El endotelio vascular está expuesto a una tensión hemodinámica, generada por el flujo sanguíneo, denominada tensión de cizallamiento. La tensión de cizallamiento se define como la fuerza, por unidad de área, que el flujo sanguíneo ejerce en la pared vascular, y depende de la viscosidad sanguínea y del perfil de velocidad del flujo sanguíneo. Las unidades de medida se expresan en dinas/cm² y los valores fisiológicos en el sistema venoso oscilan entre 1 y 6 dinas/cm², mientras que en el sistema arterial son ≥ 10-15 dinas/cm².
TENSION DE CIZALLAMIENTO Y ATEROSCLEROSIS
La aparición y la progresión de la enfermedad aterosclerótica están en relación con una predisposición genética asociada con factores de riesgo cardiovascular, como el tabaco, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y la hiperlipidemia. Las diferentes fases de progresión de las placas ateroscleróticas ya han sido definidas, pero todavía no se conocen bien los factores relacionados con la naturaleza y la velocidad de progresión de una determinada placa aterosclerótica. De hecho, la aterosclerosis es una enfermedad panvascular, pero con una distribución muy desigual e importantes variaciones en la localización y la evolución de las diferentes placas. En el ámbito carotídeo, por ejemplo, es bien conocida la predisposición de las placas de ateroma a desarrollarse, sobre todo, en la pared vascular externa a la altura de la bifurcación de la carótida común1,2, y en el árbol coronario también se ha indicado una progresión preferente de las placas en segmentos con bifurcaciones, así como en la curva interna de las arterias coronarias3,4. Por otra parte, se desconoce por qué algunas placas permanecen quiescentes durante años, mientras que otras presentan una rápida progresión. Todo ello invita a pensar que, independientemente de los factores sistémicos, la presencia de factores hemodinámicos locales, como la tensión de cizallamiento, debe desempeñar un papel importante en la generación, progresión y desestabilización de las placas ateroscleróticas. Diversos estudios han evidenciado que la presencia de una tensión de cizallamiento vascular normal o aumentada (≥ 10-15 dinas/cm²) tiene un efecto protector del endotelio vehiculado a través de un estímulo de la proliferación endotelial, un efecto antiinflamatorio local, la prevención del fenómeno de apoptosis en el ámbito celular endotelial y un incremento de la expresión y la actividad de enzimas antioxidantes (superóxido dismutasa, óxido nítrico sintetasa) en las células endoteliales5. Sin embargo, una reducción de la tensión de cizallamiento, como ocurre, por ejemplo, en determinados segmentos de las bifurcaciones arteriales, favorece la oxidación y la acumulación lipídica en la íntima. De hecho, se ha demostrado un incremento en la expresión y la actividad de la enzima conversiva de la angiotensina en las zonas con tensión de cizallamiento reducida, lo que da lugar a un incremento de la angiotensina II y, en consecuencia, del estrés oxidativo5,6. Asimismo, la baja tensión de cizallamiento reduce la producción endotelial de óxido nítrico y proteínas antioxidantes, y aumenta la expresión de E-selectina y de moléculas de adhesión que favorecen la inclusión de monocitos y leucocitos en el ámbito intimal5,6. En 1969, Caro et al7 ya demostraron la relación entre la disminución de la tensión de cizallamiento vascular y la aterosclerosis. Posteriormente, numerosos estudios han confirmado que la generación y la progresión de las placas ateroscleróticas tienden a producirse en zonas vasculares con baja tensión de cizallamiento, y este fenómeno se ha demostrado en el ámbito coronario, carotídeo y aórtico1-4,8,9. Stone et al10 estudiaron los efectos de la tensión de cizallamiento en la progresión de la placa aterosclerótica y el remodelado vascular en las arterias coronarias de 6 pacientes, a los que se evaluó basalmente y tras 6 meses de seguimiento. En todos los casos se realizó una angiografía coronaria, una ecografía intravascular y una medición del flujo coronario, a partir de los cuales se hizo una reconstrucción tridimensional de la arteria y se determinó la tensión de cizallamiento. Las zonas de baja tensión de cizallamiento (< 12,6 dinas/cm²) presentaron un incremento significativo de la placa aterosclerótica y del área vascular (remodelado positivo), las zonas con una tensión de cizallamiento fisiológico de 12,6 a 26,9 dinas/cm² no mostraron cambios significativos, y las zonas sometidas a una alta tensión de cizallamiento (≥ 27 dinas/cm²) presentaron un remodelado positivo de la arteria sin cambios en la placa de ateroma. La importancia de este estudio radica en que representa la primera experiencia humana que relaciona un factor dinámico, como la tensión de cizallamiento en el ámbito coronario, con la subsiguiente progresión de la placa aterosclerótica y remodelado vascular a medio plazo. Sin embargo, la relación entre la tensión de cizallamiento y la placa aterosclerótica en el ámbito coronario parece limitarse a las lesiones no significativas que mediante un fenómeno de remodelado arterial positivo no generan todavía estenosis en la luz arterial11. A medida que la placa aterosclerótica progresa generando una estenosis, la tensión de cizallamiento aumenta, especialmente en la porción proximal de la placa, en la entrada de la zona estenótica. Se ha indicado que este aumento de la tensión de cizallamiento podría dar lugar a una reducción de la capa fibrosa de la placa a través de un mecanismo de apoptosis celular y, por tanto, sería un mecanismo favorecedor de la desestabilización y rotura de placas vulnerables12. De hecho, las zonas más comunes de ulceración y rotura de placa en el ámbito coronario y carotídeo se sitúan proximales al punto de máxima estenosis, y coinciden con el segmento de la placa aterosclerótica que experimenta la máxima tensión de cizallamiento12.
En los años noventa se publicaron los primeros estudios en que se medía la tensión de cizallamiento mediante resonancia magnética y su correlación con la aterosclerosis en el ámbito aórtico8,9. Recientemente, Wu et al13 también han logrado calcular este parámetro hemodinámico en el ámbito carotídeo, femoral y braquial mediante resonancia magnética. Wentzel et al14 han dado un paso más al estudiar, mediante resonancia magnética de alta resolución, la interacción entre la tensión de cizallamiento y la evolución de las placas ateroscleróticas en la aorta torácica descendente. Para ello, evaluaron basalmente y tras 2 años de seguimiento un total de 10 pacientes dislipémicos a los que se trató con simvastatina. A pesar de demostrar una reducción significativa de la placa aterosclerótica en el ámbito aórtico tras 2 años de tratamiento hipolipidemiante, este fenómeno no dependió de los valores de tensión de cizallamiento. Este estudio es el primero que evalúa la interacción entre la evolución de las placas ateroscleróticas y la tensión de cizallamiento mediante resonancia magnética, y es otra demostración del potencial de esta técnica como test no invasivo para la evaluación anatómica y funcional de la enfermedad aterosclerótica.
TENSION DE CIZALLAMIENTO Y REESTENOSIS TRAS LA IMPLANTACION DE STENTS CORONARIOS
La reestenosis tras implantación de stents coronarios se debe, fundamentalmente, a un proceso de proliferación neointimal en el interior o en los bordes del stent. Las variables que se han relacionado con la reestenosis tras implantación de stent coronario incluyen factores sistémicos como la diabetes mellitus y características angiográficas como la longitud de la estenosis y el diámetro del vaso tratado.
En este número de Revista Española de Cardiología, Sanmartín et al15 han evaluado el papel de un factor hemodinámico local, la tensión de cizallamiento, en el grado de proliferación intimal tras la implantación de stents en la coronaria derecha de 7 pacientes. La complejidad metodológica de los cálculos de tensión de cizallamiento hace que este trabajo, fruto de una estrecha colaboración entre cardiólogos intervencionistas e ingenieros, tenga un gran mérito, a pesar del reducido número de pacientes. Los cálculos de la tensión de cizallamiento se realizaron a partir de una reconstrucción geométrica tridimensional real de la arteria, basada en la integración de la angiografía coronaria (2 proyecciones ortogonales tras la implantación del stent) y la ecografía intravascular (retirada automática del catéter de ultrasonidos desde 4 mm distal al stent y hasta la unión aortoostial). El cálculo de las condiciones de flujo se realizó mediante una técnica de simulación numérica denominada método de volúmenes finitos. La baja tensión de cizallamiento se correlacionó con un incremento de la proliferación neointimal, con diferencias de grosor neointimal a los 6 meses de hasta un 20% entre los valores máximos y mínimos de la tensión de cizallamiento. Esta correlación inversa entre la proliferación neointimal y la tensión de cizallamiento se observó tanto en los segmentos intra-stent como en los bordes del stent. Los resultados de este estudio concuerdan con los de Wentzel et al16, en los que también se demostró una correlación significativa entre la baja tensión de cizallamiento y el grado de proliferación intimal tras la implantación de stents autoexpandibles (Wallstent, Schneider AG) en coronarias nativas de 14 pacientes. Cabe destacar que la tensión de cizallamiento no es uniforme en toda la superficie vascular cubierta por el stent17 y, de hecho, es máxima en los filamentos del stent, mínima en el borde de los filamentos y entre los filamentos (fig. 1). Carlier et al18 realizaron un interesante estudio en animales que mostró que las variaciones de la tensión de cizallamiento intra-stent se asociaban con cambios considerables en la proliferación neointimal. En este estudio se utilizó un dispositivo que, posicionado en el interior del stent, aumentaba significativamente la tensión de cizallamiento intra-stent (antirestenotic diffuser, EP0989830). En los casos en que se utilizó el antirestenotic diffuser, la proliferación intimal media fue de 1,48 mm², significativamente inferior a la observada en los stents en que no se utilizó dicho dispositivo (2,36 mm², p < 0,01). Además, el estudio ponía de manifiesto que la disminución de la proliferación neointimal se debía, fundamentalmente, a una reducción del proceso inflamatorio intra-stent secundario al aumento de la tensión de cizallamiento. Por tanto, la modificación de factores reológicos locales puede tener un impacto significativo en la respuesta neointimal posterior a la implantación de stents y, en consecuencia, en la reestenosis. También se ha indicado que determinadas características del diseño y la técnica de implantación de los stents influyen, de forma significativa, en la hemodinámica local y pueden desempeñar un papel determinante en el grado de proliferación neointimal intra-stent19. Así, una disminución del grosor y del número de filamentos del stent aumenta de forma significativa (un 87% y hasta 2,75 veces, respectivamente) la tensión de cizallamiento en el stent y tendrían un efecto protector de la reestenosis. Esto podría explicar, en parte, las diferencias observadas en la tasa de reestenosis entre stents de diferente diseño y geometría20-22. Por otra parte, la implantación de stents sobredimensionados en relación con el tamaño del vaso coronario (relación stent-vaso ≥ 1,2) también se ha relacionado con una disminución significativa (de hasta 12 veces) de la tensión de cizallamiento19. En concordancia con estos datos, algunos estudios clínicos han observado una correlación significativa entre la implantación de stents sobredimensionados respecto al diámetro del vaso y la incidencia de reestenosis23,24. Aunque se ha postulado que un incremento del daño arterial sería el mecanismo desencadenante de una respuesta intimal exagerada en caso de sobredimensión de los stents, los cambios hemodinámicos locales también pueden ser un factor favorecedor de la reestenosis en estos casos.
Fig. 1. Reconstrucción tridimensional de un stent mediante simulación numérica que muestra la distribución de la tensión de cizallamiento intra-stent. A: stent experimental (patente US# 6.520.987). B: distribución tridimensional de la tensión de cizallamiento en la pared vascular y en los filamentos del stent. La mayor tensión de cizallamiento se sitúa en los filamentos del stent (> 20 dinas/cm2), mientras que la pared vascular en el borde de los filamentos es la que presenta una menor tensión de cizallamiento (< 10 dinas/cm²). (Imágenes obtenidas en el laboratorio del profesor Rosaire Mongrain, Department of Mechanical Engineering, Mcgill University.)
Los stents farmacoactivos han logrado reducir significativamente la incidencia de reestenosis25. En el único estudio en humanos que ha evaluado la relación entre los factores hemodinámicos locales y la proliferación neointimal en stents farmacoactivos, Gijsen et al26 han reportado que la relación inversa entre la tensión de cizallamiento y la proliferación neointimal se mantiene en los stents liberadores de sirolimus, aunque el grado de proliferación neointimal es mínimo. Queda por demostrar si el diseño y la técnica de implantación de estos stents (ambos factores influyen en la tensión de cizallamiento) pueden tener alguna implicación clínica en estos casos.
En resumen, los factores hemodinámicos locales influyen en la evolución de la enfermedad aterosclerótica y podrían contribuir a explicar las variaciones en la distribución y la progresión de las diferentes placas ateroscleróticas. La presencia de una tensión de cizallamiento baja favorece la progresión de la placa, mientras que una tensión de cizallamiento fisiológica tiene un efecto protector del endotelio vascular. Se ha indicado una influencia de estos parámetros hemodinámicos locales y, en especial, de un aumento de la tensión de cizallamiento en la generación y la desestabilización de placas vulnerables, aunque esta asociación todavía debe ser confirmada. Algunos estudios preliminares demuestran que, mediante resonancia magnética de alta resolución, es posible evaluar la interacción entre la evolución de placas ateroscleróticas (en el ámbito aórtico) y los factores reológicos locales, lo que representa un paso de gran importancia para la investigación en esta área. Los cambios hemodinámicos locales tras la implantación de stents coronarios y, en particular, una tensión de cizallamiento baja, contribuyen a un incremento de la proliferación neointimal y son, por tanto, un factor favorecedor de reestenosis. El diseño, las características geométricas y la técnica de implantación de los stents influyen en los parámetros reológicos locales y pueden desempeñar un papel importante en el grado de proliferación neointimal y en la incidencia de reestenosis. Finalmente, a pesar de la mínima proliferación neointimal asociada con los stents liberadores de fármacos, algunos estudios preliminares indican que la relación inversa entre la tensión de cizallamiento y la proliferación neointimal también está presente en estos casos. Futuros estudios deberán demostrar la posible implicación clínica de estos hallazgos en la era de los stents farmacoactivos.
Correspondencia: Dr. J. Rodés Cabau.
Quebec Heart Institute. Laval Hospital.
2725, chemin Sainte-Foy. G1V 4G5, Quebec. Canadá.
Correo electrónico: josep.rodes@crhl.ulaval.ca