Tradicionalmente se consideraba la insuficiencia cardiaca como una afección típicamente masculina. Sin embargo, aunque las mujeres con insuficiencia cardiaca están poco representadas en los ensayos clínicos (entre el 0 y el 32%) y en los servicios de cardiología, suponen ya algo más de la mitad de los casos e ingresos por este síndrome1. Además, como las mujeres con insuficiencia cardiaca son más añosas que los varones2, el envejecimiento de la población no sólo acarreará un aumento de prevalencia de la insuficiencia cardiaca, sino también una mayor proporción de pacientes mujeres. Actualmente, más del 60% de la mortalidad por insuficiencia cardiaca ocurre ya en mujeres y esto sucede pese a la mejor supervivencia de éstas respecto a los varones de igual edad, ya que la edad es el principal factor pronóstico en insuficiencia cardiaca. Estos hechos, junto con las cada vez más claras peculiaridades de la insuficiencia cardiaca en la mujer, están produciendo un número creciente de trabajos destinados a paliar la escasez de datos en lo que respecta a la insuficiencia cardiaca femenina.
Los estudios en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica han demostrado, de forma unánime, menores tasas de mortalidad en las mujeres que en los varones, con unas diferencias que podrían ser más marcadas en el caso de la miocardiopatía dilatada no isquémica3. El origen de este mejor pronóstico femenino no está aclarado. Hay indicios de que la disfunción ventricular sistólica de ventrículo izquierdo no tiene valor pronóstico independiente en las mujeres. El estudio HOLA (Heart failure: Observation of Local Admissions) mostró una interacción sexo-fracción de eyección de ventrículo izquierdo, de modo que la disfunción sistólica predice mortalidad en varones pero no en mujeres con insuficiencia cardiaca4. Es importante reseñar que el sexo femenino se relaciona con un mejor pronóstico en los estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica5, pero el pronóstico es igual en ambos sexos en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección de ventrículo izquierdo normal6. Por otro lado, es bien conocido que la disfunción ventricular derecha se asocia a un peor pronóstico en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica. Una posible explicación para el mejor pronóstico de las mujeres con este síndrome es que presentan menos afección ventricular derecha a igualdad de disfunción ventricular izquierda y presión pulmonar7. Además, en sujetos sanos, la fracción de eyección de ventrículo derecho es claramente superior en mujeres que en varones, mientras que la fracción de eyección de ventrículo izquierdo es similar en ambos sexos8, lo que hace sospechar una diferencia biológica relacionada con el sexo en la anatomía y la fisiología del ventrículo derecho.
¿Por qué es el ventrículo derecho (y el corazón) femenino más resistente a la insuficiencia cardiaca sistólica? En sujetos normales existen profundas diferencias anatómicas y fisiológicas relacionadas con el sexo. Así, respecto a los varones, las mujeres tienen un corazón de menor tamaño, arterias coronarias menores, presiones telediastólicas y volúmenes ventriculares menores y menor aumento de la fracción de eyección con el ejercicio, compensado por un mayor aumento del volumen telediastólico. Las mujeres presentan mejores parámetros de función diastólica que los varones de igual edad, y con el paso del tiempo éstos experimentan un deterioro de la función contráctil que no se observa entre las mujeres, en posible relación con una mayor pérdida anual de miocitos en los varones9. También tenemos que señalar que las hormonas sexuales tienen claros efectos en el sistema cardiovascular, particularmente relevantes en mujeres premenopáusicas. Se ha demostrado la presencia de receptores estrogénicos y androgénicos en aorta, arterias coronarias y tejido cardiaco, tanto en miocitos como en fibroblastos. Las hormonas sexuales podrían influir en la función contráctil por afectar a la cesión de calcio a las proteínas contráctiles. Los estrógenos modulan las citocinas proinflamatorias, incluido el factor de necrosis tumoral, e incrementan la actividad de la óxido nítrico sintetasa, lo que origina un efecto vasodilatador dependiente de endotelio. También favorecen el desarrollo de hipertrofia ventricular y modulan el crecimiento de los fibroblastos del tejido cardiaco, por lo que podrían influir en el remodelado ventricular directamente10.
En lo que se refiere a las situaciones patológicas de insuficiencia cardiaca y disfunción sistólica, numerosos estudios han demostrado una mejor respuesta del corazón de la mujer respecto al del varón. Esta mejor respuesta se ha comprobado en distintos ámbitos, como son el remodelado ventricular, la actividad de los canales de iones miocárdicos, el músculo esquelético, la protección contra arritmias ventriculares, la activación simpática y neurohormonal (las mujeres con disfunción sistólica presentan menores cifras de péptido natriurético auricular y péptido natriurético de tipo B que los varones)4. También en modelos animales de miocardiopatía dilatada se ha podido comprobar ventajas en la expresión miocárdica de los receptores del ARN mensajero del factor de necrosis tumoral y en la reserva de hipertrofia4. Los trabajos experimentales han comprobado que los animales de sexo femenino responden mejor a las sobrecargas de volumen y de presión desarrollando hipertrofia ventricular concéntrica, mientras los machos desarrollan dilatación del ventrículo izquierdo y más mortalidad. Estas diferencias en el remodelado ventricular relacionadas con el sexo podrían estar relacionadas con el menor grado de necrosis y apoptosis de los miocitos que presentan las mujeres con insuficiencia cardiaca terminal respecto a los varones11. Incluso se ha propuesto que las mujeres podrían estar protegidas contra mutaciones genéticas, ya que en los varones una alteración en el gen de la enzima de conversión de angiotensina se relaciona con un aumento del tamaño cardiaco y un aumento del riesgo cardiovascular, mientras que la misma alteración genética no se asocia con este incremento del riesgo en mujeres.
No está claro hasta qué punto estas diferencias fisiopatológicas explican el mejor pronóstico de las mujeres con insuficiencia cardiaca. Lo que sí sabemos es que sólo las mujeres pueden vivir una situación no patológica en la que se producen profundos cambios en la anatomía y la fisiología del corazón. Me refiero al embarazo, durante el cual se produce una elevación de la frecuencia cardiaca, los volúmenes sanguíneo y ventricular (ambos hasta un 50% superiores a los basales) y el gasto cardiaco y una hipertrofia ventricular, con disminución de las resistencias vasculares (por vasodilatación arterial y venosa y por la interposición de un circuito de baja resistencia como el sanguíneo de la placenta)12. Las presiones de la arteria pulmonar no se modifican pues, aunque se produce un aumento del flujo sanguíneo pulmonar, a su vez se produce una disminución de las resistencias vasculares pulmonares. La cantidad de péptido natriurético auricular aumenta durante el embarazo y es uno de los mecanismos, junto con la activación hormonal, de los cambios descritos13. Muchos de estos cambios se mantienen durante al menos 1 año y algunos autores postulan que la persistencia de este remodelado cardiovascular podría reducir el riesgo de estas mujeres a lo largo de su vida14. Los cambios hemodinámicos que se observan durante el embarazo se asemejan a los que ocurren en los deportistas (tabla 1) y es bien conocido el beneficio del ejercicio en los pacientes con insuficiencia cardiaca. El embarazo podría suponer un «entrenamiento», con repercusión beneficiosa para la mujer, que quedaría más preparada para tolerar y adaptarse en el futuro a situaciones de estrés miocárdico. Además, recientemente, Bayes-Genis et al15 han demostrado la presencia de cardiomiocitos XY en el corazón de mujeres que habían tenido hijos varones. Aunque el significado y las implicaciones de este importante hallazgo están por aclarar, no podemos descartar que durante el embarazo se produzca un cierto rejuvenecimiento del corazón, lo que sería una ventaja a la hora de afrontar una posible situación futura de insuficiencia cardiaca sistólica. Es más, al ser las células madre femeninas más potentes que las masculinas16, se podría presumir un mayor beneficio para el corazón materno después de un embarazo de sexo femenino. Al abordar la relación del embarazo con la insuficiencia cardiaca, es obligatorio mencionar esa entidad tan desconocida que es la miocardiopatía perigestacional. Se la ha considerado secundaria a miocarditis, déficit nutricionales, alteraciones hormonales e incluso a la sobrecarga de volumen, pero las radicales alteraciones cardiacas, en este caso negativas, que se producen en estas pacientes también nos hablan de la profunda relación del embarazo con el corazón.
En este número de Revista Española de Cardiología, Redondo-Bermejo et al17 publican un estudio basado en una cohorte de pacientes con insuficiencia cardiaca ingresados en un servicio de cardiología. Ese trabajo confirma el conocido distinto perfil clínico de las mujeres con insuficiencia cardiaca18, con más comorbilidad que los varones y menos enfermedad coronaria pese a ser más ancianas y tener más frecuentemente hipertensión arterial y diabetes. Al igual que estudios previos19, muestra el doble de prevalencia de fracción de eyección de ventrículo izquierdo normal en mujeres que en varones. Un importante hallazgo de ese trabajo es la baja tasa de coronariografía en la mujer (el 22 frente al 37% en varones). Aunque los motivos para realizar menos coronariografías en las mujeres pueden ser variados20, existen evidencias de que otras pruebas diagnósticas inocuas como el ecocardiograma también son infrautilizadas en el sexo femenino19. También la edad avanzada se acompaña de una estrategia diagnóstica con menos pruebas complementarias, que es más marcada en el caso de las mujeres, de las que las ancianas son el grupo peor estudiado durante su ingreso21.
Lamentablemente, en lo que respecta a la influencia independiente del sexo en el pronóstico, el estudio de Redondo-Bermejo et al aporta menos datos. El trabajo analiza sólo a 412 pacientes (157 mujeres) seleccionados por su ingreso en cardiología, con un seguimiento escaso y muy variable (16 ± 9 meses). La mortalidad cardiovascular estuvo en torno al 15% en ambos sexos, pese a que las mujeres tenían una edad claramente superior (75 frente a 71 años en varones) y más comorbilidad, lo que estaría de acuerdo con una cierta protección en el sexo femenino. En lo que respecta a la mortalidad total, la hazard ratio (HR) por sexos presenta un intervalo de confianza del 95% muy amplio, lo que impide sacar conclusiones. De hecho, este intervalo de confianza incluye un posible incremento de mortalidad en los varones frente a las mujeres de hasta 1,4 veces. Aunque los estudios centrados en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica muy avanzada y fracción de eyección de ventrículo izquierdo < 20% han encontrado una HR de varón frente a mujer entre 2,2 y 2,5, los estudios centrados en pacientes con grados menos avanzados de insuficiencia cardiaca y fracciones de eyección superiores, como el que presentan los autores, han encontrado HR más modestas, siempre ç 1,63 y, por lo tanto, compatibles con los hallazgos del grupo de Murcia. Por último, los autores dan unos predictores de mortalidad distintos para varones (sólo edad) y mujeres (edad y anemia), pero no estudian si existe una interacción significativa del sexo con dichos predictores y en concreto con la anemia, lo que impide saber si la anemia tiene un efecto particularmente pernicioso en las mujeres. Como las mujeres tienen unas cifras de hemoglobina y hematocrito más bajas que los varones, ésta es una hipótesis que merece mucha atención. También queda por saber cuál es el manejo correcto de los pacientes con anemia (frecuentemente mutifactorial) e insuficiencia cardiaca22; esperamos que pronto haya resultados de trabajos que arrojen luz en este campo.
¿Qué tienen las mujeres en el corazón? Todo menos debilidad. Se desconoce si una cierta protección contra la insuficiencia cardiaca sistólica es universal en la mujer. Podría ser una variante de su capacidad genética/hereditaria para adaptarse a una sobrecarga de volumen y desarrollar hipertrofia ventricular reversible durante un posible embarazo. Por otro lado, este beneficio podría ser exclusivo o predominante en las mujeres que han estado embarazadas. Esperemos que futuros estudios ayuden a despejar esta incógnita.
Véase artículo en págs. 1035-43
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Correspondencia: Dr. M. Martínez-Sellés.
Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Gregorio Marañón.
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