Reendotelización, engrosamiento intimal y remodelado vascular. ¿Un denominador común?

Las intervenciones de revascularización coronaria causan una lesión a la pared vascular que conlleva desendotelización y daño de capas más profundas, como la media e incluso la adventicia. La invariable pérdida del endotelio que sucede a estas intervenciones priva temporalmente a la pared de todas las funciones protectoras que ésta realiza: cubierta antitrombótica, permeabilidad selectiva de células y macromoléculas y regulación de la actividad de las células musculares lisas (CML) de la media (tono vascular/respuesta proliferativa). Aunque los mecanismos moleculares implicados en la recuperación de un endotelio funcional se activan de forma inmediata ¹, la exposición de la pared desprovista de endotelio puede persistir durante varias semanas, lo que activa la adhesión plaquetaria y la liberación de factores quimiotácticos y mitogénicos que ponen en marcha la reparación de la pared vascular ². Dicha reparación implica a las CML, que proliferan y secretan matriz extracelular ³, y a las células endoteliales (CE), que a partir de los bordes del endotelio intacto colonizan las áreas contiguas desendotelizadas ⁴. Los efectos sobre el tamaño de lumen y el engrosamiento de la pared de estos procesos celulares y moleculares parecen también depender del tipo de remodelado vascular que prevalece en cada caso (constrictivo frente a alargamiento adaptativo) ^5,6.

Mediante angioplastia experimental se ha observado que las células endoteliales entran en fase replicativa en las primeras 24 h, actividad que normalmente cesa de 6 a 10 semanas posdilatación, dependiendo de la especie y del grado de desendotelización sufrida por el vaso. La información sobre reendotelización en pacientes es muy limitada ⁴; se considera que el proceso no tiene lugar de forma muy activa antes de un mes y que éste normalmente es completo al cabo de 5 meses. En este número de la Revista Española de Cardiología se presenta un artículo original con resultados provocativos sobre la evolución de las lesiones postangioplastia en relación con la respuesta vasodilatadora dependiente de endotelio en pacientes con enfermedad de un vaso a los 6 meses de practicada la angioplastia ⁷.

La reendotelización se activa por la pérdida de la inhibición por contacto de la replicación, que mantiene al endotelio inactivo, y por la liberación local de factores que específicamente potencian dicha actividad. Estos factores no son del todo conocidos, aunque las investigaciones más recientes atribuyen un papel preponderante al factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF) ⁸ y al factor de crecimiento derivado de fibroblastos (FGF) ⁹. El primero de ellos es sintetizado por las CML y ejerce un efecto trófico de forma relativamente específica sobre las CE, mientras que el FGF lo producen y almacenan tanto las CE como las CML, y ejerce efectos sobre ambas. El efecto de estos factores, particularmente del FGF, puede prolongarse en el tiempo ya que puede permanecer activo unido a proteínas de matriz extracelular.

Sin embargo, el endotelio regenerado suele presentar anormalidades morfológicas (tamaño, forma y disposición celular) y suele exhibir una funcionalidad alterada semanas después de que la reendotelización haya sido completa ^10,11. La función endotelial se suele evaluar de forma indirecta a través de la determinación de la relajación dependiente de endotelio, esto es, la capacidad del endotelio de liberar sustancias vasoactivas que actúan sobre las CML de la media, en respuesta a estímulos como la acetilcolina. Esta actividad es debida, sobre todo, a la producción de óxido nítrico (NO). La producción de NO a nivel endotelial la controla la NO sintasa endotelial (eNOS), enzima que está sometida a una regulación tanto transcripcional como postranscripcional. La región promotora del gen que codifica para esta enzima contiene desde elementos de respuesta a condiciones de flujo ( shear stress response element, SSRE) hasta regiones potencialmente mediadoras de regulación por niveles de colesterol ^12,13, lo que da una idea de la complejidad de su regulación. El NO es la molécula más versátil que sintetiza el endotelio ya que concentra la mayor parte de propiedades que se le atribuyen a éste. Por otra parte, la disminución de la dilatación dependiente de NO es la manifestación más temprana de la disfunción endotelial, se produce antes de que se aprecien alteraciones morfológicas y es la primera función que mejora con ciertos tratamientos farmacológicos ¹⁴. El NO previene la formación de neoíntima inducida por trauma intravascular, como se ha demostrado experimentalmente mediante la sobreexpresión de la enzima eNOS en la pared vascular ¹⁵. Este efecto antiproliferativo del NO parece estar relacionado con la represión por el NO de la transcripción de genes como la ciclina A, un regulador clave de la transición entre la fase G1 y S (fase de replicación del ADN) del ciclo celular ¹⁶. Además, el NO parece regular la integridad del endotelio de forma coordinada con el VEGF ⁸. Por ello, el NO se considera el sensor más sensible y específico para evaluar la función endotelial.

De acuerdo con la información que aportan los modelos experimentales, las áreas que reendotelizan antes presentan menor grado de engrosamiento intimal y proliferación de las CML ^17,18. Sin embargo, ha de tenerse en cuenta que a pesar de la importancia del proceso de reendotelización, éste no parece el único determinante del grado final de engrosamiento intimal. De hecho, se ha observado que un daño profundo, aunque con pérdida mínima del endotelio y posterior recuperación del endotelio en pocos días, puede producir engrosamiento intimal ¹⁹ y, a la inversa, puede cesar el engrosamiento intimal antes de que se restaure el endotelio ¹⁷. Además, estudios en modelos animales atribuyen cada vez más protagonismo en el proceso de remodelado vascular y engrosamiento intimal a la adventicia ^20,21. Parece que los fibroblastos de la adventicia pueden llegar a intervenir en el desarrollo neointimal que sucede a la angioplastia ²¹. Es presumible que en la respuesta celular de capas más profundas la regulación que ejerce el endotelio sea menor, por lo que podría no existir una correlación, en el tiempo y en la extensión, entre la reendotelización y el engrosamiento intimal.

Si tenemos en cuenta la complejidad del proceso de reparación vascular, la regionalización del endotelio vascular ²² y la variabilidad del daño endotelial que se produce en los distintos segmentos de coronarias sometidas a dilatación, no resulta sorprendente la disparidad de resultados sobre la recuperación de la función endotelial en dichas áreas obtenidas por distintos investigadores ^9,11,23-25. Además, debido a los pocos estudios realizados en humanos ^23-25, la mayor parte de datos de que disponemos proceden de diferentes modelos animales entre los que existen importantes diferencias, no resulta fácil contextualizar los interesantes resultados presentados por Gómez-Hospital et al en este número. La multiplicidad de factores implicados en la homeostasis de la pared vascular sugiere que es necesario un conocimiento más profundo de los mecanismos moleculares que regulan el remodelado vascular, el engrosamiento intimal, la reendotelización y la recuperación plena de la función endotelial para poder responder a algunas de las cuestiones que dicho estudio plantea.