Palabras clave
Aunque en esta revisión utilizaré el término diabetes mellitus (DM) de manera genérica, debo aclarar que la mayor parte de la evidencia obtenida en la investigación clínica que relaciona la incidencia de enfermedades cardiovasculares, su evolución, pronóstico y prevención con la DM se ha desarrollado en pacientes con DM tipo 2. Ésta aparece a una edad más avanzada que la DM tipo 1 y su prevalencia es mucho mayor, por lo que es la forma de diabetes más comúnmente valorada en el ámbito clínico cardiológico. Sin embargo, es importante reseñar que la mayoría de las recomendaciones realizadas para los pacientes con DM tipo 2 es aplicable a los pacientes con DM tipo 1.
Diabetes mellitus y riesgo de enfermedad coronaria
La principal causa de muerte en los diabéticos es la enfermedad cardiovascular, particularmente la cardiopatía isquémica (CI). De hecho, el riesgo de sufrir complicaciones cardiovasculares que tienen los pacientes con DM es tan elevado que su pronóstico se equipara al de los individuos sin diabetes que previamente han presentado un infarto agudo de miocardio (IAM)1, por lo que ya en muchos ámbitos se considera la diabetes como un equivalente de enfermedad cardiovascular establecida2-5. Por este motivo, las intervenciones de prevención primaria en el paciente diabético adquieren una especial importancia, destacando tanto las medidas dirigidas al control del trastorno metabólico de la diabetes, como las orientadas a controlar los demás factores de riesgo cardiovascular, frecuentemente asociados. Las medidas de prevención primaria deben ser higienicodietéticas (comenzando por el control adecuado de la dieta y del sobrepeso, la realización de ejercicio físico moderado frecuente y la supresión absoluta del consumo de tabaco)6-9 y farmacológicas. Una vez iniciadas las medidas no farmacológicas, debe valorarse el tratamiento farmacológico para la prevención del desarrollo de enfermedades cardiovasculares en los pacientes diabéticos (tabla 1).
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL PACIENTE DIABÉTICO SIN ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (PREVENCIÓN PRIMARIA)
Control de la glucemia
Aunque se ha demostrado que el control estricto de la glucemia mejora la enfermedad microvascular, su efecto sobre la enfermedad macrovascular no es tan obvio. Varios estudios de intervención farmacológica no han demostrado un marcado efecto sobre la aparición de episodios cardiovasculares10,11. En uno de los estudios más importantes, el UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), el tratamiento intensivo de la hiperglucemia con una sulfonilurea o con insulina en 2.729 pacientes con DM tipo 2 de reciente diagnóstico produjo únicamente una reducción no significativa en la incidencia de IAM (16%; p = 0,052), que fue más marcada entre los 342 diabéticos obesos que recibieron tratamiento con metformina (39%; p = 0,01)10. Un reciente metaanálisis estimó en 13% (IC del 95%, 1-26%) la reducción de riesgo de desarrollar episodios cardiovasculares (mortalidad total, mortalidad cardiovascular, IAM no letal y accidente cerebrovascular [ACV]) asociado a las intervenciones farmacológicas para conseguir un control estricto de la glucemia en pacientes diabéticos12. Por tanto, aunque para la prevención de las complicaciones microvasculares de la diabetes es imprescindible un control estricto de la glucemia con intervenciones de tipo multifactorial que incluyan dieta, ejercicio físico y tratamiento farmacológico, estas medidas son necesarias pero no suficientes para la prevención de la enfermedad macrovascular.
Control de los valores lipídicos
Las alteraciones lipídicas más frecuentes en los diabéticos son la hipertrigliceridemia y los valores bajos de colesterol HDL (cHDL). Los valores de LDL no suelen ser diferentes en los diabéticos comparados con los no diabéticos, pero los valores de colesterol no HDL (VLDL + LDL) sí suelen estar elevados en éstos. El control glucémico mejora los valores de lípidos en el paciente diabético, aunque no siempre produce un control adecuado del perfil lipídico. Dado que, por un lado, un control óptimo de la glucemia se obtiene en una proporción minoritaria de los pacientes y, por otro lado, el riesgo de desarrollar enfermedad macrovascular es muy alto, no se debe esperar mucho para iniciar el tratamiento farmacológico de la hipercolesterolemia. La mayor parte de la información de que disponíamos acerca de la prevención primaria farmacológica en pacientes con DM proviene del análisis post hoc de los pequeños subgrupos de diabéticos incluidos en alguno de los grandes estudios de prevención primaria. El estudio AFCAPS/TexCAPS incluyó a 394 diabéticos (6%) y fue diseñado para comprobar si la administración de lovastatina durante al menos 5 años era capaz de reducir la incidencia de un primer episodio coronario mayor (IAM no letal, angina inestable o muerte súbita) en individuos sin enfermedad cardiovascular conocida con valores promedio de colesterol total y LDL y valores bajos de cHDL. La reducción en la incidencia de episodios coronarios fue superior en los diabéticos (43%) que la observada en todo el grupo (37%), aunque no alcanzó significación estadística13. En el Helsinki Heart Study, el tratamiento con gemfibrocilo también se asoció a una reducción en la incidencia de CI en los diabéticos que no alcanzó significación estadística14.
La evidencia más importante acerca de la prevención primaria con hipolipemiantes en los diabéticos proviene de un estudio recientemente concluido. El estudio HPS (Heart Protection Study), cuyos resultados se presentaron en el Congreso de la American Heart Association (AHA) de 2001 y en el que se distribuyó de forma aleatoria a 20.536 pacientes con alto riesgo de padecer enfermedad coronaria y sin indicación clara de tratamiento hipocolesterolemiante a recibir 40 mg de simvastatina, un cóctel de vitaminas antioxidantes, ambas o placebo, demostró una reducción significativa en la mortalidad global de 12% (12,9 frente a 14,6%) y en la mortalidad cardiovascular de 17% (7,7 frente a 9,2%), así como una reducción de 24% (19,9 frente a 25,4%) en la incidencia de episodios cardiovasculares agudos (coronarios, ACV y revascularización coronaria) en el grupo de pacientes asignado a simvastatina. Este beneficio fue máximo en aquellos que presentaban enfermedad coronaria previa. Entre los pacientes sin enfermedad coronaria previa, los diabéticos fueron los que obtuvieron mayor beneficio, observándose una reducción relativa de riesgo de aparición de episodios cardiovasculares similar a la de los pacientes con enfermedad coronaria conocida (R. Collins, datos no publicados)15.
Pese a que la evidencia de su publicación era escasa hasta la fecha, es importante el consenso en los documentos de recomendaciones de las principales sociedades científicas. Las recomendaciones actuales para el tratamiento de la hiperlipemia de la American Diabetes Association, la AHA y el tercer informe del National Cholesterol Education Program (NCEP III) establecen para todo diabético el objetivo terapéutico común de alcanzar valores de cLDL < 100 mg/dl, y recomiendan el inicio de medidas higienicodietéticas como dieta, ejercicio físico y control de peso, en todos los pacientes que los superen3-5. El umbral indiscutido para el inicio del tratamiento farmacológico en el paciente diabético sin enfermedad cardiovascular se establece con valores de cLDL ≥ 130 mg/dl3,4, mientras que se considera opcional entre 100 y 129 mg/dl3,5 (tabla 2). La prioridad en el tratamiento de las dislipemias en los diabéticos debe ser: a) reducir los valores elevados de LDL; b) elevar los valores de HDL, y c) reducir los valores de triglicéridos4. El inicio del tratamiento farmacológico debe realizarse con estatinas a dosis moderadas como primera elección. En segundo lugar, se recomienda valorar el uso de fibratos o de secuestradores de los ácidos biliares, y recurrir al tratamiento combinado cuando la monoterapia no sea capaz de controlar la dislipemia3-5.
No se tiene un buen conocimiento del efecto del tratamiento de la hipertrigliceridemia, si bien se recomienda tratamiento farmacológico en los diabéticos sin enfermedad cardiovascular cuando presentan hipertrigliceridemia grave (> 400 mg/dl), si no tienen otros factores de riesgo asociados, y cuando es moderada (> 200 mg/dl), si tienen algún otro factor de riesgo. Una estatina será el fármaco de elección en caso de asociarse a valores elevados de cLDL, y un fibrato en caso de ser aislada (tabla 2)4.
Tratamiento de la hipertensión arterial
El tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial (HTA) previene la aparición de enfermedad cardiovascular en la población general. La disminución de las cifras de tensión arterial en individuos hipertensos se asocia a una reducción en la mortalidad y en la incidencia de episodios cardiovasculares. Numerosos estudios han demostrado que el beneficio del tratamiento es superior en los hipertensos diabéticos que en los no diabéticos, observación realizada con diferentes regímenes y grupos terapéuticos como los diuréticos, antagonistas del calcio e inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA)16-18. En el Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial, el tratamiento con nitrendipino produjo una reducción de 41% (IC del 95%, -9-69%) en la mortalidad total y de 70% (IC del 95%: 19-89%) en la mortalidad cardiovascular entre los 492 diabéticos con hipertensión sistólica, mientras que esa reducción era de 8 y 16%, respectivamente, en los no diabéticos (p = NS)17. El estudio SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program), basado en el tratamiento de la HTA sistólica con clortalidona a dosis bajas en 4.736 pacientes mayores de 60 años, mostró una reducción a los 5 años del 34% en la incidencia de episodios cardiovasculares mayores de similar magnitud en diabéticos que en no diabéticos, sin un efecto significativo sobre la mortalidad total. Se observó, sin embargo, una reducción más marcada de los episodios isquémicos coronarios (56%) y de los IAM (54%; p < 0,05 en ambos) entre los 583 pacientes diabéticos que en los no diabéticos (19 y 23%; p = NS en ambos)16.
Los estudios que han evaluado la importancia de la intensidad del tratamiento antihipertensivo comparando opciones terapéuticas de mayor y menor agresividad para el control de la tensión han demostrado que el control estricto de la tensión produce mayores beneficios que un control menos estricto17-19. El estudio HOT (Hypertension Optimal Treatment) distribuyó a 18.790 pacientes hipertensos de forma aleatoria a tres estrategias progresivamente más estrictas de control, basadas en la tensión arterial diastólica (¾ 90, ¾ 85 y ¾ 80 mmHg, respectivamente). Entre los 1.501 pacientes diabéticos incluidos se observó una reducción progresiva de los episodios cardiovasculares mayores conforme más estricto era el control de la tensión arterial diastólica. Más aún, los diabéticos asignados al grupo de mejor control de la tensión (diastólica ¾ 80 mmHg) presentaron una mortalidad cardiovascular tres veces inferior a la que presentaron los otros dos grupos18. El UKPDS, en su rama de estudio del control de la HTA, demostró en el grupo de control estricto de la tensión una reducción significativa en el objetivo compuesto de mortalidad y complicaciones relacionadas con la diabetes (24%), así como en la mortalidad dependiente de la diabetes (32%), ACV (44%), insuficiencia cardíaca (56%) y complicaciones microvasculares (37%), frente al grupo de control menos estricto, beneficio que se obtuvo incluso en rangos de tensión arterial considerados normales20.
Todos estos datos indican que la reducción de la presión arterial per se mejora el pronóstico cardiovascular del enfermo diabético y que el beneficio es mayor cuanto más estricto es el control de la tensión arterial. Por este motivo, el umbral de tensión arterial para iniciar el tratamiento farmacológico es menor en el diabético que en el no diabético (tabla 1). Las recomendaciones actuales del sexto informe del Joint National Committee (JNC-VI) señalan que los diabéticos con cifras de presión arterial > 130/85 deben recibir tratamiento farmacológico21. Sin embargo, cabe preguntarse si el efecto beneficioso es igual con todos los fármacos antihipertensivos. En el estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) se interrumpió el brazo de tratamiento con doxazosina porque se asoció a un incremento de más del doble en la incidencia de insuficiencia cardíaca y del 24% en los episodios cardiovasculares en comparación con el grupo tratado con clortalidona, tanto en los pacientes diabéticos como en los no diabéticos22. En el estudio ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes), que asignó de forma aleatoria a 470 diabéticos no insulinodependientes con HTA a recibir tratamiento con nisoldipino o enalapril, el brazo de nisoldipino fue interrumpido prematuramente debido a que se detectó una incidencia mayor de IAM letal y no letal en esos pacientes (RR ajustado = 4,2; IC del 95%, 1,8-10,1)23,24. Un reciente metaanálisis ha confirmado estos resultados y demuestra que el uso de antagonistas del calcio en pacientes diabéticos comparado con otros antihipertensivos se asocia a un incremento significativo del 55% en la incidencia de IAM y del 44% en los episodios cardiovasculares mayores25. En el estudio CAPPP (Captopril Prevention Project), en el que se comparó el tratamiento de la HTA con captopril o con terapia convencional en 10.985 pacientes, 572 de ellos diabéticos, no se observó ningún beneficio del captopril entre los pacientes no diabéticos, mientras que en éstos el tratamiento con captopril se asoció a una reducción del 46% en la mortalidad total (IC del 95%, 4-54%) y del 66% en la incidencia de IAM (IC del 95%, 33-83%)26. En el estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension), que ha analizado específicamente la evolución de los 1.195 pacientes diabéticos e hipertensos con signos electrocardiográficos de hipertrofia ventricular izquierda tratados con losartán o atenolol durante un promedio de 4,7 años, se ha encontrado una reducción del 27% (IC del 95%, 5-43%) en el objetivo primario (muerte cardiovascular, IAM o ACV) en los pacientes tratados con losartán comparados con los que recibieron atenolol, a expensas principalmente de una reducción del 38% (IC del 95%, 8-59%) en la mortalidad cardiovascular, junto a una reducción no significativa en la incidencia de ACV (22%) y de IAM (19%), a lo que se añadió también una reducción significativa del 40% en la mortalidad total y del 43% en la incidencia de insuficiencia cardíaca27. Por tanto, parece que el uso de IECA y, probablemente, de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II se asocia de manera específica en los diabéticos a un beneficio superior al obtenido con otros antihipertensivos. Sin embargo, hay que señalar que en los estudios referidos una alta proporción de los pacientes recibieron tratamiento concomitante con diuréticos, y que en la práctica clínica la mayoría de los diabéticos hipertensos requiere dos o más antihipertensivos para su control.
De acuerdo con el JNC-VI, los diabéticos de tipo 1 o 2 con cifras de TA > 130/85 y proteinuria deben recibir tratamiento farmacológico con un IECA, mientras que se recomienda el uso de diuréticos a dosis bajas en los diabéticos de tipo 2 sin proteinuria (tabla 2), asimismo debe evitarse el uso de bloqueadores beta y diuréticos a dosis altas21. Sin embarg o, estudios publicados después de 1997, cuando fueron elaboradas estas recomendaciones, sugieren que el beneficio de los IECA se extiende a los pacientes sin proteinuria. En el estudio Micro-HOPE28, un subestudio predefinido del estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators) en el que se distribuyó de forma aleatoria a 3.577 pacientes diabéticos sin proteinuria clínica, insuficiencia cardíaca ni disfunción sistólica ventricular izquierda a recibir placebo o 10 mg/día de ramipril, el grupo tratado presentó una incidencia significativamente menor del objetivo compuesto (reducción de riesgo del 25%) y de todos sus componentes individuales, infarto de miocardio (22%), ACV (33%) y muerte cardiovascular (37%). También se observó una reducción significativa en la mortalidad total (24%) y en la incidencia de insuficiencia cardíaca de cualquier grado (20%) y de nefropatía franca (24%). Este efecto beneficioso se observó con una reducción al final del estudio de únicamente 1,9 mmHg de presión sistólica y 3,3 mmHg en la presión diastólica, y lo mostraron en algún grado todos los subgrupos de pacientes diabéticos, aunque fue más marcado en aquellos con control dietético de la hiperglucemia y con microalbuminuria presente al inicio del estudio y en los que tenían enfermedad cardiovascular previa (prevención secundaria). El beneficio máximo se observó en los pacientes con diabetes tipo 1, aunque las diferencias no alcanzaron significación estadística por ser un grupo muy reducido de pacientes28. Un reciente metaanálisis sí confirma que el tratamiento con IECA en diabéticos tipo 1 normotensos con microalbuminuria reduce la progresión a macroalbuminuria y aumenta la probabilidad de regresión a normoalbuminuria de manera independiente al control de la tensión arterial29. El estudio IRMA II (Irbesartan in Patients with type II Diabetes and Microalbuminuria Study) demostró en 590 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y microalbuminuria que el tratamiento con 300 mg/día de irbesartán era capaz de enlentecer la evolución de la disfunción renal en comparación con placebo o con irbesartán a dosis más bajas, aunque sin efectos sobre la mortalidad o las complicaciones cardiovasculares30. En los pacientes diabéticos que ya presentan proteinuria, dos recientes estudios RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) realizado con losartán, y el IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) con irbesartán demuestran que los antagonistas de los receptores de la angiotensina tienen un efecto protector a nivel renal aunque de nuevo sin evidencia de beneficios en términos de mortalidad o complicaciones cardiovasculares31,32. Todos estos datos sugieren que los fármacos que bloquean el eje renina-angiotensina-aldosterona son superiores a los demás antihipertensivos tanto en la prevención de la disfunción renal como de la morbimortalidad cardiovascular en los pacientes con DM. Por tanto, es muy probable que el tratamiento de elección en el diabético con tensión arterial superior al umbral señalado (130/85 mmHg) deba incluir siempre un IECA, independientemente de la presencia de proteinuria. Sin embargo, tras los resultados del estudio Micro-HOPE, la indicación de IECA debe extenderse incluso a todo paciente diabético con otro factor de riesgo, independientemente de sus cifras de tensión arterial.
Tratamiento antitrombótico
En el Physicians' Health Study, aunque el uso de 325 mg a días alternos de aspirina no redujo la mortalidad, sí causó una reducción más importante del riesgo de IAM en los diabéticos (61%) que en los no diabéticos (40%)33. El estudio HOT distribuyó de forma aleatoria la adición de aspirina a dosis bajas en cada uno de los tres estratos de control de la tensión. El tratamiento con aspirina previno en los diabéticos la aparición de 2,5 IAM por 1.000 pacientes/año (1,5 en todo el grupo)18. Los resultados de un reciente metaanálisis confirman el efecto beneficioso de la utilización de fármacos antiagregantes plaquetarios en los pacientes diabéticos con una reducción absoluta del 1% en la incidencia de episodios vasculares (RR = 7 ± 8%)34 sin incremento de la hemorragia retinal o vítrea35. Los autores concluyen que «puede ser apropiado considerar un tratamiento antiplaquetario en pacientes diabéticos de alto riesgo de sufrir un primer episodio vascular (como aquellos con proteinuria)»34. La recomendación para el uso de aspirina en prevención primaria en diabéticos es de tipo 2A en pacientes mayores de 50 años sin contraindicaciones según la sexta ACCCP Consensus Conference on antithrombotic therapy36, mientras que la American Diabetes Association recomienda el uso de aspirina a bajas dosis en los diabéticos de tipo 1 o 2 de edad superior a los 30 años de alto riesgo (con antecedentes familiares de CI, otro factor de riesgo, albuminuria u obesidad)37.
ASPECTOS ESPECÍFICOS DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LOS SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS EN EL DIABÉTICO
Síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST (SCASEST)
No existen datos que sugieran que en los pacientes con SCASEST la antiagregación con aspirina o heparina tenga un efecto diferente en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos. El estudio CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events), en el que se objetivó un beneficio precoz de la adición de clopidogrel al tratamiento con aspirina y heparina, el beneficio observado en los diabéticos fue menor en términos relativos, pero superior en términos absolutos, que en los no diabéticos38. Un análisis del estudio PRISM-PLUS (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms) indicó que la adición de tirofibán al tratamiento con aspirina y heparina redujo la incidencia de muerte o IAM principalmente en los diabéticos39, beneficio que ya había sido sugerido previamente para el tratamiento con abciximab en los pacientes diabéticos tratados con angioplastia con o sin stent coronario40. Un reciente metaanálisis que ha evaluado el efecto del tratamiento con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa en los SCASEST no encontró beneficio en el objetivo primario de estos estudios (muerte e IAM no fatal a los 30 días) entre los diabéticos que recibían tratamiento, pero sí se observó una reducción en la mortalidad (4,6 frente a 6,2%), a expensas del menor número de muertes observado entre aquellos que recibieron tratamiento con intervención coronaria percutánea41. Respecto a la estrategia de revascularización coronaria, el estudio FRISC-2 mostró una reducción relativa similar en la incidencia de muerte o IAM tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos (25 y 27%, respectivamente) que recibieron una estrategia invasiva pero una reducción absoluta de episodios mayor en los diabéticos que en los no diabéticos (6,2 y 2,3%, respectivamente)42. El estudio TACTICS-TIMI 18 demostró una reducción absoluta del 7,6% en el objetivo primario (muerte, IAM, rehospitalización por SCA) en los diabéticos tratados con una estrategia invasiva precoz precedida de la administración de tirofibán, mientras que la reducción observada en los no diabéticos (2,2%) no era estadísticamente significativa43. Es importante reseñar que los resultados presentados en todos estos estudios no están ajustados por otros factores de riesgo, que son más frecuentes entre los diabéticos y que influyen tanto el pronóstico de los pacientes con SCASEST como los resultados del tratamiento con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa y de la estrategia invasiva, por lo que aunque parezca que los pacientes con DM obtengan un mayor beneficio de estas opciones de tratamiento, no es posible establecer recomendaciones definitivas para todos ellos44.
Síndromes coronarios agudos con elevación del segmento ST (IAM)
Aunque la diabetes se asocia a un peor pronóstico tanto en pacientes que reciben tratamiento fibrinolítico como en los que no45, el metaanálisis del FTT (Fybrinolysis Therapy Trialists') señaló que el beneficio de la fibrinólisis en términos absolutos es muy superior en los diabéticos que en los que no lo son. Así, mientras que la administración de tratamiento fibrinolítico a 1.000 pacientes diabéticos con IAM es capaz de salvar 37 vidas a los 35 días de evolución, esa cifra desciende a 15 en los no diabéticos46. Pese a estos datos, los diabéticos reciben sistemáticamente tratamiento de reperfusión con menos frecuencia que los no diabéticos47. Esta penalización en parte se debe al miedo a provocar hemorragias intraoculares, particularmente en los enfermos con retinopatía. Sin embargo, un análisis realizado en los más de 40.000 pacientes incluidos en el estudio GUSTO reveló que entre los 5.995 diabéticos tratados con trombólisis no se produjo ningún caso de hemorragia ocular48, por lo que nunca debe negarse la opción de recibir tratamiento con fibrinólisis a los pacientes diabéticos con IAM por el mero hecho de serlo. A no ser que tenga alguna de las contraindicaciones para la fibrinólisis aceptadas comúnmente para los pacientes sin diabetes, un diabético debe recibir siempre tratamiento de reperfusión. La angioplastia primaria no ha demostrado ser superior a la fibrinólisis en los pacientes con DM, pero sí se muestra igual de eficaz y segura49, por lo que se convierte en una terapia alternativa a la fibrinólisis que puede ser considerada cuando haya un equipo experimentado y rápidamente disponible.
Respecto al tratamiento coadyuvante a la terapia de reperfusión, los diabéticos parecen beneficiarse del tratamiento con aspirina al menos tanto como los no diabéticos50. Sin embargo, la administración precoz tanto de bloqueadores beta como de IECA ha demostrado ser mucho más beneficiosa en los pacientes con DM que en los no diabéticos. El uso de atenolol intravenoso en el primer estudio ISIS (International Study of Infarct Survival) se asoció con una mayor reducción de la mortalidad a los 14 días en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos, tanto en términos relativos (20 frente a 14%) como absolutos (1,6 frente a 0,6%)51. En el estudio MIAMI (Metoprolol In Acute Myocardial Infarction), la reducción de mortalidad con metoprolol a los 15 días fue 4 veces superior en los diabéticos que en los no diabéticos52, y en el estudio noruego de timolol, mientras la mortalidad de los diabéticos con placebo fue el doble que la de los no diabéticos con placebo, la mortalidad de los diabéticos que recibieron bloqueador beta fue similar a la de los no diabéticos tratados53. En el tercer estudio GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell'Infarto Miocardico) se observó una reducción en la mortalidad a los 40 días de evolución con la administración de lisinopril desde el primer día del IAM. Este beneficio de supervivencia observado en el grupo completo se produjo a expensas únicamente de la reducción de mortalidad en los pacientes diabéticos54 (tabla 3).
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL DIABÉTICO CON ENFERMEDAD CORONARIA (PREVENCIÓN SECUNDARIA)
Los diabéticos que sobreviven a un IAM presentan una incidencia de complicaciones y mortalidad a largo plazo muy superior a la de los no diabéticos55, lo que justifica la especial atención que merece la prevención secundaria en estos pacientes.
Tratamiento antitrombótico
Los diabéticos tratados con aspirina parecen beneficiarse tanto como los no diabéticos51; sin embargo, sí parecen beneficiarse más de una antiagregación más potente. Así, en el estudio CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events), el tratamiento con clopidogrel redujo 9 episodios isquémicos por cada 1.000 pacientes no diabéticos tratados con respecto a la terapia con aspirina. Los episodios que se previnieron por cada 1.000 diabéticos tratados fueron 21 en los que recibían tratamiento con antidiabéticos orales y 37 en los tratados con insulina56. En pacientes con SCASEST, el estudio CURE demostró que la adición de clopidogrel al tratamiento con aspirina y heparina produce una reducción absoluta de 25 episodos (muerte, IAM y ACV) en 9 meses de tratamiento por cada 1.000 pacientes diabéticos tratados (incidencia con y sin clopidogrel de 14,2 frente a 16,7%) y de 20 episodios en los no diabéticos (incidencias de 7,9 y 9,9%, respectivamente)38.
Tratamiento betabloqueante
Entre los pacientes que han sufrido un IAM no existe mucha información de la diferente utilidad del tratamiento betabloqueante a largo plazo entre pacientes diabéticos y no diabéticos que proviene de estudios aleatorizados además del beneficio observado con el tratamiento betabloqueante oral iniciado precozmente50,52,53. Sin embargo, varios estudios observacionales sugieren un beneficio muy superior en los pacientes con DM57,58, particularmente entre los de edad avanzada59. Pese al efecto tan beneficioso que el uso de bloqueadores beta tiene en los pacientes diabéticos con CI, se utilizan mucho menos de lo que está recomendado60, lo que en parte puede deberse al miedo de producir o enmascarar hipoglucemias graves. Sin embargo, actualmente se sabe que el uso de bloqueadores beta no aumenta la incidencia de hipoglucemias graves, asociadas a insulina o sulfonilureas61,62.
Tratamiento hipolipemiante
Existe una sólida evidencia acerca de la eficacia de las intervenciones para reducir los valores de lípidos en prevención secundaria en los diabéticos con enfermedad cardiovascular conocida. En el estudio LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) se encontró un efecto igualmente favorable sobre la incidencia de muerte por enfermedad coronaria o IAM no letal del tratamiento con pravastatina tanto en los pacientes diabéticos con CI y valores de colesterol entre 155 y 271 mg/dl como en los no diabéticos63. Por el contrario, en el 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), en el que sólo 202 de los 4.444 pacientes eran diabéticos (4,5%), la reducción en la mortalidad a los 5 años fue muy superior en términos absolutos (10,4%) en los diabéticos que en los que no lo eran (3%). La reducción tanto de los episodios coronarios no letales como del resto de episodios cardiovasculares siguió un patrón paralelo al de la mortalidad con la excepción del ACV, único episodio no reducido de manera estadísticamente significativa en los diabéticos64. Es importante señalar que en los diabéticos la divergencia en las curvas de supervivencia de mortalidad comenzó entre el cuarto y quinto año de tratamiento. El estudio CARE (Cholesterol and Recurrent Events Trial) que estudió el uso de pravastatina en 4.159 pacientes < 76 años con un infarto de miocardio previo y valores de colesterol total < 240 mg/dl y de cLDL < 175 mg/dl, incluyó una proporción mayor de diabéticos (14%). La reducción relativa en la incidencia de episodios coronarios acumulados (muerte por enfermedad coronaria, IAM no letal, cirugía de revascularización coronaria y ACTP) fue similar en los diabéticos (25%) que en los no diabéticos (23%). Sin embargo, dado que el número de episodios fue aproximadamente dos veces superior entre los diabéticos, el beneficio en términos absolutos fue muy superior. En este estudio también se observó que la divergencia en las curvas comenzaba en los pacientes con DM a partir del cuarto año de tratamiento65. Un reciente análisis del Pravastatin Pooling Project centrado en el 20% de pacientes con valores de cLDL < 125 mg/dl incluidos en los estudios CARE y LIPID, ha mostrado que el tratamiento con pravastatina durante 5,5 años no produjo ningún efecto beneficioso en los pacientes sin DM, mientras que se observó una incidencia de episodios coronarios un 44% menor (IC del 95%, 17-63%) en los diabéticos tratados con pravastatina (22%) comparado con los que recibieron placebo (34%)66. Sin embargo, no sólo con estatinas se ha demostrado una reducción en la incidencia de episodios adversos en los pacientes con DM. El estudio VA-HIT (Veteran Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) realizado en pacientes con enfermedad coronaria conocida, valores de LDL no muy elevados (< 140 mg/dl) y valores bajos de cHDL (< 40 mg/dl), el tratamiento con 1.200 mg/día de gemfibrocilo mostró una reducción relativa del 24% en el objetivo primario (muerte por enfermedad coronaria o IAM no letal o ACV confirmado) en ambos grupos, pero la reducción absoluta de episodios fue superior en los diabéticos (8%) a la de los no diabéticos (5%)67.
Las recomendaciones actuales indican que en los diabéticos que tienen enfermedad macrovascular (CI, cerebrovascular o periférica) se debe iniciar el tratamiento farmacológico con valores de cLDL > 100 mg/dl4 con estatinas a dosis moderadas5. El efecto del tratamiento de la hipertrigliceridemia no es bien conocido, aunque se recomienda tratamiento farmacológico con valores superiores a 400 mg/dl si no hay enfermedad cardiovascular ni otros factores de riesgo, superiores a 200 mg/dl cuando coexistan otros factores de riesgo y de 150 mg/dl en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (tabla 2). En principio se recomienda utilizar una estatina particularmente cuando los valores de colesterol están elevados. Cuando se requiere más medicación se debe añadir un fibrato, si bien debe prestarse atención a los efectos secundarios como la rabdomiólisis y la toxicidad hepática.
Tratamiento con IECA
Uno de los efectos beneficiosos de la prevención secundaria más consistentemente documentado es el de la reducción de la mortalidad con los IECA en los pacientes diabéticos con infarto de miocardio previo28,54,68-70. Todos los estudios de distribución aleatoria controlados con placebo que han analizado la influencia de la diabetes en la eficacia de los IECA en este contexto han mostrado resultados paralelos, una reducción significativa de la mortalidad en todo el grupo, principalmente a expensas de la reducción de la mortalidad en los diabéticos (tabla 3). Además se han observado reducciones en la incidencia de insuficiencia cardíaca28,54,68 e IAM28.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA PREVENCIÓN CARDIOVASCULAR Y NUEVO DIAGNÓSTICO DE DIABETES
Un aspecto muy interesante de la relación entre prevención cardiovascular y diabetes es el hallazgo de que varias intervenciones farmacológicas de prevención aplicadas a la población no diabética son capaces de reducir la incidencia de DM tipo 2 de nueva aparición.
El estudio de cohortes ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities), realizado sobre 12.550 individuos sin diabetes, evaluó la relación entre tratamiento antihipertensivo y riesgo de desarrollar DM durante un seguimiento de 6 años. En él se observó que los bloqueadores beta eran los únicos antihipertensivos asociados a un riesgo mayor de presentar diabetes pero, independientemente del tratamiento recibido, padecer HTA fue el principal determinante del riesgo de desarrollar diabetes70. En el estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) se observó una incidencia de aparición de nueva DM un 25% menor en los pacientes que recibieron tratamiento con losartán que en los tratados con atenolol, pese a que ambos grupos mostraron una reducción de la presión arterial similar71. En el estudio CAPPP se observó entre los pacientes hipertensos que recibieron tratamiento antihipertensivo con captopril una incidencia un 14% menor (IC del 95%, 1-26%) de aparición de DM de nuevo diagnóstico que entre los que recibieron terapia convencional26. En el estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators) se observó que la incidencia del desarrollo de DM (diagnosticada después del inicio del estudio) fue un 30% menor en las personas tratadas con ramipril que en las que tomaron placebo72. Estos estudios sugieren que existe una relación fisiopatológica y etiológica entre HTA y DM tipo 2 y que el tratamiento farmacológico de la HTA es capaz de modificar su incidencia, de tal manera que los fármacos que bloquean el eje renina-angiotensina-aldosterona parecen prevenir o retrasar el desarrollo de la DM tipo 2 y los bloqueadores beta lo favorecerían. El mecanismo que se ha implicado en el efecto protector de los IECA y de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II es su capacidad de mejorar la resistencia a la insulina que presentan muchos de los pacientes hipertensos, mientras que el efecto contrario se asociaría al uso de bloqueadores beta73.
Sin embargo, además de con los fármacos antihipertensivos, también se ha observado un efecto preventivo de la aparición de DM tipo 2 con el tratamiento de estatinas. Así, en el estudio WOSCOPS (West Of Scotland COronary Prevention Study) se observó que la incidencia del desarrollo de DM diagnosticada después del inicio del estudio fue un 32% menor en las personas que recibieron tratamiento con pravastatina que en las que tomaron placebo74. El mecanismo de este efecto protector no es conocido, pero se ha atribuido al efecto antiinflamatorio de las estatinas75. Se ha relacionado la resistencia a la insulina con los valores de la proteína C reactiva76, un mediador de inflamación. El mecanismo por el que las estatinas son capaces de reducir los valores de proteína C reactiva77,78 podría ser el mismo por el que pueden disminuir la resistencia a la insulina, aunque también se han propuesto otros mecanismos como la mejoría de la capacidad para realizar actividad física que tendrían los pacientes tratados con estatinas79 debido a la reducción en la incidencia de angina asociada con su uso80.
Estos hallazgos no sólo abren nuevas vías de investigación sobre la etiología y la relación fisiopatológica entre los factores de riesgo cardiovascular, su prevención y tratamiento, sino que también refuerzan las evidencias que apoyan el tratamiento agresivo con estos fármacos en los pacientes diabéticos con y sin enfermedad cardiovascular.
CONCLUSIONES
El diabético es un paciente de alto riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, particularmente de enfermedad coronaria, que no se reduce con las medidas de control glucémico e higienicodietéticas. Por este motivo, además de las medidas de prevención no farmacológica y de control de los valores de glucemia, es particularmente importante la aplicación estricta de las medidas farmacológicas de prevención primaria con eficacia demostrada. En la actualidad existen evidencias suficientes para recomendar el tratamiento con estatinas y con IECA a todo paciente diabético, independientemente de su perfil lipídico y de sus cifras de tensión arterial. Los diabéticos hipertensos deben llevar un control de la tensión estricto con un tratamiento que incluya siempre un IECA (o un antagonista de los receptores de la angiotensina II si tienen proteinuria). En los diabéticos que presentan otro factor de riesgo o alta probabilidad de desarrollar enfermedad cardiovascular debe valorarse también la asociación al tratamiento preventivo la aspirina a dosis bajas (tabla 4).
Los pacientes diabéticos con síndromes coronarios agudos se benefician en mayor medida que los no diabéticos de un tratamiento antitrombótico intensivo con clopidogrel o inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa añadidos al tratamiento con aspirina y heparina en los episodios sin elevación del segmento ST y del tratamiento fibrinolítico en los casos con elevación del segmento ST o bloqueo de rama izquierda.
Los diabéticos con enfermedad coronaria tienen un riesgo muy elevado de presentar nuevos episodios cardiovasculares graves en el futuro, pero obtienen un beneficio muy superior al observado en la población general con todas las intervenciones de prevención secundaria, independientemente de sus características clínicas (perfil lipídico, función sistólica ventricular izquierda...). Por este motivo, todo diabético con enfermedad coronaria conocida, y probablemente con enfermedad carotídea o arteriopatía periférica, debe ser tratado siempre que no presente contraindicaciones con aspirina (75-150 mg/día), un bloqueadores beta, un IECA y una estatina (tabla 4).
Pese a la magnitud del beneficio que obtienen los pacientes diabéticos con las medidas de prevención primaria y secundaria, éstas están lamentablemente infrautilizadas en la actualidad. Esta negativa realidad debe ser considerada, sin embargo, como una gran oportunidad de mejora. Es esencial desarrollar programas de información y concienciación sobre la importancia de la prevención cardiovascular en los diabéticos cuyos objetivos no sean únicamente los cardiólogos, sino todos los médicos que atienden a los pacientes diabéticos antes y después de presentar las complicaciones cardiovasculares, como endocrinólogos, diabetólogos, médicos de atención primaria, internistas y geriatras.
Sección patrocinada por el Laboratorio Dr. Esteve
Correspondencia: Dr. H. Bueno.
Servicio de Cardiología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
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