguientes:

Los péptidos natriuréticos auriculares

Desempeñan un importante papel en la regulación de la presión arterial y del volumen extracelular^5-7. Se han descrito 3 péptidos que se sintetizan y liberan en respuesta a la distensión auricular (péptido natriurético auricular [ANP], 28 aminoácidos), al aumento de la presión y del volumen ventriculares (péptido B [BNP], 32 aminoácidos) y al cizallamiento endotelial (péptido C [CNP], 22 aminoácidos). Más recientemente, se han descrito otros 2 péptidos, la urodilatina, una forma renal de ANP, y el dendroapsis (DNP), un péptido de 38 aminoácidos aislado de la mamba verde (Dendroapsis angusticeps), que se libera en la aurícula en respuesta a estímulos no muy bien conocidos⁷. Estos péptidos actúan sobre 3 tipos de receptores específicos denominados A, B y C. La interacción con los receptores C conlleva la internalización del péptido y su degradación en el citoplasma. Por el contrario, la interacción con los receptores A y B estimula la actividad de la guanilato-ciclasa particulada y aumenta los valores celulares del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) (fig. 1). Como consecuencia, producen vasodilatación arteriovenosa sistémica (disminuyen pre y poscarga) y coronaria, inhiben el tono simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona (disminuyen la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares y de aldosterona por la zona glomerulosa del córtex adrenal) y ejercen acciones antiproliferativas sobre las células musculares cardíacas y lisas vasculares. En los riñones, los péptidos natriuréticos producen un aumento del flujo sanguíneo renal, diuresis y natriuresis. El ANP produce vasodilatación de la arteriola glomerular aferente y vasoconstricción de la eferente, aumentando la velocidad de filtración glomerular y la fracción de filtración incluso en pacientes con insuficiencia renal aguda y oliguria. En los túbulos, el ANP inhibe la reabsorción de Na y agua producida por la angiotensina II (A-II) en el túbulo proximal y por la vasopresina en el túbulo colector. El CNP produce mínimos efectos natriuréticos y vasodilatadores venosos, pero es un potente vasodilatador arterial y presenta efectos mitogénicos. El DNP produce diuresis y natriuresis.

Fig. 1. Mecanismo de acción de los péptidos natriuréticos auriculares. A: auricular; NEP: endopeptidasa neutra; NPR: receptores de los péptidos natriuréticos; RAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona; t_1/2: semivida plasmática; V: ventricular.

Los péptidos natriuréticos auriculares presentan una corta semivida, ya que son rápidamente degradados por la endopeptidasa neutra (EPN) y por los receptores C. En pacientes con IC aumentan los valores de EPN y la densidad de los receptores C, mientras que la de los receptores A y B disminuye (fig. 1).

Papel de los péptidos natriuréticos en pacientes con insuficiencia cardíaca

Los valores plasmáticos de los péptidos natriuréticos auriculares aumentan en pacientes con hipertensión arterial, IC, infarto agudo de miocardio, estenosis aórtica, insuficiencia renal terminal, cirrosis y ascitis^5-7. En pacientes con IC, el incremento de los valores plasmáticos del BNP es más útil que el de ANP o de las catecolaminas para predecir la mortalidad del paciente^8-10, y puede servir como marcador de la disfunción ventricular y de la eficacia del tratamiento médico de los pacientes con IC^11,12.

Hay diferentes opciones para incrementar la actividad de los péptidos natriuréticos con posible utilidad en la IC (fig. 2): a) administración directa de péptido natriurético (nesiritida); b) administración de agonistas no peptídicos del sistema; c) inhibición de la EPN, enzima que inactiva los péptidos natriuréticos, y d) administración de inhibidores simultáneos de la endopeptidasa neutra y de la enzima de conversión de la angiotensina (omapatrilato), también denominados inhibidores de la vasopeptidasa. La investigación con inhibidores de la EPN ha sido suspendida debido a sus efectos secundarios. En el momento actual, sólo continúa la investigación clínica con nesiritida, que ha sido recientemente comercializada en varios países.

Fig. 2. Mecanismos de acción de los inhibidores de las vasopeptidasas.

Nesiritida

Es el péptido natriurético humano tipo B de 32 aminoácidos obtenido mediante tecnología recombinante. Por vía intravenosa, sus efectos aparecen a los 15 min de su administración y persisten durante 2-3 h. La nesiritida presenta un volumen de distribución de 0,19 l/kg y se biotransforma a través de la endopeptidasa neutra, con una semivida de 18-23 min, muy superior a los 4 min del ANP, si bien sus efectos biológicos persisten durante 1-4 h^13,14. Además, a diferencia del ANP, la contribución de los receptores tipo C y de la EPN al aclaramiento del BNP es mínima en pacientes con IC^15,16. No es necesario reajustar la dosis en ancianos o en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, la respuesta al BNP disminuye en pacientes con ascitis/cirrosis, que presentan una menor respuesta a la nesiritida, por lo que en ellos es necesario aumentar la dosis para alcanzar la respuesta hemodinámica deseada¹⁷.

Ensayos clínicos con nesiritida

En el estudio PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with DobutaminE or NaTrecor) de cálculo de dosis, se compararon frente a placebo los efectos de la infusión i.v. continua de nesiritida (bolo de 0,25-1 μg/kg seguido de una infusión de 0,015-0,06 μg/kg/min, respectivamente). La nesiritida produjo una mejoría rápida y significativa en pacientes con IC descompensada (clase funcional II-IV, fracción de eyección [FE] ≤ 35%) y a las 6 y 24 h de su administración, el grupo tratado con nesiritida presentaba una mayor reducción de la presión capilar pulmonar [PCP] y de las resistencias vasculares periféricas, así como un mayor aumento del índice cardíaco, que el grupo tratado con placebo¹⁸.

En un estudio abierto realizado en 127 pacientes hospitalizados por IC descompensada (PCP ≥ 18 mmHg, presión arterial sistólica > 90 mmHg e índice cardíaco < 2,7 l/min/m²), la nesiritida (bolo de 0,015 o 0,03 μg/kg/min durante 6 h) disminuía la pre/poscarga y la PCP, aumentaba el volumen minuto, mejoraba los índices de función diastólica ventricular y disminuía la sintomatología (disnea, fatiga) significativamente más que el placebo; sin embargo, no aumentaba la frecuencia cardíaca y no producía efectos proarrítmicos¹⁹.

En el estudio VMAC (Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure) se compararon los efectos de la nesiritida (2 μg/kg seguidos de 0,01 μg/kg/min durante 3 h, que en algunos pacientes se pudo incrementar a dosis, cada 3 h, de 1 μg/kg seguidas de 0,005 μg/kg/min hasta un máximo de 0,03 μg/kg/min) con los de la nitroglicerina (a la dosis óptima) y el placebo²⁰. El estudio se realizó en 489 pacientes > 65 años con IC descompensada (clase III-IV, PCP de 28 mmHg, sólo el 18% con una FE > 40%). Al cabo de 3 y 24 h, la nesiritida era más efectiva que la nitroglicerina (p = 0,03) y el placebo para reducir la PCP, pero no había diferencias entre estos fármacos para reducir la disnea. Tampoco se observaron diferencias en la mortalidad a los 7 días y a los 6 meses en pacientes tratados con nesiritida o nitroglicerina. La incidencia de reacciones adversas era menor en el grupo de nesiritida; las cefaleas eran más frecuentes con la nitroglicerina que con la nesiritida (20 frente a 4%) y, aunque no había diferencia en los cuadros de hipotensión arterial, la duración de ésta era mayor tras la administración de nesiritida (2,2 frente a 0,7 h en el grupo de nitroglicerina). En un estudio comparativo frente a dobutamina, la nesiritida no agravaba la taquicardia ventricular preexistente ni aumentaba la frecuencia de la extrasistólica ventricular²¹. En el momento actual se están realizando nuevos estudios con nesiritida en pacientes con IC aguda o crónica descompensada.

La nesiritida está contraindicada en pacientes con hipotensión arterial (presión arterial sistólica < 90 mmHg), choque cardiogénico, miocardiopatía obstructiva, estenosis aórtica grave, pericarditis constrictiva, estenosis valvular, taponamiento pericárdico o con baja presión de llenado ventricular o insuficiencia hepática o renal grave.

En la actualidad se están estudiando nuevos péptidos obtenidos por tecnología recombinante: ANPα (28 aminoácidos), mini-ANP (15 aminoácidos), anaritida (ANP de 25 aminoácidos) y vasonatrida (quimera de ANP y CNP). La anaritida produce vasodilatación de la arteriola glomerular aferente y vasoconstricción de la arteriola eferente, aumentando la velocidad de filtración glomerular en pacientes con insuficiencia renal aguda y oliguria.

Inhibidores de las vasopeptidasas

Estos fármacos inhiben diversas metalopeptidasas, como la EPN, que cataliza la degradación de los péptidos vasodilatadores y antiproliferativos (péptidos natriuréticos auriculares, cininas) y las enzimas de conversión de la angiotensina (ECA) y de la endotelina 1 (ECE)^22,23 (fig. 2). El fármaco más representativo es el omapatrilato, un inhibidor mixto de ECA y EPN²³. Esta inhibición se traduce en un aumento de mediadores vasodilatadores (péptidos natriuréticos, adrenomedulina, cininas, prostaciclina-PGI₂, NO) y una reducción de los vasoconstrictores (A-II, tono simpático). El omapatrilato produce una reducción de las presiones arteriales sistólica y diastólica superior a la de otros antihipertensivos (amlodipino, lisinoprilo), independientemente de la edad, el sexo y la raza del paciente. Se absorbe bien por vía oral y alcanza concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 0,5-2 h. Presenta una semivida de 14-19 h, lo que permite administrar el fármaco una vez al día. Se biotransforma en varios metabolitos inactivos que se eliminan por vía renal. La semivida del fármaco no se altera en pacientes con insuficiencia renal. El estudio IMPRESS (Intramural low molecular weight heparin for Prevention of Restenosis Study) demostró que, en pacientes con IC (clase funcional II-III), el omapatrilato fue más efectivo que el lisinoprilo para mejorar la sintomatología y el objetivo compuesto de reducir la mortalidad y la rehospitalización por IC a medio plazo²⁴. Sin embargo, el estudio OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events), realizado en 5.770 pacientes con IC, en clase funcional II-IV, con FE ≤ 30% y de los que un tercio era diabético, demostró que el omapatrilato no es superior al enalaprilo para reducir la morbimortalidad en este subgrupo de pacientes²⁵. Por otra parte, tanto este estudio como el OCTAVE (Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril), realizado en 25.267 hipertensos, han confirmado la aparición de cuadros de angioedema en los pacientes tratados con omapatrilato, lo que ha detenido la comercialización del producto²⁶. En el estudio OCTAVE, la incidencia de angioedema era 3 veces superior que en los pacientes tratados con un IECA (2,17 frente a 0,68%), mientras que en el OVERTURE era del 0,8% en los pacientes tratados con omapatrilato y del 0,5% en los tratados con enalaprilo.

Antagonistas de los receptores de la endotelina 1 (ET-1)

La endotelina 1 (ET-1) es el más potente vasoconstrictor endógeno. Es liberado por las células endoteliales y actúa sobre las células musculares vasculares subyacentes. La ET-1 actúa sobre dos subtipos de receptores, los ET_A, localizados en las células musculares lisas vasculares, el miocardio, los fibroblastos, el riñón y las plaquetas, y los ET_B, localizados en las células endoteliales y musculares lisas vasculares y en los macrófagos. La estimulación de los receptores ET_A produce vasoconstricción, retención hidrosalina, efectos proliferativos-hipertrofia cardíaca y libera noradrenalina y A-II, y la ET_B produce vasodilatación al liberar desde las células endoteliales NO y eicosanoides, y vasoconstricción al estimular los receptores de las células musculares lisas vasculares²⁷. La ET-1, a través de la estimulación de los receptores ET_A, también estimula la liberación de citocinas y factores de crecimiento (vascular endotelial, de crecimiento fibroblástico, plaquetario, TGF-β) y facilita la agregación plaquetaria. En la IC están aumentados los valores plasmáticos de ET-1, particularmente en los pacientes con congestión pulmonar, y disminuida la expresión de receptores ET_B en las células endoteliales (la de los ET_A aumenta o no se modifica), observándose que estos cambios se asocian a un peor pronóstico²⁸. En los útimos años se han analizado los efectos de bloqueadores selectivos de los receptores ET_A y ET_B²⁹. Todos estos fármacos producen efectos hemodinámicos beneficiosos en tratamientos de corta duración, lo que levantó grandes expectativas acerca de la utilidad en el tratamiento de la IC. Sin embargo, el tratamiento crónico ha llevado a resultados contradictorios.

De los numerosos antagonistas de la ET-1 existentes, el bosentán (estudios Research on Endothelin Antagonists in Chronic Heart Failure [REACH] y Endothelin Receptor Antagonist Bosentan in Lowering Events in Heart Failure [ENABLE 1 y 2])^30,31 y el tezosentán (estudios Randomized Intravenous TeZosentan Study [RITZ 1-4])³² no han demostrado ser superiores al tratamiento convencional (diuréticos, digoxina e IECA) para reducir la morbimortalidad. Incluso el estudio REACH-1 tuvo que ser suspendido al observarse un aumento en los valores de transaminasas. Por el contrario, en pacientes con IC sistólica (clase funcional II-III), el tratamiento con enrasentán durante 6 meses aumentaba la incidencia de reacciones adversas frente al grupo placebo (21 frente a 8%), triplicaba las hospitalizaciones y tendía a incrementar la mortalidad. Más aún, el estudio RITZ-4 demostraba que el tezosentán tenía una acción proisquémica en pacientes con IC descompensada y con síndromes coronarios agudos³³, y el estudio HEAT (Heart Failure ET_A Receptor Blockade Trial) reveló que el darusentán, un bloqueadar selectivo de los receptores ET_A, no modifica los parámetros hemodinámicos en pacientes con IC. Por tanto, no parece que el bloqueo de los receptores de la ET-1 ofrezca muchas perspectivas en el futuro tratamiento de la IC.

Inhibidores de las citocinas

Forman una familia de proteínas que regulan la activación, diferenciación, el crecimiento y la muerte celular Esta familia incluye interleucinas (IL), interferones, factores de estimulación de colonias (CSF), cimiocinas (RANTES, proteína quimiotáctica de monocitos [MCP-1]) y citotoxinas (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]). Las citocinas son producidas por las células endoteliales, linfocitos T, monocitos y macrófagos en respuesta a diversos estímulos, y participan en el proceso inflamatorio de la placa de ateroma y en la progresión de la IC³⁴. En pacientes con IC aumentan los valores plasmáticos de TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-8, MCP-1 y de diversas moléculas de adhesión, con independencia de la etiopatogenia del proceso³⁵. El origen de estas citocinas es desconocido, si bien se ha propuesto que la activación inmunológica inducida por endotoxinas en la mucosa digestiva, la sobrecarga hemodinámica, la producción de radicales libres y la hipoperfusión tisular podrían estar implicados.

El TNF-α es una proteína proinflamatoria que ha sido implicada en la génesis de diversas cardiopatías (IC, infarto de miocardio [IM], miocardiopatía dilatada, miocarditis). El TNF-α deprime la contractilidad cardíaca, aumenta el catabolismo proteínico y produce disfunción endotelial, inflamación, dilatación, fibrosis e hipertrofia cardíaca, activación neurohormonal y apoptosis de los cardiomiocitos^36,37. Además, desacopla los receptores β-adrenérgicos y deprime la contractilidad cardíaca, tanto por aumentar la expresión del NO como por alterar la cinética intracelular del calcio³⁷. En pacientes con IC grave aumentan los valores plasmáticos de TNF-α y los receptores solubles (sTNF-R1 y sTNF-R2) para el TNF-α, particularmente en los que se encuentran en fase de descompensación o con caquexia. Por otro lado, los ratones transgénicos que sobrexpresan TNF-α tienen un fenotipo de miocardiopatía dilatada, IC y menor supervivencia^38,39.

El etanercept es una proteína de fusión formada por 2 moléculas de ligandos solubles para los receptores TNF-α-R2 fusionados a la fracción Fc de la IgG humana, que se fija al TNF-α e inhibe su unión a sus receptores de membrana. En estudios a corto plazo, mejora los síntomas y aumenta la tolerancia al ejercicio, pero estos efectos desaparecen en tratamientos crónicos, razón por la que los estudios RENAISSANCE (Randomized Etanercept North AmerIcan Strategy to Study ANtagonism of CytokinEs) y RECOVER (Research into Etanercept: CytOkine Antagonism in VentriculaR dysfunction) han sido suspendidos. Recientemente se han publicado los resultados del estudio ATTACH (Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart failure), que demostraba que el tratamiento con infliximab (5 y 10 mg/kg durante 28 semanas) aumentaba las hospitalizaciones y la mortalidad por IC a la dosis más alta ensayada⁴⁰.

A diferencia del etanercept, que neutraliza los efectos del TNF-α, la pentoxifilina inhibe diversas citocinas (TNF-α, IL-1β e interferón γ). En pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática (clase funcional II-III; FE < 40%) tratados con digoxina, IECA y carvedilol, la pentoxifilina, a dosis con las que no se modifican la presión arterial o la frecuencia cardíaca (400 mg/12 h), mejora la sintomatología, la FE y la tolerancia al ejercicio⁴¹. También disminuye los valores de Fas/APO-1, un receptor de superficie implicado en los procesos de apoptosis cardíaca. En pacientes tratados con digoxina e IECA se observaron resultados similares⁴². Sin embargo, desconocemos sus efectos a largo plazo o sobre la mortalidad. En la tabla 1 se muestran otros inhibidores de citocinas. La inmunoglobulina intravenosa aumenta la FE y la tolerancia al ejercicio y disminuye la PCP, los valores de IL-1 y la densidad de receptores solubles para el TNF-α en pacientes con IC^43,44. Estos efectos han sido atribuidos a la neutralización de antígenos microbianos, al bloqueo del receptor Fc y a la inhibición de la apoptosis. Recientemente se ha utilizado la técnica de inmunoadsorción en pacientes con miocardiopatía dilatada y se ha observado que mejora la FE, la capacidad funcional y la estructura ventricular⁴⁵.

Debemos llamar la atención sobre el hecho de que otros fármacos que no modifican (amlodipino, estudio PRAISE [Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation]) o reducen la morbimortalidad del paciente con IC (enalaprilo, candesartán o los bloqueadores beta metoprolol y carvedilol) también inhiben los valores de TNF-α.

Antagonistas de los receptores de la vasopresina

Esta neurohormona se sintetiza en el hipotálamo y es almacenada y liberada por la neurohipófisis en respuesta a diversos estímulos (aumento de la osmolaridad plasmática, hipotensión, aumento en los valores de AII)⁴⁶. La vasopresina actúa sobre 2 tipos de receptores: V1 (subtipos V1A y V1B) y V2 (fig. 3). Los receptores V1A se localizan en las células musculares lisas vasculares, plaquetas, células mesangiales, túbulo colector, sistema nervioso central e hígado, y su estimulación produce vasoconstricción arteriovenosa e hipertrofia cardíaca. La estimulación de los receptores V1B, localizados en la hipófisis anterior, facilita la liberación de ACTH, y la de los receptores V2, localizados en el túbulo colector, producen una mayor reabsorción de agua libre, retención hídrica e hiponatremia por dilución.

Fig. 3. Mecanismos que regulan la síntesis de la vasopresina y efectos mediados por ésta al interactuar con sus receptores específicos.

El conivaptán (YM-087) es un antagonista de los receptores V1A y V2 que aumenta la diuresis y el aclaramiento de agua libre con una mínima pérdida de Na, por lo que disminuye la osmolaridad urinaria⁴⁷. Por ello, sería útil en pacientes con IC, edemas e hiponatremia, que con frecuencia presentan resistencia a los diuréticos tiacídicos o de asa. De hecho, el conivaptán aumenta la excreción urinaria incluso en pacientes resistentes a furosemida. Sin embargo, desconocemos sus efectos sobre la activación neurohumoral o la morbimortalidad en pacientes con IC. Durante el tratamiento aparecen mareos, hipotensión, poliuria, estreñimiento y sed. En la actualidad se encuentran en desarrollo clínico 2 antagonistas selectivos de los receptores V2 (OPC-41061 o tolvaptán y VPA-985) en pacientes con IC. Sin embargo, desconocemos los efectos de todos estos fármacos sobre la mortalidad en estos pacientes⁴⁶.

Antagonistas de la aldosterona

La sobrecarga de la presión ventricular aumenta la producción de matriz extracelular por los fibroblastos cardíacos y disminuye la distensibilidad ventricular en pacientes con hipertensión arterial, hipertrofia cardíaca e IC. La A-II (vía receptores AT1) y la aldosterona aumentan las fibrosis intersticial y perivascular cardíacas, si bien la liberación de aldosterona es independiente de la de A-II y aumenta la matriz extracelular, incluso en presencia de un IECA. Además, la aldosterona produce retención renal de Na y una mayor excreción de K y Mg, disfunción de los barorreceptores, potencia los efectos de las catecolaminas y aumenta la arritmogenicidad ventricular^48,49.

La espironolactona es un antagonista de los receptores de la aldosterona. En el estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) se analizaron los efectos de dosis supresoras de espironolactona (25 mg/día) en pacientes con IC grave (clase funcional III-IV) tratados durante 24 meses con la triple terapia y se observó que mejoraba la clase funcional, reducía las hospitalizaciones y aumentaba la supervivencia en un 30%⁵⁰. Durante el tratamiento pueden aparecer ginecomastia, hiperpotasemia y aumento de los valores plasmáticos de creatinina, y debe ser suspendido si la potasemia es > 6 mmol/l y los valores de creatinina son > 4 mg/dl. Estos resultados indican que la espironolactona debe formar parte del tratamiento de la IC grave (clase funcional IV). El hallazgo de que la espironolactona disminuye los valores plasmáticos del péptido aminoterminal del procolágeno tipo III confirma la importancia de la inhibición de la fibrosis en los efectos del fármaco⁵¹.

Recientemente, el estudio EPHESUS (Eplerenone Neurohormonal EFficacy and Survival Study) demostró que la eplerenona, otro antagonista de la aldosterona, reducía la mortalidad total, la mortalidad cardiovascular y la muerte súbita, así como las hospitalizaciones por IC en pacientes con IM previo e IC⁵². La eplerenona presenta una alta afinidad por el receptor mineralocorticoideo y una baja afinidad por los receptores estrogénicos y de progesterona (< 1% y 0,1% de la que presenta la espironolactona), lo que se traduce en una menor incidencia de ginecomastia (0,5%), impotencia (0,1%) e hiperpotasemia (3,4%) que con la espironolactona. Una ventaja adicional de ambos antagoONT FACE="Times, Times Roman, serif" SIZE=2>En la actualidad, se está evaluando la seguridad y eficacia de los siguientes fármacos:

Antagonistas de los receptores A1 de la adenosina

La estimulación de los receptores A1 de la adenosina, localizados en la arteriola aferente, produce vasoconstricción y disminución del flujo sanguíneo renal, y aumenta la reabsorción de Na en los túbulos proximales y distales. Además, el incremento de la carga de Na en el túbulo distal produce un aumento en los valores de adenosina que reduce la velocidad de filtración glomerular a través de un proceso de retroalimentación tubuloglomerular. Los antagonistas de los receptores A1 producen una vasodilatación selectiva de la arteriola glomerular aferente y una acción natriurética como consecuencia de sus efectos sobre los túbulos proximal y distal. El BG9719/CVT-124 es un antagonista de los receptores A1 que en ensayos clínicos ha demostrado que produce diuresis y mantiene la función glomerular^53-55. En pacientes con IC tratados con un IECA, el BG9719 aumenta el volumen y la excreción urinaria de Na. La administración de BG9719 con furosemida también incrementa la diuresis y la velocidad de filtración glomerular; más aún, esta asociación previene la disminución del aclaramiento de creatinina producido por la furosemida, lo que confirma que el BG9719 puede prevenir el deterioro de la función renal en pacientes con IC y la reducción de la filtración glomerular producida por los diuréticos de asa⁵⁵.

Nuevos simpaticolíticos

El nepicastat es un inhibidor de la dopamina β-hidroxilasa que reduce la síntesis de noradrenalina y la estimulación de los receptores α₁, β₁ y β₂-adrenérgicos; además, aumenta la liberación de dopamina desde los terminales nerviosos simpáticos, lo que produce vasodilatación renal. En perros con IC crónica (FE, 30-40%), el nepicastat a dosis bajas normaliza las concentraciones plasmáticas de noradrenalina, atenúa el remodelado ventricular y previene la progresión de la disfunción sistólica; sin embargo, a dosis altas, que normalizaban los valores plasmáticos de noradrenalina, no producía mejoría significativa en la función y morfología ventriculares⁵⁶. Este hallazgo sugiere que es necesario un cierto grado de activación simpática incluso en presencia de IC. La asociación de dosis bajas de nepicastat y enalaprilo aumentaba el volumen minuto y prevenía el remodelado ventricular, produciendo un efecto beneficioso similar al observado con la asociación de bloqueadores beta e IECA.

El nolomirol (CHF-1024) es un agonista de los receptores presinápticos α2 y DA2 que disminuye la liberación de noradrenalina y el tono simpático⁵⁷. El estudio ECHOS (Echo Cardiography and Heart Outcome Study) analiza los efectos del nolomirol en una población de pacientes similar a la del estudio DIAMOND (Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality On Dofetilide).

Fármacos que mejoran el metabolismo cardíaco

Los ácidos grasos representan la principal fuente de energía durante la isquemia cardíaca, pero desacoplan la fosforilación oxidativa y aumentan las demandas miocárdicas de O₂. En estas circunstancias, los inhibidores de la oxidación parcial de los ácidos grasos libres (pFOX) aumentan la oxidación de la glucosa y podrían incrementar la eficiencia cardíaca. El incremento de la oxidación de la glucosa puede obtenerse utilizando diversos inhibidores enzimáticos: etomoxir (carnitina palmitoiltransferasa 1), oxfenicina, metil palmoxirato, S-15176, perhexilina, aminocarnitina (carnitina palmitoiltransferasa 1), ácido hidrazonopropiónico (carnitina acilcarnitina translocasa), MET-88 (γ-butirobetaína hidrolasa), trimetazidina y ranolazina (-3ceto-acil-coenzimatiolasa), hipoglicina (butiril coenzima A deshidrogenasa) y dicloroacetato (piruvato deshidrogenasa cinasa).

El etoxomir es un inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa1 (CPT-1), una enzima mitocondrial que inhibe el transporte de compuestos acil-coenzima A de cadena larga, mientras que promueve el de glucosa hacia la mitocondria. En modelos animales, el etoxomir revierte los cambios en la expresión génica fetal, preserva la función cardíaca y previene la dilatación ventricular⁵⁸. En pacientes con IC (clase funcional II-III), la administración de etoxomir durante 3 meses mejora la FE (del 21,5 al 27%) y el volumen minuto cardíaco, y disminuye la PCP; es decir, que mejora la función sistólica ventricular^59,60. Dado que el fármaco no modifica la presión arterial (lo que hace pensar que no altera la poscarga), los autores especularon que el aumento de la función ventricular producido por el etoxomir podría deberse a un incremento en la expresión de la SERCA2a. Sin embargo, es necesario realizar estudios controlados a más largo plazo a fin de comprobar de forma fehaciente los efectos del etoxomir.

La ranolazina es un pFOX que en modelos animales suprime la oxidación de los ácidos grasos y mejora la función ventricular; esta mejoría es atribuible a la mayor síntesis de ATP por O₂ consumido y/o a que el ATP es utilizado de forma más eficiente por la célula cardíaca^61,62.

La hormona del crecimiento (GH) produce a corto plazo una mejoría hemodinámica y funcional en enfermos con IC secundaria a miocardiopatía dilatada, pero desconocemos sus efectos a largo plazo. En pacientes con diabetes tipo 1, nefropatías o caquexia disminuye la expresión de receptores para GH y puede aparecer resistencia a sus acciones⁶³.

Los viejos fármacos

Los IECA, los bloqueadores beta, los antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA-II) y la espironolactona han mostrado su seguridad y eficacia en pacientes con IC. Se ha demostrado que los IECA reducen la mortalidad y morbilidad en pacientes con disfunción sistólica ventricular con o sin síntomas de IC, por infarto o de evolucion crónica (SAVE, TRACE, AIRE, CONSENSUS, VHEFT, SOLVD) y, además, previenen o retrasan la aparición de los síntomas en pacientes con IC asintomática⁶⁴. Estos estudios también demostraron que los IECA reducen el riesgo de infarto de miocardio y la incidencia de fibrilación auricular⁶⁵. La acción protectora antiisquémica ha sido confirmada en el estudio HOPE⁶⁶ y las acciones vasculoprotectoras de los IECA en los estudios PEACE y EUROPA.

Tres bloqueadores beta, carvedilol (COPERNICUS, CAPRICORN), metoprolol (MERIT-HF) y bisoprolol (CIBIS II), han demostrado que reducen la morbimortalidad en pacientes con IC en diverso grado de deterioro funcional^64,67,68. Recientemente, el estudio COMET (Carvedilol Or Metoprolol European Trial) ha demostrado que el carvedilol produce una mayor reducción de la mortalidad en pacientes con IC, por lo que es preferible al metoprolol; sin embargo, se desconoce la eficacia relativa de bisoprolol y carvedilol⁶⁹. Este estudio ha permitido calcular que el carvedilol prolonga la vida del paciente con IC en 1,4 años más que los bloqueadores β₁ selectivos. En la actualidad, el estudio SENIORS (Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) analiza los efectos del nebivolol en 2.000 pacientes ≥ 70 años y con una FE ≤ 35%, y el BETACAR (Betaxolol versus carvedilol in chronic heart failure) los efectos de carvedilol y betaxolol. En el estudio CIBIS 3 se compara la posible repercusión del inicio de la IC con bisoprolol o IECA. Un porcentaje importante de pacientes con IC presenta áreas de miocardio hibernado y en el estudio CHRISTMAS se ha demostrado que el carvedilol produce un efecto beneficioso en estos pacientes⁷⁰.

Sin embargo y, a pesar de su indudable eficacia, los IECA y los bloqueadores beta se prescriben poco (en menos del 60% de los pacientes) y a dosis inferiores a las utilizadas en los ensayos clínicos; por otra parte, no esta clará su utilidad en pacientes con disfunción diastólica y en los de raza negra. En la actualidad, en el estudio A-HeFT (African American Heart Failure) se comparan frente a placebo los efectos de la asociación hidralazina-dinitrato de isosorbida en pacientes de raza negra con IC (clase funcional III-IV).

La seguridad y eficacia de los ARA-II han sido comparados con los IECA y con placebo (tabla 2). En los estudios ELITE II (Evaluation of Losartan in the Elderly), OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan), Val-HeFT (Valsartan in Heart Failure Trial) y VALIANT (Valsartan In Acute MyocArdial INfarction Trial) no se observaron diferencias en la mortalidad en pacientes en clase funcional II-IV tratados con captopril y losartán o valsartán, respectivamente^71-75. Sin embargo, en el estudio ValHeft se observó una disminución de las rehospitalizaciones al comparar valsartán con placebo. Recientemente, el estudio CHARM (Candesartan cilexitil in Heart failure Reduction in Mortality and morbidity) ha analizado los efectos del candesartán en 3 subestudios: 2.300 pacientes con IC y FE < 40% tratados con IECA, 1.700 pacientes con FE < 40% e intolerancia a los IECA y 2.500 pacientes con una FE > 40% no tratados con IECA^76-79. El objetivo primario del estudio era la mortalidad de cualquier causa, la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por IC. Los resultados de este estudio han demostrado que: a) en pacientes con IC sintomática, FE < 40% e intolerancia a los IECA, el candesartán reduce la mortalidad y morbilidad cardiovascular (CHARM-alternative). En este subgrupo, las principales causas de intolerancia a los IECA eran tos (72%), hipotensión arterial sintomática (13%) o disfunción renal (12%); b) la adición de candesartán a un IECA (y un bloqueador beta) produce una reducción de la morbimortalidad cardiovascular, aunque no de la mortalidad global, en pacientes con IC (CHARM-added). Este beneficio se obtiene con relativamente pocos efectos adversos, aunque hay un incremento del riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disfunción renal, y c) en pacientes con IC en clase funcional II-IV y FE > 40% tratados con un IECA, el candesartán (CHARM-preserved) no modifica la mortalidad cardiovascular, pero reduce las hospitalizaciones por IC y la aparición de diabetes mellitus.

NUEVOS FÁRMACOS INOTRÓPICOS POSITIVOS

Los inotrópicos positivos han sido ampliamente utilizados en el tratamiento de la IC. Sin embargo, la mayoría de ellos (simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina, floxequinán; inhibidores de fosfodiesterasa III: amrinona, milrinona, enoximona, vesnarinona) aumentan la mortalidad; la excepción es la vieja digoxina, que en el estudio DIG demostró que no modificaba la mortalidad, pero reducía la sintomatología y la hospitalización por IC⁸⁰. Este aumento de la mortalidad se ha atribuido a su capacidad para aumentar los valores intracelulares de AMPc, ya sea por incrementar la actividad de la adenilato ciclasa (agonistas β-adrenérgicos) o por inhibir su degradación (inhibidores de la fosfodiesterasa III). Este aumento en los valores cardíacos de AMPc activa la proteincinasa A, que fosforila-activa los canales de Ca tipo L e incrementa la entrada de Ca a su través y la concentración intracelular de Ca libre ([Ca]_i). El aumento de la [Ca]_i en las proteínas contráctiles incrementa la contractilidad, pero también la frecuencia cardíaca, las demandas miocárdicas de O₂ (MVO₂) y los procesos de necrosis y apoptosis cardíaca. Todos estos efectos aumentan la incidencia de cardiopatía isquémica, de arritmias ventriculares de alto riesgo y la mortalidad del paciente. A pesar de estos inconvenientes, hay un renovado interés por la utilización de dosis bajas de inhibidores de la fosfodiesterasa III en combinación con bloqueadores beta en pacientes con IC avanzada⁸¹. Estos pacientes dependen del tono simpático para mantener la función cardíaca y, por tanto, toleran mal los bloqueadores beta; en estas circunstancias, los inhibidores de la fosfodiesterasa III facilitan el tratamiento con bloqueadores beta y éstos contrarrestan los efectos proarrítmicos de aquéllos. La utilidad real de esta combinación de fármacos todavía no ha sido demostrada.

Fármacos que aumentan la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles

La troponina (Tn) es una proteína globular de la que existen 3 subunidades: T (38 kDa), C (18 kDa) e I (22 kDa). La TnC se encuentra entre la TnT y TnI y es la subunidad a la que se une el Ca. Durante la diástole ([Ca]_i = 0,1 μmol/l), la actina está recubierta por la TnI y por la tropomiosina, que forman un complejo que impide que la actina se una a las cabezas globulares de la miosina y aumente su actividad ATP-asa. Durante la sístole aumenta la [Ca]_i (0,6-1 μmol/l) y el Ca interactúa con la TnC produciendo un cambio conformacional, de forma que la TnI rota y se disocia de la actina y de la tropomiosina, lo que permite que queden libres las zonas activas que hay en la superficie de la actina y que representan los puntos en los que se van a establecer los enlaces cruzados con la cabeza de miosina⁸². La formación de los enlaces cruzados entre actina y miosina es la causa de que los filamentos finos de actina se deslicen a lo largo de los gruesos de miosina, acortando la longitud del sarcómero durante la sístole. Durante la relajación, la [Ca]_i disminuye, lo que facilita que la TnI y la tropomiosina vuelvan a su posición inicial e impidan el acoplamiento actina-miosina y la formación de enlaces cruzados.

Levosimendán

Recientemente ha aparecido un nuevo grupo de fármacos inotrópicos positivos que se unen a la TnC y aumentan su sensibilidad por el calcio. El levosimendán se une al dominio N-terminal de la TnC, que es el punto donde se fija el Ca para producir la respuesta contráctil, y prolonga los cambios conformacionales producidos en la TnC al aumentar la [Ca]_i^83,84. Como consecuencia, acelera la formación y el número de enlaces cruzados entre actina y miosina. El resultado es que, en presencia de levosimendán, para cualquier concentración de Ca intracelular, la fuerza contráctil desarrollada aumenta y este efecto inotrópico no se acompaña de cambios en la relajación cardíaca^84,85. Los efectos del levosimendán no modifican la [Ca]_i, el consumo de ATP, las demandas miocárdicas de O₂ o la relajación ventricular. Por tanto, se ha propuesto que la persistencia de los enlaces cruzados sería la forma más eficiente, en términos energéticos, de aumentar la contractilidad⁸³. El efecto del levosimendán está regulado por la [Ca]_i, de forma que según ésta disminuye durante la diástole, el fármaco se disocia de la TnC; esto explica que el levosimendán no retrase la relajación ventricular⁸⁴.

En la célula muscular lisa vascular, el levosimendán activa los canales de K sensibles a ATP^84,86,87. Como consecuencia, hiperpolariza el potencial de membrana celular, disminuye la probabilidad de apertura de los canales de entrada de Ca tipo L y aumenta la salida de Ca a través del intercambiador Na-Ca; el resultado de estos efectos es una disminución de la [Ca]_i en las células musculares lisas vasculares que se traduce en una vasodilatación arteriovenosa sistémica, pulmonar y coronaria que disminuye la pre/poscarga.

En modelos animales y en pacientes con IC, el levosimendán produce un aumento dependiente de la dosis de la contractilidad cardíaca, del volumen latido, del volumen minuto y de la presión arterial sistólica del ventrículo izquierdo, pero no modifica o incluso acelera la velocidad de relajación ventricular^84,87. Este aumento de la contractilidad se mantiene incluso en presencia de dopamina. Además, a diferencia de lo que sucede con la dobutamina, el incremento de la contractilidad ventricular producido por el levosimendán persiste incluso en pacientes tratados con bloqueadores β-adrenérgicos⁸⁸. En modelos animales de isquemia-reperfusión coronaria, el levosimendán no modifica el consumo miocárdico de O₂, pero aumenta el flujo sanguíneo coronario, un efecto que se contrarresta con glibenclamida, un inhibidor selectivo de los canales del K (ATP), lo que confirma el importante papel de éstos en la vasodilatación coronaria⁸⁴.

Pacientes con IC estable. Administrado por vía i.v. a pacientes con IC sistólica (clase funcional III-IV), el levosimendán mejora las alteraciones hemodinámicas (aumenta el volumen minuto y disminuye las presiones capilar pulmonar y de la aurícula derecha), la disnea y la fatiga, y reduce la estancia hospitalaria y los reingresos^89,90. El levosimendán no modifica los valores plasmáticos de catecolaminas, pero en pacientes en clase funcional III-IV disminuye los de ET-1 pulmonar^84,91.

Pacientes con IC descompensada. En el estudio RUSSLAN (Randomized stUdy and Safety and effectivenesS of Levosimendan in patients with left ventricular failure after an Acute myocardial iNfarct) se compararon, en 502 pacientes con IC postinfarto de miocardio, los efectos de levosimendán (bolo de 6, 10, 12 o 24 μg/kg durante 10 min seguidos de una infusión de 0,1, 0,2 o 0,4 μg/kg/min durante 6 h) y de placebo⁹². El objetivo primario del estudio era conocer la proporción de pacientes que desarrollaba hipotensión arterial o isquemia significativas. Sólo se encontraron diferencias en la incidencia de hipotensión o isquemia entre el grupo tratado y la dosis máxima de levosimendán con respecto al grupo placebo. El levosimendán producía una reducción significativa, dependiente de la dosis, del riesgo combinado de empeoramiento de la IC y muerte con respecto al grupo tratado con placebo, tanto a las 6 h (2,0 frente a 5,9%; p = 0,033) como a las 24 h de tratamiento (4,0 frente a 8,8%; p = 0,044). Al cabo de 14 días, la mortalidad total era menor en el grupo activo que en el placebo (11,4 frente a 19,6%, p = 0,029).

El estudio LIDO (Levosimendan Infusion versus DObutamine) comparó la administración de levosimendán (24 μg/kg i.v. seguidos de una infusión de 0,1 μg/kg/min) y dobutamina (5 μg/kg/min) durante 24 h en pacientes con IC descompensada⁸⁸. Si al cabo de 2 h de infusión el índice cardíaco aumentaba menos del 30%, se incrementaba la infusión de levosimendán hasta 0,2 μg/kg/min y la de dobutamina hasta 10 μg/kg/min. Ambos fármacos mejoraban la sintomatología, reducían la PCP y aumentaban el índice cardíaco, pero eran más los pacientes del grupo de levosimendán en los que se alcanzaba un aumento del volumen minuto ≥ 30% y una disminución de la PCP ≥ 25% que los del grupo de dobutamina (28 frente a 15%; p = 0,02). También eran más los pacientes que no necesitaban medicación de rescate al cabo de 24 h en el grupo tratado con levosimendán (28 frente a 15%). Más aún, el levosimendán reducía más la mortalidad a los 180 días (27 frente a 38%) y aumentaba significativamente el número de días fuera del hospital tras 6 meses d e seguimiento (133 frente a 157 días; p = 0,027). La incidencia total de reacciones adversas y de taquiarritmias era mayor en el grupo tratado con dopamina, aunque el grupo tratado con levosimendán presentaba más episodios de hipotensión arterial. De hecho, en los estudios LIDO y RUSSLAN no se ha podido demostrar que el levosimendán aumente la incidencia de arritmias cardíacas.

En la actualidad, 2 estudios analizan los efectos del levosimendán en pacientes con insuficiencia cardíaca. En el estudio SURVIVE se analiza la mortalidad total a 180 días en comparación con dobutamina, y en el estudio REVIVE se analiza la eficacia y seguridad de levosimendán frente a placebo.

MODULACIÓN DEL REMODELADO VENTRICULAR

El remodelado ventricular del paciente con hipertensión arterial e IC crónica o infarto previo contribuye a la progresión de la enfermedad, con deterioro funcional y anatómico progresivo y, en último término, se relaciona con un peor pronóstico^93,94. El remodelado es un proceso complejo y dinámico que se desarrolla de forma lenta y progresiva, en el que intervienen factores mecánicos (aumento de la presión intraventricular, neurohormonales y cambios en la expresión de genes). La matriz extracelular cardíaca incluye la red fibrilar de colágeno (tipos I y III), la membrana basal y los proteoglucanos. La matriz representa un balance dinámico entre mecanismos que facilitan su síntesis y su degradación.

Las metaloproteinasas (MMP) son un amplio grupo de enzimas (colagenasas [MMP-1, 8, 13 y 18], gelatinasas [MMP-2 y 9], estromelisinas [MMP-3, 10 y 11], matrilisina [MMP-7], metaloelastasa [MMP-12] y unidas a membrana [MMP-14-17]) liberadas por fibrosblastos y células endoteliales y musculares lisas vasculares y cardíacas, que regulan la composición de la matriz extracelular^94,95. La expresión de MMP se estimula por radicales libres, citocinas (TNF-α, IL-1), factores de crecimiento (conectivo [CTGF], epidérmico [EGF], plaquetario [PDGF] o fibroblástico [FGF]) y A-II (a través de receptores AT2). A su vez, hay inhibidores endógenos (TIMP) y farmacológicos de las metaloproteinasas (tetraciclinas, antraciclinas, fosfonamidatos, hidroxamatos [batimastat, ilomastat, marimastat, prinomastat], bloqueadores beta, glucocorticoides, retinoides y heparina)^94,95. MMP y TIMP se coexpresan en diversos tipos de células inflamatorias, células endoteliales y fibroblastos. Los TIMP-1 y 2 son difundibles y se encuentran en el compartimiento intersticial, mientras que el TIMP-3 se encuentra unido a distintos componentes de la matriz extracelular. Se han descrito 2 tipos de inhibidores de la MMP-3 que actúan como quelantes del átomo de cinc en el dominio catalítico de la enzima: la galardina, que une el cinc a un grupo ácido hidroxámico, y PD 180557 y PD 166793, que quelan el cinc gracias a la presencia de grupos ácidos carboxílicos⁹⁶.

Las MMP y los TIMP están íntimamente ligados al proceso de remodelado. Durante el proceso de remodelado ventricular que facilita la progresión hacia la IC y la rotura cardíaca, en las placas de ateroma y tras angioplastia aumenta la expresión de las MMP-1, 2, 3 y 9, y disminuye la actividad de los TIMP-1 y 3. También se reduce la expresión de TIMP-1, 3 y 4 en pacientes con cardiopatía isquémica, y en ratones con deficiencia en TIMP-1 aparece hipertrofia ventricular y aumento del volumen telediastólico^94-101. Todo ello facilita la acumulación de colágeno y la fibrosis cardíaca. Además, algunos polimorfismos de las MMP-3, 9 y 12 aumentan la incidencia de cardiopatía isquémica y aneurismas aórticos, y deleciones de la MMP-9 inhiben la dilatación ventricular postinfarto de miocardio⁹⁵. Por otro lado, en modelos animales, los TIMP reducen la dilatación ventricular y mejoran la función ventricular postinfarto^94,95. En ratones transgénicos, la deleción o sobrexpresión de MMP regula la arquitectura cardíaca^101-103. Toda esta evidencia sugiere que la inhibición de las MMP cardíacas podría prevenir la disfunción ventricular y retrasar la progresión de la IC. Sin embargo, desconocemos el papel y los factores que regulan la actividad de cada MMP en el miocardio humano y si la mejoría de la función ventricular conlleva una reducción de la mortalidad para el paciente^94,95. A pesar de ello, sabemos que la reducción de la sobrecarga hemodinámica ventricular reduce las MMP y aumenta los TIMP.

En un intento de reducir la fibrosis cardíaca y sus efectos adversos sobre la función ventricular, se han utilizado diversos fármacos, como los IECA, la perfenidona (que inhibe la síntesis de colágeno inducida por el TGF-β y diversas citocinas), la pentoxifilina (que aumenta los valores cardíacos de adenosina) y el ALT-711 (cloruro de 4,5-dimetiltiazolio, que rompe los enlaces cruzados del colágeno). A su vez, algunos fármacos y mediadores celulares empeoran el cuadro de remodelado, ya sea por aumentar la síntesis de colágeno (GH, inhibidores de la bradicinina), como por inhibir su degradación (TIMP recombinantes, fenitoína, retinoides, inhibidores de las MMP). Los IECA, ARA-II y la espironolactona disminuyen el colágeno de la matriz extracelular y los bloqueadores β-adrenérgicos reducen las MMP^94,104; los ARA-II también disminuyen los valores de prolil-4-hidroxilasa (P4H)¹⁰². Los nitratos preservan el colágeno en la zona infartada y previenen la disminución del colágeno durante la reperfusión⁹⁴. Las endotelinas aumentan la síntesis de colágeno y disminuyen los valores de MMP⁹⁴, mientras que los bloqueadores de los receptores de la endotelina reducen la cicatrización postinfarto de miocardio. La bradicinina aumenta las MMP y disminuye el colágeno, mientras que la adenosina, que aumenta los valores cardíacos de AMPc, GMPc y NO, disminuye la fibrosis⁹⁴.

La vía plasminógeno-plasmina participa en el remodelado ventricular, ya que activa diversas MMP y libera TGF-β, que inhibe la proliferación celular y la acumulación de colágeno⁹⁵. Esta vía puede ser amplificada por la urocinasa y el activador tisular del plasminógeno (tPA) o ser inhibida por el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). En conclusión, la modulación del remodelado cardíaco es una interesante diana terapéutica, a pesar de que el tratamiento actual está lejos del ideal. Desde el punto de vista práctico, hasta el momento sólo se ha demostrado una reducción del remodelado ventricular con IECA y bloqueadores beta.

OTROS TRATAMIENTOS

Terapia genética

En pacientes con IC se han identificado alteraciones en el metabolismo intracelular del Ca y en la vía de señalización intracelular de los receptores β-adrenérgicos que constituyen posibles dianas terapéuticas^105,106, aunque todavía no hay evidencias clínicas de su beneficio para su incorporación a la práctica clínica.

Alteraciones en la cinética celular del Ca

Los iones del Ca ejercen un papel central en la contracción-relajación cardíaca^106,107. En la IC hay diversas alteraciones del metabolismo cardíaco del Ca que conducen a un aumento de la [Ca]_i durante la diástole, secundarias a una menor actividad de la ATP-asa dependiente del calcio del retículo sarcoplásmico (SERCA2a) y a un aumento de la actividad del intercambiador Na-Ca (NCX) del sarcolema. En modelos animales de IC disminuye el ARNm de la SERCA2a y su actividad enzimática, efectos que están implicados en la transición del estado de hipertrofia compensadora al de IC. La actividad de la SERCA2a está regulada por el fosfolambano (PLB). Cuando el PLB no está fosforilado, inhibe la actividad de la SERCA2a, mientras que la fosforilación del PLB aumenta la afinidad de la SERCA2a por el Ca y la captación de Ca por el retículo sarcoplásmico. Además, en el miocardio insuficiente disminuyen los valores de PLB fosforilado y aumentan la expresión y actividad de una proteína fosfatasa 1; como consecuencia, la mayoría del PLB se encuentra desfosforilado, lo que disminuye la afinidad de la SERCA2a por el Ca, aumenta la [Ca]₁ diastólica y retrasa la relajación^108,109. Por el contrario, la inactivación del fosfolambano o la inhibición de su expresión aumentan la contracción cardíaca y la afinidad de la SERCA2a por el Ca, lo que se traduce en una aceleración de la relajación cardíaca^108,109. La actividad de la SERCA2a se puede aumentar inhibiendo la expresión del PLB, incrementando la expresión de mutantes dominantes negativas del PLB, administrando inhibidores del PLB o aumentando la expresión de la SERCA2a. La transferencia génica de la SERCA2a aumenta la contractilidad y acelera la relajación cardíaca^105,110-112, pero también aumenta el contenido de Ca en el retículo sarcoplásmico y prolonga la repolarización ventricular, lo que facilita la aparición de pospotenciales tardíos en el miocardio insuficiente. Los bloqueadores beta, el etomoxir y el MET-88 aumentan la expresión de la SERCA2, un efecto que podría estar implicado en la mejoría de la función ventricular que producen¹¹³.

La hipertrofia ventricular, la cardiomiopatía dilatada, la estenosis aórtica, el hipotiroidismo o el envejecimiento disminuyen la actividad de la SERCA2a y aumentan la del PLB, retrasando la relajación, mientras que en pacientes hipertiroideos sucede a la inversa. Por el SIZE=2>₁-adrenérgicos (Rβ₁) o la inhibición de la fosfodiesterasa III cardíaca fosforilan el PLB, reduciendo su acción inhibitoria sobre la SERCA; además, el captopril y los agonistas de los Rβ1 aumentan la actividad de la SERCA2a y/o disminuyen la del PLB, acelerando la relajación ventricular.

En la IC aumenta la expresión del gen NCX1, que codifica el intercambiador Na-Ca, lo que aumenta la entrada de Ca²⁺ al miocito cardíaco, prolonga la duración del potencial de acción y facilita la aparición de pospotenciales tempranos y tardíos, es decir, la aparición de arritmias cardíacas en el miocardio insuficiente¹¹⁴.

Regulación de la vía de señalización de los receptores β-adrenérgicos

La vía de señalización de los receptores β-adrenérgicos es necesaria para el control de la contractilidad cardíaca, tanto en el miocardio normal como en el insuficiente. En la IC hay diversas alteraciones de esta vía: una reducción de la densidad de los receptores β₁-adrenérgicos, la inhibición de la actividad de la adenilato-ciclasa, el desacoplamiento entre el receptor β-adrenérgico y la proteína Gs, una mayor actividad de la cinasa del receptor β₁-adrenérgico (βARK, que desensibiliza los receptores β₁ y β₂-adrenérgicos) y un aumento en la expresión de proteínas Gi¹¹⁵.

En ratones que sobrexpresan los receptores β₁ y β₂-adrenérgicos, la adenilato cilasa y la proteína Gsα, o en los que se inhibe la βARK o el gen que codifica el fosfolambano, aumenta la contractilidad ventricular. Sin embargo, la estimulación β-adrenérgica mantenida o la sobrexpresión de los receptores β₁-adrenérgicos o de las proteínas Gsα producen un fenotipo de miocardiopatía caracterizado por hipertrofia y fibrosis, inducen la apoptosis cardíaca y aumentan la incidencia de arritmias^116,117; además, inducen la expresión de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1 e IL-6), lo que deprime aún más la contractilidad y facilita la dilatación cardíaca¹¹⁸. A su vez, la sobrexpresión de los receptores β₂-adrenérgicos disminuye la contractilidad y la frecuencia cardíacas, y produce un fenotipo de miocardiopatía^119,120. No es, pues, de extrañar que los fármacos que aumentan el tono simpático (dobutamina, prenalterol, xamoterol) faciliten la progresión de la IC y acorten la supervivencia de los pacientes con IC. Por otro lado, la desensibilización de los receptores β-adrenérgicos en los pacientes con IC se asocia a un aumento en la expresión de βARK1. La sobrexpresión de un inhibidor de la βARK1 restaura el acoplamiento entre los receptores β y la proteína Gsα y aumenta la contractilidad cardíaca, lo que representa una nueva alternativa terapéutica¹²¹. En ratones tratados crónicamente con carvedilol, aumenta el acoplamiento de los receptores β-adrenérgicos cardíacos, efecto que se asocia a una menor expresión de βARK1.

La anemia como diana terapéutica

La anemia es una de las causas que contribuyen a la sintomatología de la IC, y en numerosos registros de pacientes con IC, la reducción de las cifras de hemoglobina se ha relacionado con un peor pronóstico. Un alto porcentaje de pacientes con IC son anémicos, y el tratamiento con suplemenos de hierro y eritropoyetina mejora los síntomas y la morbilidad¹²². En la actualidad, diversos estudios analizan los efectos de este tratamiento sobre la morbimortalidad del paciente con IC.

Tratamiento antiapoptótico

La muerte celular programada desempeña un importante papel en la regulación de la homeostasis cardiovascular. La apoptosis contribuye a la pérdida de cardiomiocitos en pacientes con isquemia coronaria e IC, participa en el remodelado ventricular en pacientes con IM previo y se potencia en presencia de activación neurohumoral, participando en la progresión de la IC. En pacientes con cardiopatía isquémica o con IC aumentan los valores celulares de proteínas proapoptóticas ([Bax, Bak, Bcl-xS/L, FasL], citocromo c mitocondrial y caspasas 3 y 9) y disminuyen los de las proteínas antiapoptóticas (Bcl2, BclxL, BclB, Bclw). Las caspasas también inactivan proteínas antiapoptóticas (Bcl, BclxL) e incluso las convierten en fragmentos proapoptóticos. Estos hallazgos sugieren que la apoptosis cardíaca desempeña un importante papel en la progresión de la IC y que la terapia antiapoptótica podría salvar miocitos viables en pacientes con IC. La sobrexpresión de Bcl2 y la supresión de la subfamilia Bax (BclxL) aumentan la supervivencia cardíaca, mientras que la activación de la caspasa-3 aumenta la apoptosis y su inhibición disminuye la apoptosis durante la isquemia. Igualmente, la inhibición de FasL disminuye la apoptosis cardíaca en modelos de isquemia. En modelos animales se han utilizando análogos de los inhibidores endógenos de las caspasas (FLIP-caspasa 8, proteínas IAP-caspasas 3 y 9, zVAD-caspasas 8 y 10). La estimulación de los receptores β aumenta la apoptosis cardíaca, lo que podría explicar el aumento de mortalidad producido por los agonistas β-adrenérgicos en pacientes con IC. Por el contrario, las estatinas, los IECA y algunos ARA-II (candesartán) y bloqueadores beta (carvedilol, que aumenta la expresión de Bcl-2) inhiben la apoptosis cardíaca producida por mediadores inflamatorios, citocinas y radicales libres, lo que podría ser la razón de que todos estos fármacos reduzcan la morta lidad de los pacientes con IC. El fenómeno de condicionamiento isquémico producido por los agonistas de los canales de potasio mitocondriales regulados por el ATP ha sido atribuido a su capacidad para suprimir los cambios de potencial mitocondrial y la apoptosis cardíaca¹²³. No obstante, antes de proponer la terapia antiapoptótica en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, debemos conocer mejor el papel de la apoptosis en la génesis de las enfermedades cardiovasculares y las consecuencias que su inhibición podría conllevar a largo plazo.

ALTERACIONES DE LA RELAJACIÓN

Un porcentaje importante de pacientes con IC tiene una función ventricular sistólica conservada. Esta situación es especialmente frecuente en pacientes ancianos y con hipertrofia ventricular izquierda, y su manifestación principal son los síntomas de congestión pulmonar. Conceptualmente, el fármaco ideal debería modificar los mecanismos que causan la disfunción diastólica, entre los que se deben incluir la normalización de la homeostasis del calcio y de la energética cardíaca, la supresión de la activación neurohumoral, y/o la prevención o el retraso de la fibrosis^124-126. Sin embargo, con algunas excepciones, no disponemos de estudios en los que se haya analizado el efecto de los fármacos sobre la disfunción diastólica. Las razones que explican la ausencia de estudios incluyen la falta de reconocimiento de la importancia de la disfunción diastólica, la heterogeneidad de la población incluida y la ausencia de una definición y de criterios de diagnóstico aceptados de la IC diastólica. En el único ensayo clínico diseñado de forma adecuada par analizar la eficacia clínica, el estudio CHARM (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) Preservado, en pacientes con IC (clase funcional II-IV) y FE preservada (> 40%), se demostró que el candesartán no modifica la incidencia de muerte cardiovascular, pero sí reduce la hospitalización por IC (p = 0,01)⁷⁹.

En la actualidad se analiza el efecto de diversos fármacos en pacientes con disfunción diastólica o IC con función ventricular izquierda conservada (tabla 3). El estudio PEP-CHF (Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure), en el que se incluyó a más de 1.000 pacientes mayores de 70 años de edad sin disfunción sistólica (FE ecocardiográfica < 40% o índice de movimiento parietal < 1,4)¹²⁷. En el I-PRESERVE (Irbesartan in Heart Failure with Preserved Systolic Function) se incluye a pacientes con FE ≥ 45% y se excluye a los que presentan IC sistólica. En el subestudio del SENIORS (Study of Effects of Nevibolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in heart failure) se incluyó a pacientes con cardiopatía y FE > 35% de más de 70 años de edad. Otro estudio analiza los efectos de la modulación de la homeostasis del calcio utilizando el MCC-135, un fármaco que aumenta la recaptación de Ca en el retículo sarcoplásmico e inhibe el intercambidor Na-Ca de la membrana de la célula cardíaca; como consecuencia, disminuye la [Ca]_i intracelular y mejora la relajación cardíaca. Otros 2 pequeños estudios utilizan criterios ecocardiográficos para identificar a los pacientes con IC diastólica.

Sección patrocinada por el Laboratorio Dr. Esteve

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Correspondencia: Dr. J. Tamargo.

Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense.

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