Aunque se dispone de una variedad de tratamientos hipolipemiantes, la incidencia de eventos isquémicos continúa siendo elevada en los pacientes con dislipemia, incluso entre aquellos que reciben adecuadamente los tratamientos prescritos y muestran reducciones muy marcadas en sus valores lipídicos.
Estudios epidemiológicos, genéticos y clínicos han demostrado de manera constante que los pacientes con altas concentraciones plasmáticas de triglicéridos tienen un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular (CV). Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGPO-3) reducen los triglicéridos y podrían producir una disminución de las tasas de eventos isquémicos. Se ha demostrado que los AGPO-3 alteran la estructura y la función de las membranas celulares y tienen efectos favorables electrofisiológicos, antioxidantes, antiinflamatorios y antitrómboticos. De entre los AGPO-3, el icosapento de etilo es un éster etílico purificado del ácido eicosapentaenoico (EPA) que tiene una estructura más estable y con un efecto adicional en la placa ateroesclerótica. El tipo de población incluida, la variabilidad en el uso de estatinas, la duración del seguimiento, las tasas de eventos y las dosis y formulaciones utilizadas pueden influir en la heterogeneidad de los resultados observados en los distintos estudios con AGPO-3. En el estudio REDUCE-IT, realizado en pacientes tratados con estatinas y altas concentraciones de triglicéridos, el icosapento de etilo ha mostrado reducciones significativas en las tasas de eventos isquémicos CV con un impacto marcadamente beneficioso en los subgrupos de pacientes con un mayor riesgo basal.
El riesgo residual se define como el riesgo estimado que persiste en los pacientes con enfermedad establecida después de los cambios en el estilo de vida y el tratamiento de los factores de riesgo CV. Por lo tanto, hay una necesidad clínica de nuevos agentes que, junto con la reducción del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, sean eficaces frente a otros mecanismos aterogénicos, inflamatorios o protrombóticos.
Palabras clave
La hiperlipemia se asocia con un incremento significativo de la morbilidad y la mortalidad por enfermedad cardiovascular (CV)1, en la que las lipoproteínas de baja densidad (LDL) son un reconocido factor causal. El objetivo del tratamiento de la dislipemia es reducir este riesgo cardiovascular (RCV) mediante una serie de fármacos que se utilizan para disminuir la concentración plasmática de colesterol unido a LDL (cLDL). Un importante número de estudios clínicos han demostrado que las estatinas tienen un beneficio consistente en la reducción del RCV en prevención tanto primaria como secundaria2, y se recomienda administrarlas a todos los pacientes en prevención secundaria, los pacientes con hipercolesterolemia familiar y los adultos con diabetes o RCV aumentado y altas concentraciones de cLDL3,4.
En los últimos años, se ha producido una innovación muy relevante en fármacos que pueden conseguir reducciones adicionales de las concentraciones lipídicas5. La ezetimiba, que inhibe selectivamente la absorción intestinal de colesterol, consigue reducciones de un 20% en los valores de cLDL. Los anticuerpos monoclonales inhibidores de los receptores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina 9 (PCSK9) alirocumab y evolocumab condicionan un incremento del número de receptores de LDL, con posterior disminución del cLDL plasmático de un 45-70%, y se ha demostrado una significativa reducción de las tasas de eventos CV. Actualmente se recomienda administrarlos a pacientes con alto riesgo de enfermedad CV que ya reciben las dosis máximas toleradas de estatinas y ezetimiba y siguen con concentraciones plasmáticas cLDL elevadas3,6. El inclisirán es un ARN atenuado de interferencia sintético que inhibe los receptores de PCSK9 y reduce el cLDL en un 48-52%. Parece que en los primeros estudios exploratorios ha reducido las tasas de eventos CV. Un estudio fase 3 que actualmente está en desarrollo ayudará a clarificar su potencial beneficio en la reducción de eventos CV. El ácido bempedoico es una pequeña molécula que actúa como antagonista selectivo de la ATP-citrato liasa, que es crucial para la biosíntesis del colesterol. Condiciona un incremento en el número de receptores de LDL que reduce el colesterol plasmático en aproximadamente un 18-21%. Se está realizando un estudio de fase3 en pacientes con intolerancia a las estatinas.
RIESGO RESIDUAL EN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR. TRIGLICÉRIDOSSin embargo, aunque se dispone de la variedad de tratamientos hipolipemiantes comentados, la incidencia de eventos isquémicos continúa siendo sustancialmente elevada en los pacientes con dislipemia, incluso entre aquellos que reciben adecuadamente los tratamientos prescritos y muestran reducciones muy marcadas en sus valores lipídicos. Por ejemplo, las cifras de cLDL conseguidas en los estudios con los inhibidores de la PCSK9 fueron de 30-53 mg/dl7,8 y, sin embargo, las tasas de eventos CV a los 3-4 años de seguimiento fueron del 12-14% en valores absolutos. Además, aproximadamente el 25% de los eventos isquémicos se producen en sujetos con una baja carga de factores de riesgo, por lo que se deduce la existencia de un riesgo que no se explica por la presencia de factores de riesgo clásicos. Esto ha hecho que más recientemente se investiguen nuevos factores de riesgo que intentarían explicar, al menos en parte, la existencia de este riesgo residual.
Esta situación particular se ha definido como el riesgo residual de enfermedad CV9,10. Las guías y consensos sobre prevención de la enfermedad CV definen el riesgo residual como el riesgo estimado en pacientes con enfermedad establecida después de los cambios realizados en el estilo de vida y del tratamiento de los factores de RCV. Por lo tanto, hay una necesidad clínica de nuevos agentes que, junto con la reducción del cLDL, sean eficaces frente a otros mecanismos aterogénicos, inflamatorios o protrombóticos11.
Triglicéridos y enfermedad cardiovascularEstudios epidemiológicos, genéticos y clínicos han demostrado de manera coincidente que los pacientes o individuos con valores elevados de triglicéridos plasmáticos tienen un riesgo aumentado de enfermedad CV ateroesclerótica12-14. Se ha establecido una relación causal entre triglicéridos, lipoproteínas ricas en triglicéridos y sus remanentes y un mayor riesgo de ateroesclerosis y eventos CV. Sin embargo, como muchas células en el organismo degradan los triglicéridos, estos se acumulan en las placas ateroescleróticas. Por lo tanto, es muy improbable que los triglicéridos por sí solos causen ateroesclerosis. Por el contrario, las lipoproteínas que son ricas en triglicéridos sí que pueden penetrar la íntima arterial y contribuir a la formación de la placa ateroesclerótica e incrementar el riesgo de enfermedad CV15. Aunque los fibratos han sido clásicamente los fármacos de primera línea para disminuir los triglicéridos, diferentes estudios aleatorizados han demostrado resultados inconcluyentes en la reducción del riesgo de enfermedad CV, particularmente entre los pacientes que ya están en tratamiento con estatinas16-18.
ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS OMEGA-3Existen recomendaciones generales de distintos organismos o instituciones sobre el potencial beneficio de los suplementos dietéticos de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGPO-3) en la mejora de la salud CV. Aunque en diferentes estudios se ha observado un beneficio CV limitado, puede estar justificado añadir regularmente los AGPO-3 a la dieta en prevención secundaria19-21 y para reducir los triglicéridos en adultos con hipertrigliceridemia grave (> 500 mg/dl). Los ácidos grasos poliinsaturados difieren de los saturados y de los monoinsaturados en que contienen 2o mas dobles enlaces entre los átomos de carbono en la cadena del ácido graso. Los tres AGPO-3 que se han estudiado en la enfermedad CV son el ácido linoleico, el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). El icosapento de etilo (IPE) es un éster etílico purificado estable de EPA.
Mecanismo de acción de los AGPO-3¿Por qué los AGPO-3 que reducen los triglicéridos pueden producir una reducción sustancial de las tasas de eventos isquémicos? Dosis altas de EPA y DHA típicamente disminuyen los triglicéridos un 20-30%, con reducciones más importantes en los pacientes con hipertrigliceridemia más grave. El mecanismo por el que los AGPO-3 disminuyen los triglicéridos refleja, en parte, una captación aumentada en los fosfolípidos celulares22. Además, el EPA y el DHA interfieren en la formación y la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad y promueven la degradación de la apolipoproteína B.
Se ha demostrado que los AGPO-3 alteran la estructura y la función de las membranas celulares y que tienen efectos favorables electrofisiológicos, vasculares y antioxidantes. En las células endoteliales se ha demostrado que el EPA tiene la capacidad de revertir la disfunción endotelial, reducir la excitabilidad eléctrica de los cardiomiocitos e incrementar la adaptación sistémica arterial. Además, los AGPO-3 previenen la agregación plaquetaria y la adhesión de leucocitos23,24 generando tromboxano A y disminuyendo la producción de tromboxano A2, que es un potente agente aterotrombótico. Los AGPO-3 también están implicados en la producción de eicosanoides, prostaglandinas y leucotrienos que condicionan un efecto antiinflamatorio. Además, al incrementar la producción de óxido nítrico y de prostanoides antiagregantes plaquetarios y vasodilatadores, los AGPO-3 también previenen el vasoespasmo25. El EPA también ha mostrado que revierte la disfunción endotelial en vasos aislados y en endotelio humano en condiciones de hiperglucemia y dislipemia.
Sin embargo, el EPA y el DHA interaccionan de forma diferente con las membranas celulares. El EPA tiene una estructura más inalterable que condiciona una mayor estabilización de la membrana y una mayor inhibición de la inflamación con prevención de la oxidación lipídica. El EPA también tiene un efecto adicional en las lipoproteínas y la placa ateroesclerótica que puede contribuir a sus propiedades antiaterogénicas. Los datos del estudio EVAPORATE26, realizado con tomografía computarizada, mostraron que, a los 18 meses y en comparación con el grupo de control, los pacientes tratados con IPE mostraban una reducción significativa de los volúmenes de placa de baja atenuación, un enlentecimiento en la progresión de los volúmenes de placa total y de placas no calcificadas, fibrolipídicas y fibrosas. Por lo tanto, analizadas conjuntamente, es factible hipotetizar que todas estas características pueden ofrecer múltiples efectos cardioprotectores.
EVIDENCIA GENERADA CON LOS ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS OMEGA-3 EN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULARDiferentes estudios aleatorizados han evaluado el efecto de los AGPO-3 en el pronóstico CV en prevención primaria y secundaria, con resultados discordantes. Estudios realizados con suplementos de dosis bajas de AGPO-3 en prevención primaria (ASCEND, VITAL) y en prevención secundaria en pacientes ancianos (OMEMI) no mostraron beneficios en la reducción de eventos CV adversos27-29, aunque, en algunos subgrupos de pacientes, determinados componentes del objetivo primario mostraron reducciones significativas entre los asignados a AGPO-327,28. El estudio STRENTGTH30, con el 56% de la población incluida por prevención secundaria, valoró una combinación de AGPO-3 (EPA 2.200 mg/día + DHA 800 mg/día) en una población con alto riesgo de enfermedad CV e hipertrigliceridemia (180-500 mg/dl) en tratamiento con estatinas (cLDL >100 mg/dl). A los 42 meses de seguimiento, no hubo diferencias significativas en el objetivo primario combinado entre el grupo de pacientes que recibieron AGPO-3 y el grupo a placebo. Por el contrario, en el estudio JELIS31, realizado en pacientes con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia que ya estaban tratados con estatinas de baja intensidad a los que se aleatorizó a estatinas solas o EPA + estatinas, los pacientes asignados al tratamiento doble mostraron una reducción significativa de los eventos coronarios mayores comparados con los que recibieron solo estatinas.
ESTUDIO REDUCE-IT CON ICOSAPENTO DE ETILOEl estudio REDUCE-IT32 evaluó el potencial beneficio del IPE en comparación con placebo en pacientes con enfermedad CV. Se aleatorizó a un total de 8.179 pacientes con enfermedad ateroesclerótica establecida o diabetes y al menos 1factor de RCV adicional a recibir 4g/día de IPE o placebo. Los pacientes estaban con dosis estables de estatinas con unos cifras de cLDL de 41-100 mg/dl y triglicéridos entre 135 y 499 mg/dl. Los resultados del estudio mostraron reducciones significativas en las tasas de eventos isquémicos con IPE32, con una menor incidencia del objetivo compuesto principal (muerte cardiovascular, infarto no mortal, accidente cerebrovascular, revascularización coronaria o angina inestable con necesidad de hospitalización) frente a placebo (el 17,2 frente al 22,0%; hazard ratio [HR] = 0,75; p < 0,001). También se documentó una reducción significativa del objetivo secundario (muerte cardiovascular, infarto no mortal o accidente cerebrovascular) entre los pacientes tratados con IPE (el 11,2 frente al 14,8%; HR=0,74; p<0,001). Las reducciones del riesgo relativo (el 25% en el objetivo primario y el 26% en el secundario) y en el riesgo absoluto (el 4,8 y el 3,6% respectivamente) fueron también favorables al IPE. Hubo una tendencia a una mayor tasa de sangrado mayor en el grupo de pacientes aleatorizados a IPE, con un número de hospitalizaciones por fibrilación auricular que se incrementó ligeramente32.
El beneficio del IPE respecto a placebo fue relativamente precoz y continuó acentuándose durante el seguimiento, con unas curvas de eventos de evolución divergente33. Los individuos con valores basales de triglicéridos más elevados (≥ 200 mg/dl) experimentaron la mayor reducción absoluta de eventos isquémicos, aunque las reducciones del riesgo relativo se observaron en todo el espectro de concentraciones basales de triglicéridos. Estos datos concuerdan con los del subgrupo de pacientes con hipertrigliceridemia y valores de lipoproteínas de alta densidad (HDL) bajos del estudio JELIS31. En el estudio REDUCE-IT no hubo diferencias significativas en el grado de beneficio entre los distintos tipos de estatinas utilizados en la población.
Distintos subanálisis del estudio REDUCE-IT han mostrado un impacto claramente beneficioso en determinados grupos de pacientes34. Los pacientes de mayor riesgo basal fueron los que mostraron un mayor grado de beneficio. Se documentó una marcada reducción en la necesidad de revascularización coronaria y quirúrgica entre los pacientes tratados con IPE en comparación con placebo. Asimismo, los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio previo, antecedentes de revascularización coronaria, insuficiencia renal, vasculopatía periférica o diabéticos experimentaron las reducciones más relevantes en las tasas de eventos CV durante el seguimiento. Análisis secundarios del estudio mostraron que el IPE disminuye el riesgo de posteriores eventos isquémicos y procedimientos de revascularización coronaria.
¿Por qué distintos estudios con AGPO-3 muestran un impacto pronóstico diferente?Aunque las comparaciones entre estudios deben realizarse con mucha prudencia, la heterogeneidad en el pronóstico de distintos estudios puede deberse a diferencias metodológicas, como el tipo de población incluida, la variabilidad en el uso de estatinas, la duración del seguimiento y la tasa de eventos durante los seguimientos30.
Las dosis y la formulación de los AGPO-3 también pueden tener un papel importante en las diferentes reducciones de eventos CV. Los estudios más recientes que compararon AGPO-3 combinados (EPA + DHA) frente a placebo documentaron ausencia de efecto beneficioso en el pronóstico CV, mientras que los estudios que investigaron el EPA puro31,32 objetivaron un claro beneficio. Además, mientras que en esos últimos 2estudios las dosis de EPA se asociaron inversamente con el pronóstico cardiovascular, no se observó este hallazgo en el estudio STRENGTH. Aunque en el estudio REDUCE-IT32 se planteó como un posible mecanismo explicativo que el grupo de control estaba penalizado por el tipo de placebo utilizado, análisis exploratorios posteriores de la FDA concluyeron que los efectos beneficiosos del IPE no podían explicarse por un potencial efecto perjudicial producido por el placebo.
RIESGO RESIDUAL. CONSIDERACIONESAunque se dispone de una variedad de tratamientos hipolipemiantes, la incidencia de eventos isquémicos continúa siendo elevada en los pacientes con dislipemia, incluso entre aquellos que reciben adecuadamente los tratamientos prescritos y muestran reducciones muy marcadas en sus concentraciones lipídicas. El riesgo residual se define como el riesgo estimado que persiste en los pacientes con enfermedad establecida después de los cambios realizados en el estilo de vida y el tratamiento de los factores de RCV. Por lo tanto, hay una necesidad clínica de nuevos agentes que, junto con la reducción del cLDL, sean eficaces frente a otros mecanismos aterogénicos, inflamatorios o protrombóticos.
Los AGPO-3 tienen efectos favorables electrofisiológicos, antioxidantes, antiinflamatorios y antitrómboticos. Diferentes estudios aleatorizados han evaluado el efecto de los AGPO-3 en el pronóstico, con resultados discordantes. El IPE, un éster etílico purificado del EPA, tiene una estructura más estable y con un efecto adicional en la placa ateroesclerótica. En el estudio REDUCE-IT, realizado en pacientes tratados con estatinas y altas concentraciones de triglicéridos, el IPE ha mostrado reducciones significativas en las tasas de eventos isquémicos CV con un impacto marcadamente beneficioso en los subgrupos de pacientes con un mayor riesgo basal. Las dosis y la formulación de los AGPO-3, el tipo de población incluida, la variabilidad en el uso de estatinas, la duración del seguimiento y las tasas de eventos durante los seguimientos pueden influir en la heterogeneidad de los resultados observada en distintos estudios realizados con AGPO-3.
CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORESLos autores han participado en la redacción del manuscrito y la revisión de forma proporcional y aceptan su publicación.
INFORMACIÓN SOBRE EL SUPLEMENTOEste artículo forma parte del suplemento titulado “Riesgo cardiovascular residual: nuevos enfoques”, el cual ha sido financiado por la sección de Riesgo Vascular y Rehabilitación Cardiaca de la Sociedad Española de Cardiología.