Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardíaca es un problema sanitario de creciente magnitud, con un importante gasto de recursos económicos1. Su alta prevalencia se debe a que la evolución a largo plazo de diferentes tipos de cardiopatías puede inducir insuficiencia cardíaca. Ésta, a pesar de los últimos avances terapéuticos, tiene aún una mortalidad y morbilidad muy elevadas, sobre todo si es secundaria a disfunción ventricular izquierda2,3.
Con el descenso del gasto cardíaco se activan mecanismos de compensación mediados por la activación de una serie de hormonas y péptidos que actúan en el riñón, el sistema vascular periférico y el propio miocardio4. Además, también existe una reacción inmunitaria, con liberación de citocinas, mediadores de la inflamación y factores de crecimiento, que se activa tanto en el ámbito sistémico como tisular. Estos mediadores contribuyen en parte a perpetuar la disfunción ventricular, motivo por el que pueden tener importantes implicaciones en el pronóstico5,6 (tabla 1).
Las neurohormonas y los mediadores activados en la insuficiencia cardíaca pueden agruparse en dos grandes grupos que tienen acciones opuestas. En primer lugar, los que aumentan la contractilidad y la frecuencia cardíaca producen vasoconstricción periférica, favorecen la retención de líquidos y, en los tejidos, inducen respuestas proliferativas. Estas acciones están mediadas por el aumento de la actividad simpática y la activación del eje renina-angiotensina-aldosterona, la vasopresina y la endotelina. En segundo lugar, otros mediadores, como los péptidos natriuréticos, la adrenomedulina y las citocinas, inducen respuestas opuestas y causan vasodilatación, efecto diurético y, reducen la proliferación celular, además de inducir fenómemos de apoptosis. Las concentraciones plasmáticas elevadas de algunos de estos mediadores, como la noradrenalina y la angiotensina, contribuyen de forma directa a aumentar la mortalidad en la insuficiencia cardíaca, mientras se cree que otras hormonas sólo son marcadores indirectos de mayor gravedad7,8.
De hecho, aunque en la práctica clínica la utilidad de la determinación de los valores séricos de neurohormonas ha sido muy limitada, su conocimiento ha permitido mejorar y desarrollar nuevos tratamientos de la insuficiencia cardíaca. A continuación revisaremos el valor pronóstico de las diferentes neurohormonas y mediadores activados en la insuficiencia cardíaca.
NORADRENALINA
El aumento de noradrenalina en la sangre periférica fue una de las primeras alteraciones neurohormonales detectadas en la insuficiencia cardíaca9. El origen de su activación es multifactorial; por una parte, el descenso del gasto cardíaco, a través de la activación de los barorreceptores vasculares, aumenta su liberación en el sistema nervioso central; por otra, la activación del sistema renina-angiontensina (SRA) también activa la liberación de noradrenalina. Este aumento de liberación, junto con la reducción de su reabsorción en las terminales nerviosas, da lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de noradrenalina10,11. Con la activación simpática aumentan la frecuencia cardíaca y la contractilidad, incrementando el gasto cardíaco; además, ocasiona una importante vasoconstricción periférica que ayuda a mantener la presión arterial. No obstante, esto comporta un aumento del consumo de oxígeno y del trabajo cardíaco que contribuye a la larga al deterioro progresivo de la función ventricular. Además, la noradrenalina puede producir necrosis miocárdica y muerte celular por apoptosis, lo que agrava la disfunción ventricular. Por ello, se cree que contribuye de manera activa al mal pronóstico de estos pacientes12.
Los valores elevados de noradrenalina se han asociado, clásicamente, a un peor pronóstico en la insuficiencia cardíaca. Ya en la década de los sesenta se observó que sus concentraciones aumentaban de forma paralela al deterioro de la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), de forma que los pacientes con valores más elevados tenían síntomas más severos y mayor mortalidad13,14. En diversos estudios, los valores plasmáticos elevados de noradrenalina se correlacionaron de forma significativa con presiones endocavitarias y resistencias pulmonares más altas, así como con un peor índice cardíaco15.
Al analizar los factores que determinaban el pronóstico de los enfermos con insuficiencia cardíaca que participaron en los estudios V-HeFT16,17 se identificaron los valores elevados de noradrenalina juntamente con la fracción de eyección (FE) y el pico máximo de consumo de oxígeno como los predictores más potentes de mortalidad. Además, se pudo observar que, a pesar de que los valores de noradrenalina se redujeron durante el primer año de tratamiento con enalapril comparado con placebo, a largo plazo, éstos aumentaban de forma progresiva en ambos grupos, indicando que persistía la activación simpática.
De forma similar, tanto el estudio CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study)10 como el estudio SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction)18 demostraron que los pacientes con valores de noradrenalina superiores a la mediana de la población estudiada presentaban mayor mortalidad. Además, el estudio SOLVD-prevención evidenció que incluso en pacientes con disfunción ventricular izquierda sin síntomas, los valores elevados de noradrenalina se asociaron a mayores incidencias de insuficiencia cardíaca y mortalidad13.
Cabe resaltar que, mientras en algunos estudios, el valor pronóstico de elevadas concentraciones de noradrenalina se reducía cuando el paciente se hallaba en tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) o bloqueadores beta (BB)16,19, en otros fue identificado como un predictor independiente de mortalidad sin relación con el tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca20. Además, se debe señalar que no todos los pacientes con disfunción ventricular severa y signos de insuficiencia cardíaca avanzada presentan valores elevados de noradrenalina, y no por ello dejan de tener mal pronóstico.
La utilidad clínica de la determinación de los valores de noradrenalina en la valoración del pronóstico en la insuficiencia cardíaca se ha visto afectada por varios factores ya que, además de las medidas en la extracción de la muestra y su variabilidad en el curso de la enfermedad, el tratamiento con fármacos que modulan la activación simpática, como los inhibidores de la ECA y los BB, también modifica el valor pronóstico de las concentraciones plasmáticas de noradrenalina16,21.
ACTIVIDAD DE LA RENINA PLASMATICA
La liberación de renina es el primer paso de la activación del SRA y activa una cascada de estímulos que lleva a la formación de angiotensina II, que media la mayoría de las acciones indeseables secundarias a la activación del SRA. La hipoperfusión renal y la activación simpática son la causa más frecuente de liberación de renina en el aparato yuxtaglomerular del riñón.
Aunque la activación de la renina aumenta a medida que se agrava la insuficiencia cardíaca, su liberación está influida por diversos factores, entre ellos, el uso de diuréticos y las dietas bajas en sodio, que aumentan de forma importante su actividad16. El estudio SOLVD-prevención permitió demostrar que algunos pacientes asintomáticos con disfunción ventricular izquierda podían presentar ya activación del SRA; no obstante, la actividad de la renina plasmática (ARP) se relacionaba estrechamente con el uso de diuréticos19. Aunque el SRA es un sistema dinámico cuya activación puede variar en respuesta a diferentes situaciones hemodinámicas, la ARP suele permanecer elevada debido al tratamiento crónico con inhibidores de la ECA y diuréticos. Los inhidores de la ECA, al disminuir los valores de angiotensina II por un mecanismo de retroalimentación negativa aumentan la ARP, por lo que se su valor pronóstico se modifica.
En el estudio V-HeFT II, en el que se analizó el valor de las diferentes neurohormonas para el pronóstico en la insuficiencia cardíaca, se observó que valores elevados de ARP se asociaban con una elevada mortalidad a los 4 años de seguimiento. No obstante, en este mismo estudio, el valor pronóstico de la ARP se reducía en presencia de inhibidores de la ECA16. En el estudio SAVE (Survival and Ventricular Enlargement), realizado en pacientes con disfunción ventricular izquierda postinfarto, el aumento de ARP se identificó como predictor independiente de mortalidad o futuras descompensaciones de la insuficiencia cardíaca22,23. En este estudio, a partir del primer año de seguimiento, los pacientes con aumento de la ARP tenían una mayor incidencia de muerte o reinfarto, con independencia de si estaban en tratamiento con inhibidores de la ECA. Diversos estudios han demostrado que los BB reducen la renina plasmática, hecho que contribuye a un mejor control de la activación neurohormonal y neutraliza, en parte, el valor pronóstico de su incremento24. Por tanto, la ARP, cuando se halla aumentada, es un marcador de mal pronóstico que indica el grado de activación del SRA, pero su utilidad clínica se encuentra limitada por su gran variabilidad en repuesta al tratamiento médico y por la situación hemodinámica del paciente.
ANGIOTENSINA II
La angiotensina II es un octapéptido que constituye el eslabón final de la activación del SRA. Es un potente vasoconstrictor periférico y un importante estimulador de la fibrosis y la hipertrofia miocárdica. También activa la liberación de otras hormonas, como la aldosterona y la vasopresina, que contribuyen a retener líquido, además de la noradrenalina y la endotelina, que son también vasoconstrictores muy potentes; por ello, se le ha adjudicado un importante papel en la progresión de la disfunción ventricular. El paso final que da lugar a la formación de angiotensina II se debe a la acción de la ECA, que activa el paso de angiotensina I a angiotensina II. La ECA, además, activa la degradación de las bradicininas que tienen efecto vasodilatador, hecho que contribuye a potenciar la vasoconstricción inducida por la angiotensina II.
Diversos estudios han demostrado que el aumento plasmático de angiotensina II se asocia a mayor mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca25,26. En el estudio CONSENSUS, los pacientes del grupo placebo que fallecieron tenían valores séricos significativamente más elevados de angiotensina II, aldosterona, péptido natriurético auricular (ANP) y noradrenalina. Esta relación entre los valores de neurohormonas y la mortalidad se modificaba en el grupo que recibió tratamiento con enalapril, ya que en éste disminuyeron los valores de todas las neurohormonas, especialmente de la angiotensina II, y esta reducción de la activación neurohormonal fue la principal causa de la disminución de la mortalidad observada10.
A pesar del gran impacto de los inhibidores de la ECA en la reducción de la mortalidad de la insuficiencia cardíaca, a largo plazo persisten aún una mortalidad nada despreciable y un alto índice de reingresos. De hecho, en diversos estudios se ha demostrado un fenómeno de escape de la angiotensina II, a pesar del tratamiento con inhibidores de la ECA8,27. En estos pacientes se detectó una reactivación neurohormonal, mayor mortalidad y un número más elevado de reingresos por insuficiencia cardíaca (fig. 1).
Fig. 1. Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier en pacientes con insuficiencia cardíaca estratificados en 2 grupos según los valores plasmáticos elevados de angiotensina II (> 16 pg/ml o ≤ 16 pg/ml). Los pacientes en tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina que presentaban valores de angiotensina II elevados tenían, de forma significativa, una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca y/o mortalidad durante el seguimiento8.
El valor pronóstico de la angiotensina II, aunque es superior al de la ARP, también se modifica con el tratamiento farmacológico, de forma que los valores de angiotensina II se reducen con el tratamiento con inhibidores de la ECA y BB, mientras que aumentan con los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II), al dejar de unirse ésta al receptor AT1, sobrestimando así su activación.
ALDOSTERONA
La aldosterona es una hormona que actúa reabsorbiendo sodio y agua en el túbulo distal, interacciona con el sistema simpático aumentando el tono vascular y favorece la hipertrofia y la fibrosis miocárdica4. La activación de la aldosterona en la insuficiencia cardíaca forma parte de la activación neurohumoral, de forma que la angiotensina II constituye el principal estímulo para su liberación; menos importante es el papel de la vasopresina y la endotelina, que también pueden activarla. Al igual que con la angiotensina II, también se ha descrito un fenómeno de escape de la aldosterona, con un aumento de sus valores plasmáticos con independencia del tratamiento con inhibidores de la ECA28.
En diversos estudios multicéntricos se ha observado la relación entre valores altos de aldosterona y mayor mortalidad10,14,18, aunque posiblemente sea un marcador de riesgo de menor potencia que la angiotensina o la noradrenalina. No obstante, el tratamiento con antagonistas de la aldosterona asociados a inhibidores de la ECA ha demostrado reducir de forma significativa la mortalidad, tanto de los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada como post-IAM29,30.
ARGININA-VASOPRESINA
La arginina-vasopresina actúa a través de dos receptores: uniéndose al receptor V1 tiene un potente efecto vasoconstrictor y uniéndose al receptor V2 aumenta la reabsorción de agua reduciendo la diuresis, hecho que favorece la hiposmolaridad y la hiponatremia. Sus valores plasmáticos aumentan a medida que se agrava la insuficiencia cardíaca, y a su activación contribuyen la angiotensina II y el tratamiento diurético10,18. Su valor pronóstico es inferior al de otras neurohormonas, por lo que prácticamente no se ha utilizado en clínica como marcador de gravedad en la insuficiencia cardíaca.
ENDOTELINA
La endotelina (ET-1) es un péptido con un potente efecto vasoconstrictor liberado por el endotelio. Su síntesis se activa por transcripción génica en forma de preproendotelina, que luego se convierte en proendotelina o big endothelin que, por acción de la enzima de conversión de la endotelina, se transforma finalmente en ET-1, que es el péptido activo. La angiotensina II es un potente activador de la expresión del gen de la ET-1, aunque también lo activan la vasopresina, la adrenalina, la trombina y algunas citocinas4,31. También la aumentan estímulos físicos, como el incremento de la presión venosa, de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y la isquemia, factores presentes en la insuficiencia cardíaca. La expresión del gen de la ET-1 disminuye en respuesta al óxido nítrico y a los péptidos natriuréticos.
La ET-1 tiene efectos diferentes según al receptor al que se une; así, a través del receptor ETB del endotelio produce vasodilatación al activar la liberación de óxido nítrico y prostaciclinas, mientras que al unirse a los receptores ETA y ETB que se hallan en la fibra muscular lisa vascular induce vasoconstricción. En la insuficiencia cardíaca se ha descrito un predominio de receptores ETA que favorece la vasoconstricción y la disfunción endotelial. Esto es especialmente relevante en la circulación pulmonar, donde induce hiperplasia de la íntima y contribuye al remodelado de los vasos pulmonares, favoreciendo la hipertensión pulmonar32.
En la insuficiencia cardíaca, tanto los valores plasmáticos de pro-ET-1 como de ET-1 se hallan elevados, y su aumento se ha correlacionado con el grado de hipertensión pulmonar, la clase funcional de la NYHA y la severidad de la insuficiencia cardíaca. La pro-ET-1 es más estable en plasma que la ET-1, por lo que con frecuencia se ha utilizado como una valoración indirecta de la activación de la ET-1. Los valores elevados de pro-ET-1 se han asociado a una mayor mortalidad en diversos estudios, de forma que los pacientes con insuficiencia cardíaca y valores en plasma de pro-ET-1 superiores a 4,3 fmol/ml tenían una mortalidad superior al 70% al año33-35. No obstante, a pesar de estos resultados alentadores, la determinación de ET-1 no ha demostrado tener un valor predictivo superior al de otras neurohormonas para identificar a los pacientes con mayor riesgo de muerte o necesidad de trasplante cardíaco19.
PÉPTIDO NATRIURÉTICO AURICULAR
El ANP se libera mayoritariamente en la aurícula al aumentar la presión de la pared, y en menor cantidad en el riñón. Por ello, sus valores plasmáticos también pueden aumentar con maniobras que incrementen la presión intraauricular, como la inmersión o las dietas ricas en sodio. En la insuficiencia cardíaca, su expresión también aumenta en respuesta a otras hormonas, como la angiotensina II y la endotelina.
Entre las acciones del ANP destaca sobre todo la vasodilatación y la reducción de las resistencias periféricas, induciendo, además, aumento de la natriuresis y diuresis. Esta mejoría del perfil hemodinámico se debe a que reduce los valores de noradrenalina, angiotensina y aldosterona. No obstante, a pesar de aumentar los valores circulantes de ANP, a medida que la insuficiencia cardíaca se agrava, sus efectos beneficiosos se atenúan36,37. Se cree que esto es tanto por una regulación a la baja de sus receptores como por una alteración de su degradación. Su liberación plasmática es bastante precoz, de forma que se han detectado valores elevados de ANP en pacientes con disfunción ventricular izquierda, a pesar de hallarse asintomáticos y no haber presentado ninguna descompensación clínica13.
Su utilidad para valorar el pronóstico de la insuficiencia cardíaca se ha demostrado en diversos estudios, donde los valores elevados de ANP se han asociado a un aumento significativo de la mortalidad18. En el estudio SAVE se demostró que los pacientes post-IAM con disfunción ventricular izquierda que presentaban elevación del ANP al alta tenían peor pronóstico durante el seguimiento23.
Debido a sus efectos beneficiosos, se considera que el ANP es un marcador indirecto de gravedad de la insuficiencia cardíaca y que no contribuye directamente a su mal pronóstico38. A pesar de ello, se ha demostrado que sus valores aumentan especialmente en la insuficiencia cardíaca descompensada, mientras que tienden a normalizarse cuando el paciente se estabiliza y desaparece la sobrecarga hídrica39. Al igual que ocurre con otras neurohormonas, el tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca varía las concentraciones plasmáticas de ANP y modifica su valor pronóstico.
PÉPTIDO NATRIURÉTICO VENTRICULAR
El péptido natriurético ventricular (BNP) se libera en los miocitos ventriculares al aumentar la presión de la pared ventricular, por lo que es un marcador muy sensible de disfunción ventricular izquierda. Las acciones del BNP son similares a las del ANP, tiene efecto vasodilatador y aumenta la diuresis36. Actualmente pueden determinarse tanto los valores de BNP como los de pro-BNP (N-BNP), un precursor más estable que también se halla elevado en el plasma de los pacientes con insuficiencia cardíaca. A ambos se les considera también marcadores indirectos de gravedad de la insuficiencia cardíaca. Su introducción en clínica es relativamente reciente pero, debido a su alta sensibilidad y especificidad para diagnosticar la disfunción ventricular izquierda, su utilidad aumenta día a día40,41. Además, debido a la posibilidad de su rápida determinación, se ha empleado para mejorar la eficacia diagnóstica en los servicios de urgencias, donde ayuda a diferenciar una disnea de origen cardíaco de una de origen pulmonar, con lo que se evita la realización de pruebas complementarias innecesarias e ingresos42,43.
Los valores elevados de BNP también han mostrado su utilidad para determinar el pronóstico de la insuficiencia cardíaca durante su evolución. Es eficaz tanto en pacientes asintomáticos o con pocos síntomas, en los que los valores elevados de BNP se identificaron como predictores independientes de mortalidad a los 2 años, como en la insuficiencia cardíaca avanzada, donde valores de BNP elevados en el momento del alta permitieron identificar a los pacientes con mayor mortalidad o necesidad de reingreso por insuficiencia cardíaca44-48. En el estudio Val-HEFT, donde 5.010 pacientes recibieron valsartán o placebo además del tratamiento convencional, los valores elevados de BNP se asociaron a una mayor incidencia de eventos durante un seguimiento de 2 años20. Dado su importante poder predictivo, se ha sugerido que los valores de BNP pueden ser útiles para guiar el tratamiento médico de forma individualizada. Así, los pacientes con valores elevados de BNP a pesar de un tratamiento médico optimizado deberían ser considerados de alto riesgo y, por tanto, susceptibles de otras opciones terapéuticas49.
Al igual que ocurre con otras hormonas, el tratamiento de la insuficiencia cardíaca puede modificar el valor pronóstico del BNP. De hecho, ya se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores de la ECA y BB reduce las concentraciones de pro-BNP, atenuándose su valor predictivo20. A pesar del entusiasmo inicial que suscitó la determinación del BNP y de su rápida difusión, todavía se desconoce la variabilidad de sus valores en el tiempo. Además, existen dificultades para establecer un consenso en la determinación de un valor de corte de BNP adecuado para el diagnóstico de insuficiencia cardíaca, por lo que todavía falta información para poder generalizar su uso en la práctica clínica.
ADRENOMEDULINA
La adrenomedulina es un péptido liberado por el endotelio con un potente efecto vasodilatador e inotrópico positivo. En la insuficiencia cardíaca se han detectado valores elevados en plasma de adrenomedulina y su aumento se ha asociado a una mayor mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada50. Al igual que sucede con los péptidos natriuréticos, se cree que es un marcador indirecto de gravedad, aunque todavía no se sabe muy bien qué papel desempeña en la activación neurohumoral de estos pacientes.
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA
Además de la activación neurohormonal, en la insuficiencia cardíaca se ha constatado que se activan también mediadores de inflamación con importantes repercusiones tanto sistémicas como locales; el origen de esta reacción inflamatoria probablemente sea multifactorial51.
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es un péptido de bajo peso molecular que se activa mediante factores de transcripción génica. La mayoría de sus acciones se realizan a través de receptores localizados en células diana, donde existen 2 tipos de receptores, el I y el II. En ocasiones, estos receptores pueden hallarse en forma soluble en circulación, como sucede en la insuficiencia cardíaca. La liberación de TNF-α se activa en respuesta a diversos mediadores, como algunos mitogénos, la angiotensina II y otras citocinas; también se activa en presencia de radicales libres y en situaciones de hipoxia. El TNF-α actúa activando la sintasa inducible del óxido nítrico (SION) y libera grandes cantidades de óxido nítrico, lo que tiene un efecto vasodilatador, inotrópico negativo5 y da lugar a la formación de radicales libres, que son citotóxicos.
Localmente, el TNF-α forma parte de la respuesta inflamatoria que se activa después de producirse una lesión miocárdica, formando parte de la reacción reparadora inicial. Sin embargo, también se ha detectado expresión de TNF-α en modelos experimentales de sobrecarga de presión ventricular izquierda52. De hecho, el TNF-α favorece el remodelado ventricular al activar señales que activan la proliferación celular, factores de crecimiento, moléculas de adhesión y, finalmente, señales de apoptosis4,53. En este sentido, se ha detectado expresión de ARNm del TNF-α en el tejido miocárdico de corazones extraídos en el momento del trasplante cardíaco; además, en numerosos estudios experimentales realizados con ratones transgénicos que sobrexpresan TNF-α se ha demostrado que estos ratones presentan dilatación y disfunción ventricular severa, asociándose a muerte precoz 56.
El TNF-α fue la primera citocina que se encontró elevada en el plasma de pacientes con insuficiencia cardíaca severa, asociándose los valores más elevados de TNF-α a un mayor grado de activación neurohumoral y a caquexia más marcada54. En diversos estudios se ha demostrado que los valores elevados tanto de TNF-α como de sus receptores solubles se asocian a peor pronóstico. De hecho, sus valores en sangre periférica aumentan a medida que se agrava la insuficiencia cardíaca55,56 (fig. 2). Aunque inicialmente, sobre la base de estudios experimentales, se creyó que el TNF-α contribuía de forma directa al deterioro progresivo de la función ventricular, la neutralización de sus acciones con etanercept (receptor sintético del TNF-α) o infliximab (un anticuerpo monoclonal quimérico anti-TNF-α) no ha demostrado reducir la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca como se esperaba.
Fig. 2. Valores de citocinas en suero: TNF-α, IL-6 e IL-1b de un grupo control sin insuficiencia cardíaca y 2 grupos de pacientes con insuficiencia cardíaca, uno con pacientes en clase funcional I-II y otro en III-IV de la NYHA. Los valores de citocinas aumentan de forma significativa al empeorar la clase funcional55. TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; IL: interleucina; NYHA: New York Heart Association.
El valor pronóstico del TNF-α y sus receptores se encuentra también modificado por el tratamiento médico, sobre todo los BB, que reducen de forma significativa las concentraciones tanto de TNF como de su receptor sTNF-R257.
INTERLEUCINA 6
Además del TNF-α, se ha observado que otras citocinas, como la interleucina 6 (IL-6), también se hallan elevadas en pacientes con insuficiencia cardíaca4. Como todas las citocinas, la IL-6 es un péptido de bajo peso molecular que se activa mediante factores de transcripción y actúa de forma autocrina o paracrina a través de receptores de las células diana. Se activa en respuesta a diversos estímulos, como la angiotensina II, otras citocinas, especialmentegual que el TNF-α, actúa liberando grandes cantidades de óxido nítrico a través de la activación de la SION58.
Sus valores aumentan de forma progresiva a medida que empeoran los síntomas de insuficiencia cardíaca. Así, paralelamente a lo que sucede con el TNF-α, se han detectado valores de IL-6 elevados en pacientes con disfunción ventricular izquierda y pocos síntomas, que aumentan a medida que empeora la clase funcional de la NYHA (fig. 2). En diversos estudios se ha observado que los valores elevados de IL-6 son un marcador de mal pronóstico56,57 y se correlacionan con el aumento de las presiones en las cavidades derechas y con la persistencia de la disfunción ventricular durante el seguimiento59. Así, en pacientes con insuficiencia cardíaca compensada, clínicamente estables, los valores elevados de IL-6 se asociaron a una mayor mortalidad o síntomas de descompensación de la insuficiencia cardíaca durante el seguimiento (fig. 3). Al igual que ocurre con otros marcadores de pronóstico, el tratamiento médico, sobre todo con BB, modula las concentraciones en plasma de IL-6, reduciendo así su valor pronóstico57.
Fig. 3. Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier en pacientes con insuficiencia cardíaca estratificados en 2 grupos según los valores en suero elevados de interleucina 6 (> 10 pg/ml o ≤ 10 pg/ml). Los pacientes con valores de interleucina 6 elevados tenían, de forma significativa, una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca y/o mortalidad durante el seguimiento55.
MOLÉCULAS DE ADHESION
Como parte de la respuesta inmunitaria e inflamatoria activada en la insuficiencia cardíaca, debemos mencionar las moléculas de adhesión, que hacen de intermediarias entre las células endoteliales, los linfocitos y las plaquetas circulantes, y median las acciones biológicas de las citocinas. Los valores elevados del factor soluble molecular-1 de adhesión intercelular (sICAM-1) se han asociado a mal pronóstico en pacientes con insuficiencia cardíaca60. En un estudio reciente, el aumento de otros factores solubles de adhesión, como el factor soluble molecular-1 de adhesión vascular (VCAM-1) y la P-selectina, además del ICAM-1, también ha mostrado su asociación con un peor pronóstico en la insuficiencia cardíaca. Aunque en este estudio los valores de las 3 moléculas de adhesión se correlacionaron inversamente con la FE, sólo los valores de P-selectina fueron identificados como predictores independientes de nuevos eventos durante el seguimiento61. A pesar de estos resultados muy iniciales, la utilidad clínica de estos marcadores es aún incierta.
ESTRÉS OXIDATIVO
El estrés oxidativo se halla aumentado en la insuficiencia cardíaca, debido en parte al importante aumento de los valores de óxido nítrico secundarios a la activación de la SION y en parte a la disminución de la actividad antioxidante. El aumento de óxido nítrico puede llegar a ser tóxico, ya que da lugar a la producción de radicales libres de O2, que son citotóxicos, aumentan el estrés oxidativo y reducen el metabolismo aeróbico celular, lo que puede reducir la capacidad contráctil de los miocitos. Este aumento de estrés oxidativo contribuye a la disfunción ventricular, al mediar fenómenos de apoptosis y necrosis, además de contribuir a la disfunción endotelial62,63 que presentan los pacientes con insuficiencia cardíaca.
El aumento de algunos marcadores de estrés oxidativo, como el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), la xantinooxidasa o el ácido úrico, se hallan elevados en pacientes con insuficiencia cardíaca y su aumento se ha asociado a una mayor mortalidad64,65. Además, se ha demostrado mejoría del remodelado ventricular con el tratamiento con fármacos con acción antioxidante66. A pesar de estos resultados iniciales, la utilidad clínica de estos marcadores está aún por determinar y aún se encuentra en fase de investigación.
TROPONINAS
Las troponinas son proteínas que regulan la contracción cardíaca y no circulan en la sangre periférica en condiciones normales. No obstante, en presencia de daño miocárdico, sobre todo cuando se lesiona la membrana celular, pueden pasar a la sangre, lo que es un marcador muy sensible de necrosis miocárdica. Existen dos tipos de troponina, la T y la I. Ambas se usan habitualmente como marcadores de pronóstico en los síndromes coronarios agudos. Además de en la cardiopatía isquémica, también se han detectado valores plasmáticos elevados de ambas troponinas en pacientes con insuficiencia cardíaca severa, y tanto el aumento de troponina T como de troponina I se ha asociado a un peor pronóstico. De hecho, en un estudio reciente, los valores de troponinas eran más elevados cuanto peor era la clase funcional de la NYHA, asociándose valores superiores a 0,04 ng/ml a mayor mortalidad. A pesar de que los valores de troponina T se reducían en respuesta al tratamiento médico y a la mejoría de los síntomas, sus valores elevados en el momento del ingreso del paciente fueron predictores independientes de muerte o reingreso al año67,68. Por tanto, este nuevo marcador tiene potencial para establecer el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardíaca, aunque todavía se dispone de poca información en este campo.
CONCLUSION
La utilidad de los marcadores biológicos revisados en la práctica clínica del tratamiento de la insuficiencia cardíaca es todavía muy limitada (fig. 4). De hecho, el marcador ideal debería ser, por un lado, de fácil determinación, altamente fiable, con poca variabilidad en respuesta al tratamiento médico y con una buena relación coste/beneficio. Por otro, debería reflejar los cambios en la situación clínica del enfermo y tener un valor predictivo muy alto para predecir la evolución de la insuficiencia cardíaca. Por el momento, todavía no disponemos de este marcador ideal, por lo que la investigación en este campo debe proseguir, sobre todo con estudios epidemiológicos de validación.
Fig. 4. Curvas ROC construidas mediante la sensibilidad y especificidad de diferentes neurohormonas para detectar a los pacientes en clase funcional III-IV de la NYHA que fallecieron o precisaron trasplante cardíaco durante el seguimiento. Las curvas obtenidas son superponibles, lo que indica que la especificidad y la sensibilidad de los marcadores analizados son similares19. Ang II: angiotensina II; Na: noradrenalina; FNA: factor natriurético auricular; ARP: actividad de la renina plasmática; TNF: factor de necrosis tumoral; endt: endotelina; IL-6: interleucina 6.
Sección patrocinada por el Laboratorio Dr. Esteve
Correspondencia: Dra. E. Roig.
Hospital Clinic. Institut Clínic de Malalties Cardiovasculars.
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