Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardíaca (IC) es un problema sanitario de magnitud creciente en el mundo occidental, tanto por su alta prevalencia1 asociada con la mayor esperanza de vida como por su alta mortalidad, equiparable a la del cáncer2. Un alto porcentaje de los pacientes ingresados por IC presenta una función ventricular conservada3. Un mejor conocimiento de los mecanismos que intervienen en el inicio y el desarrollo de la IC permitiría establecer las estrategias terapéuticas óptimas para controlar esta «epidemia» del siglo xxi1.
La síntesis y degradación del colágeno en el corazón sano es un proceso continuo y equilibrado4 que puede alterarse ante determinadas situaciones clínicas, como la hipertrofia ventricular de origen hipertensivo5 o tras un infarto agudo de miocardio6. Se ha demostrado la estrecha relación entre el diagnóstico histológico de fibrosis miocárdica hipertensiva en animales7 y pacientes hipertensos6 con los marcadores bioquímicos no invasivos de fibrosis miocárdica4, como el péptido del extremo C-terminal del procolágeno de tipo I (PIP) que se origina en el procolágeno de tipo I a través de una endopeptidasa C-terminal en su conversión a colágeno tipo I, y el telopéptido del colágeno de tipo I (CITP) que contiene el extremo C-terminal originado en la degradación del colágeno de tipo I por una colagenasa. Aunque hay diversos tipos de colágeno, el colágeno de tipo I es más abundante en la fibrosis miocárdica que el colágeno de tipo III8. Además, el colágeno de tipo I es el que se ha correlacionado de manera más estrecha con la fibrosis miocárdica histológica y con la normalización de sus valores y el grado histológico de fibrosis tras diversas actuaciones terapéuticas9.
El objetivo del presente trabajo ha sido estudiar la relación entre estos marcadores de síntesis y degradación del colágeno de tipo I (PIP y CITP) en un grupo de pacientes ingresados por IC con y sin disfunción sistólica ventricular izquierda respecto a un grupo control.
PACIENTES Y MÉTODO
Estudiamos a 70 pacientes que ingresaron en nuestro hospital entre septiembre de 2000 y abril de 2001 por IC, 35 con función sistólica ventricular izquierda deprimida (grupo A) y 35 con función sistólica ventricular conservada (grupo B). El diagnóstico de IC se estableció según los criterios de la Sociedad Europea de Cardiología y se basó en la presencia de síntomas y signos de IC con evidencia objetiva de alguna anomalía cardíaca estructural o funcional valorada por ecocardiografía. Excluimos a los pacientes con insuficiencia renal (creatinina plasmática > 2 mg/dl), enfermedad hepática, autoinmunitaria o del metabolismo óseo, traumatismo mayor o cirugía reciente (3 meses) y heridas extensas. Se utilizó como grupo control a un total de 30 sujetos sin enfermedad cardíaca de base. Eran personas de similar edad, sin antecedentes cardiológicos, que acudieron para la realización de un electrocardiograma en nuestra consulta (básicamente preoperatorios).
Se consideró la etiología de la IC como isquémica si presentaban en la coronariografía alguna estenosis coronaria > 70%. La función ventricular se determinó a partir del quinto mes tras el último ingreso hospitalario por IC (media de 165 días), junto con la toma de muestras sanguíneas para la determinación de los marcadores de fibrosis miocárdica con el fin de evitar una posible influencia de factores precipitantes de IC y de cambios recientes de tratamiento. La fracción de eyección fue calculada de forma cuantitativa, mediante los métodos de Teicholz o de Simpson, en los casos en los que había alteraciones en la contractilidad segmentaria. Se consideró que la función ventricular estaba deprimida si la fracción de eyección era < 45%10. Las determinaciones de PIP y CITP se realizaron por radioinmunoanálisis (Orion Diagnostica) por duplicado, tomando como valor final el valor medio de las dos determinaciones en el laboratorio de bioquímica de la Facultad de Medicina de Málaga. Todos los datos cuantitativos se expresan como media ± desviación estándar y los datos cualitativos como porcentajes. Realizamos el análisis univariable de las diferencias entre grupos con el test de la t de Student para variables continuas y el test de la χ2 o el test de Fisher para las variables categóricas. Se consideraron estadísticamente significativos los valores de p < 0,05. Se utilizó el paquete estadístico SPSS 8.0.
RESULTADOS
Los pacientes con IC del grupo B presentaban una mayor edad media (70,3 frente a 63,8 años), había un mayor porcentaje de mujeres (el 68 frente al 45%) y de pacientes con hipertensión arterial (el 91 frente al 48%) que en los pacientes del grupo A (tabla 1). La etiología de la disfunción ventricular era isquémica en el 62% de los pacientes que la presentaban. El tiempo de evolución previo a la IC era similar en ambos grupos (media de 1,8 años).
Marcadores de síntesis y degradación colágeno de tipo I
Los valores medios del PIP de los pacientes con IC fueron estadísticamente más elevados que los controles (140 ± 56,38 frente a 113,66 ± 36,6 μg/l; p = 0,01) (fig. 1). Sin embargo, las diferencias en los valores de PIP entre los grupos A y B o entre dichos grupos y los controles no alcanzaron significación estadística (141,85 ± 68,8; 138,17 ± 40,83 y 113,66 ± 36,66 μg/l, respectivamente).
No encontramos diferencias entre los valores medios del CITP entre los pacientes con IC frente al grupo control (2,89 ± 2,37 frente a 2,26 ± 1,7 μg/l). No había diferencias entre los valores del CITP en los pacientes con IC con/sin disfunción sistólica ventricular.
DISCUSIÓN
Numerosas observaciones indican que la transición de la hipertrofia compensadora a la IC se relaciona con diversos cambios celulares y tisulares: pérdida del número de cardiomiocitos debido tanto a apoptosis como a necrosis, cambios en la unidad motriz y el citoesqueleto de los cardiomiocitos y alteraciones en el metabolismo de la matriz extracelular que conducen a la fibrosis del miocardio11. En condiciones de estrés biomecánico secundario a una sobrecarga de presión o isquemia, los fibroblastos cardíacos se estimulan e incrementan la síntesis de precursores de las moléculas de colágeno de tipo I y III, por lo se produce una acumulación de fibras de colágeno que caracteriza a la fibrosis debido también a una menor degradación de éste tras la inhibición de la colagenasa miocárdica por hipertensión o isquemia. Incluso en biopsias de pacientes con miocardiopatía dilatada se ha descrito una mayor síntesis de colágeno de tipo I en pacientes con disfunción ventricular frente a los que no la presentan, así como una mayor proporción de colágeno de tipo I frente a colágeno de tipo III, que presenta una mayor rigidez12. También en la miocardiopatía hipertrófica se aprecia un predominio de la síntesis sobre la degradación de colágeno de tipo I13.
Hasta donde nosotros sabemos, este trabajo es el primero que ha estudiado la relación entre los marcadores bioquímicos de síntesis y degradación del colágeno de tipo I (PIP y CITP) en pacientes con IC. De los resultados de nuestro trabajo parece concluirse que hay diferencias en el marcador de síntesis de colágeno de tipo I en el grupo total de pacientes con IC respecto al control, aunque no en el marcador de degradación del colágeno de tipo I, lo que sugiere un aumento de la fibrosis miocárdica en ambos tipos de IC al estar aumentada la síntesis, sin que varíe la degradación del colágeno de tipo I.
Por otra parte, está bien establecido que la fibrosis miocárdica en hipertensos es debida a un aumento de los valores de PIP con concentraciones normales de CITP, lo que favorecía la fibrosis miocárdica14. Diversas actuaciones terapéuticas con fármacos que controlan los mayores estímulos fisiológicos sobre la fibrosis miocárdica la angiotensina II y la aldosterona, como son los inhibidores del receptor de la angiotensina14, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II15 o la espironolactona16, consiguen disminuir los valores de los marcadores de síntesis colágena.
En la IC parece producirse una situación similar a la descrita en los pacientes con hipertensión arterial. Se observan concentraciones elevadas de marcadores de síntesis colágena (PIP) frente a unos valores normales de marcadores de degradación (CITP), lo que favorecería el depósito de colágeno en el miocardio y la fibrosis miocárdica.
LIMITACIONES
El reducido número de pacientes estudiados podría haber limitado el poder estadístico para encontrar diferencias entre los grupos. Desconocemos la eventual influencia del momento para determinar los marcadores de fibrosis miocárdica tras un ingreso hospitalario por IC, así como la relación temporal con el comienzo del proceso, aunque no se apreciaron diferencias entre los grupos de pacientes con IC. El tratamiento previo de muchos de los pacientes con fármacos que pueden alterar el proceso de fibrosis constituye otra potencial limitación de este estudio. Los grupos con y sin disfunción sistólica difieren, aparte de en la fracción de eyección, en otras variables, como la edad, el porcentaje de etiología isquémica y la hipertensión arterial que, de alguna manera, también podrían afectar a los resultados, incluidos los marcadores de fibrosis.
CONCLUSIONES
En pacientes diagnosticados de IC se observan unas concentraciones mayores de marcadores de síntesis y degradación del colágeno de tipo I respecto a las de un grupo control de voluntarios sanos.
AGRADECIMIENTOS
Al Prof. Javier Díez por sus valiosas críticas y sugerencias en la redacción del manuscrito y a la Dra. Begoña López por su colaboración técnica.
Este estudio ha sido realizado con una ayuda para investigación de Schering-Plough.
Correspondencia: Dr. M.F. Jiménez Navarro.
Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria.
Campus de Teatinos, s/n 29010 Málaga. España.
Correo electrónico: jimeneznavarro@secardiologia.es