La lesión miocárdica tras la cirugía no cardiaca (MINS, del inglés myocardial injury after noncardiac surgery) es la complicación cardiovascular más frecuente después de una intervención quirúrgica y su impacto pronóstico no es menor1. Baste para ilustrarlo el siguiente dato: 1 de cada 10 pacientes con MINS morirá en los 30 días siguientes a la cirugía2. Si cada año se trata con cirugía no cardiaca a aproximadamente 200 millones de pacientes en todo el mundo3, y la incidencia de MINS puede oscilar entre un 15 y un 18% según la serie que se consulte4,5, la MINS se situaría entre las principales afecciones relacionadas con la mortalidad en esta situación. Definieron por primera vez esta entidad, relativamente «joven», los investigadores del estudio VISION, sobre una cohorte prospectiva internacional, que evaluó las complicaciones vasculares mayores en pacientes intervenidos de cirugía no cardiaca, definidas como «aquella elevación de troponina de causa isquémica y con impacto pronóstico ocurrida dentro de los primeros 30 días»6. El estudio VISION mostró que casi el 85% de los pacientes con MINS no presentaban síntomas compatibles con isquemia miocárdica y en aproximadamente 2 tercios tampoco se detectaron alteraciones electrocardiográficas. Es decir, es una complicación que habitualmente pasa inadvertida para los clínicos. Desde entonces, tanto la definición universal de infarto7 como las principales guías de cuidados perioperatorios recomiendan la determinación sistemática y perioperatoria de las troponinas de los pacientes con alto riesgo cardiovascular8,9.
Y es aquí donde se encuentra uno de los grandes debates, especialmente dentro de la comunidad cardiológica: ¿qué se debe hacer con los pacientes que sufren una MINS? Desde el punto de vista preventivo, hasta el momento todos los intentos por extrapolar las sólidas ventajas de los tratamientos farmacológicos de la medicina cardiovascular no quirúrgica al campo de la cirugía no cardiaca han fracasado. Desde la administración de bloqueadores beta10 hasta la antiagregación simple11, cualquier hipótesis de beneficio ha sido desterrada por ausencia de eficacia, cuando no por aumento de serias complicaciones posoperatorias como el ictus o la hemorragia. Desde el punto de vista terapéutico, hasta la fecha no se disponía de estudios aleatorizados dirigidos específicamente a responder a esta pregunta. Hasta el momento, la evidencia disponible era observacional y señalaba que el uso de ácido acetilsalicílico y estatinas en los pacientes que sufren un infarto perioperatorio se asocia con menor mortalidad a 30 días12. Sin embargo, se han publicado recientemente los resultados del estudio MANAGE13, el primer ensayo clínico dirigido a comprobar si la administración de un anticoagulante directo (dabigatrán) reduce la aparición de complicaciones cardiovasculares en los pacientes que sufren una MINS.
El estudio MANAGE es un ensayo clínico multicéntrico e internacional, en el que participaron 84 hospitales de 19 países de todo el mundo. Se incluyó a 1.754 pacientes aleatorizados en un diseño factorial a recibir durante un máximo de 2 años o hasta la finalización del estudio lo siguiente: dabigatrán y omeprazol, dabigatrán y placebo, placebo y omeprazol o doble placebo, bajo la hipótesis general de que el dabigatrán reduciría las complicaciones cardiovasculares y el omeprazol minimizaría el riesgo de hemorragia de los pacientes que se hubieran sometido a cirugía mayor no cardiaca y sufrieran una MINS. La publicación actual expone y comenta los resultados del grupo de dabigatrán.
Los criterios de inclusión fueron: pacientes que tuvieran una edad ≥ 45 años, se hubieran sometido a cirugía no cardiaca y presentaran una elevación posoperatoria de troponinas sin otra causa explicable (sepsis, fibrilación auricular rápida, embolia pulmonar o elevación crónica de troponina) que la isquemia miocárdica o que cumplieran la definición universal de infarto de miocardio vigente entonces14. Es importante señalar que no se requirió la determinación preoperatoria de troponina, lo cual se justificó por la ausencia de práctica clínica habitual.
Por otra parte, se excluyó a los sujetos con antecedentes de coagulopatía o hemorragia importante o con alguna afección que necesitase anticoagulación terapéutica (p. ej., portadores de prótesis cardiacas); cuando el cirujano considerara que el inicio de la anticoagulación suponía un riesgo excesivo o si alguno de sus médicos consideraba que el paciente necesitaba anticoagulación a dosis profilácticas para evitar una tromboembolia para cuya prevención no fueran suficientes las medidas físicas más allá de 35 días tras la MINS; a los pacientes que necesitaban doble antiagregación o tenían una tasa de filtrado glomerular estimada <35 ml/min, y por último, a los pacientes a los que, a consecuencia de la MINS, se considerara someter a coronariografía.
Una vez incluido el paciente, se lo aleatorizaba a recibir dabigatrán 110 mg/2 veces al día o placebo. El evento primario de eficacia fue un compuesto de muerte de origen vascular, infarto de miocardio no fatal, ictus no hemorrágico y trombosis arterial periférica. Dado el bajo número de pacientes inscritos en el estudio, junto con los problemas con la financiación, se redujo el tamaño muestral previsto (3.200 pacientes) hasta los 1.750 pacientes. Este procedimiento se realizó a ciegas por un comité externo, que añadió al desenlace compuesto inicial la amputación y la trombosis venosa profunda para mantener la potencia estadística, basándose en los resultados del ensayo COMPASS15. En cuanto al evento principal de seguridad, se seleccionó una combinación de hemorragia con compromiso vital, hemorragia en órgano vital o hemorragia importante (definida como la caída de hemoglobina de al menos 4 puntos, la necesidad de trasfusión mínima de 3 concentrados de hematíes o reintervención o procedimiento percutáneo). Los análisis se realizaron de acuerdo con el principio de intención de tratar y el tratamiento se mantuvo durante un máximo de 2 años o hasta la finalización del estudio.
Entre enero de 2013 y junio de 2017, se incluyó a 1.754 pacientes —de los que 90 procedían de España (hospitales Vall d’Hebron [45], Sant Pau [26] y Bellvitge de Barcelona [11] y Ramón y Cajal de Madrid [8])—, 877 en cada grupo. El perfil clínico típico de un «paciente MANAGE» era el de un sujeto de unos 70 años, cuyo motivo de elevación de troponina fue mayoritariamente una MINS (el 80% con una elevación media de troponina de 82 ng/l frente a un 20% que cumplía los criterios de infarto), diagnosticada habitualmente antes de las 48 h siguientes a la cirugía, y que se pudo aleatorizar dentro de los primeros 35 días tras la MINS. Dos tercios eran hipertensos; un 25%, diabéticos; casi un 15% tenían antecedente de ictus, y el 13%, de infarto de miocardio. La cirugía más frecuente fue la traumatológica (38%), seguida de la general (28%) y la vascular (14%). Después de completar el seguimiento medio de 16 meses del 99% de la muestra, el evento combinado de eficacia se registró en 97 pacientes (11%) del grupo asignado a dabigatrán frente a 133 (15%) del grupo de placebo, lo que supuso una reducción relativa del riesgo del 28% (hazard ratio [HR]=0,72; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,55-0,93; p=0,0115). Aunque los desenlaces de eficacia desglosados también se redujeron en los pacientes con dabigatrán, estas diferencias no alcanzaron la significación estadística (tabla 1). En cuanto al evento principal de seguridad, se observó en 29 pacientes (3%) entre los asignados a dabigatrán frente a 31 (4%) del grupo placebo, sin que esto supusiera una diferencia del riesgo significativa (HR=0,92; IC95%, 0,55-1,53; p=0,78). Sí aumentaron significativamente las incidencias de hemorragia menor, hemorragia digestiva baja clínicamente no relevante y dispepsia. Durante el seguimiento, el 74% de los pacientes (1.296) recibieron también antiagregación simple; el 69% (1.196), una estatina, y un 59% (1.022), un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina o un antagonista del receptor de la angiotensina II, sin que hubiera diferencias significativas entre los 2 grupos.
Resultados de eficacia y seguridad del estudio MANAGE
| Dabigatrán (n=877) | Placebo (n=877) | HR (IC95%) | p | |
|---|---|---|---|---|
| Resultado de eficacia primario | ||||
| Compuesto de mortalidad vascular e infarto de miocardio no fatal, ictus no hemorrágico, trombosis arterial periférica, amputación y tromboembolia venosa sintomática | 97 (11) | 133 (15) | 0,72 (0,55-0,93) | 0,0115 |
| Resultados de eficacia secundarios | ||||
| Mortalidad vascular | 52 (6) | 64 (7) | 0,80 (0,56-1,16) | - |
| Mortalidad de cualquier causa | 100 (11) | 110 (13) | 0,90 (0,69-1,18) | - |
| Infarto de miocardio | 35 (4) | 43 (5) | 0,80 (0,51-1,26) | - |
| Procedimiento de revascularización cardiaco | 32 (4) | 21 (2) | 1,53 (0,88-2,65) | - |
| Ictus no hemorrágico | 2 (< 1) | 10 (1) | 0,20 (0,04-0,90) | - |
| Trombosis arterial periférica | 0 | 4 (< 1) | — | - |
| Amputación | 18 (2) | 26 (3) | 0,70 (0,38-1,27) | - |
| Tromboembolia venosa sintomática | 8 (1) | 17 (2) | 0,47 (0,20-1,08) | - |
| Reingreso hospitalario por causa vascular | 113 (13) | 130 (15) | 0,86 (0,67-1,11) | - |
| Resultado de seguridad primario | ||||
| Compuesto de hemorragia con riesgo vital, mayor y de órgano vital | 29 (3) | 31 (4) | 0,92 (0,55-1,53) | 0,78 |
| Resultados de seguridad secundarios | ||||
| Hemorragia con riesgo vital | 9 (1) | 8 (1) | 1,11 (0,43-2,88) | - |
| Hemorragia mayor | 21 (2) | 25 (3) | 0,83 (0,46-1,48) | - |
| Hemorragia de órgano vital | 5 (1) | 10 (1) | 0,49 (0,17-1,43) | - |
| Hemorragia intracraneal | 4 (< 1) | 3 (< 1) | 1,32 (0,30-5,90) | - |
| Ictus hemorrágico | 2 (< 1) | 2 (< 1) | 0,98 (0,14-6,96) | - |
| Hemorragia gastrointestinal baja clínicamente significativa | 15 (2) | 6 (1) | 2,50 (0,97-6,44) | - |
| Hemorragia gastrointestinal baja clínicamente no significativa | 33 (4) | 7 (1) | 4,77 (2,11-10,80) | - |
| Hemorragia menor | 134 (15) | 84 (10) | 1,64 (1,25-2,15) | - |
| Fractura | 39 (4) | 28 (3) | 1,38 (0,85-2,24) | - |
| Dispepsia | 129 (15) | 98 (11) | 1,33 (1,02-1,73) | - |
HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%.
Los valores expresan n (%).
Cabe destacar que el 46% de los pacientes asignados a dabigatrán y el 43% de los del grupo placebo abandonaron la medicación una media de 80 días después de iniciarlo los primeros y a los 40 días los últimos; el motivo principal fue la solicitud del propio paciente (el 56 y el 60% respectivamente).
Hasta la fecha, el estudio MANAGE13 es el primer ensayo clínico dirigido a mejorar el pronóstico de los pacientes que sufren una MINS. Ahora bien, ¿se puede transferir los datos de este estudio directamente a nuestros pacientes? Las dificultades para alcanzar el tamaño de muestra previsto y la alta proporción de pacientes que abandonaron la medicación en ambos grupos quizá señalen una población de estudio muy seleccionada. Creemos que se debe tener en consideración ambos hechos a la hora de interpretar los resultados. Los investigadores, en aras de maximizar la potencia estadística, ampliaron el evento combinado de eficacia, y se detectaron diferencias estadísticas significativas a favor del dabigatrán. También es justo señalar que, aun así, el efecto beneficioso se mantuvo en la reducción de los eventos trombóticos tanto arteriales como venosos. A la hora de aplicar los resultados del MANAGE13, los autores reconocen que, aunque no se detectaron diferencias relevantes en el evento combinado de seguridad, la administración de dabigatrán sí se asoció con un aumento de las hemorragias clínicamente no relevantes (especialmente las digestivas) y de las dispepsias. No obstante, hay que precisar que la definición de hemorragia «menor» establecida por los autores fue generosa, y creemos que es necesario tenerla en cuenta también a la hora de aplicar las conclusiones del MANAGE13 a nuestros pacientes en el futuro. Posiblemente los pacientes con alto riesgo cardiovascular que se sometieron a cirugía mayor sin complicaciones perioperatorias relevantes y con aumento de las troponinas durante los primeros días serán los que más se beneficien de dosis bajas de dabigatrán tras una cuidadosa evaluación de su riesgo hemorrágico.
La segunda gran cuestión que se puede plantear es por qué mecanismos el dabigatrán modifica el pronóstico de los pacientes que sufren una MINS después de una cirugía no cardiaca. Algunos autores apuntan, basándose en la reducción significativa del ictus no hemorrágico, a la administración precoz de anticoagulación a pacientes con fibrilación auricular paroxística no detectada16. Esta potencial hipótesis da pie a subrayar el gran vacío de conocimiento fisiopatológico sobre los mecanismos últimos por los que se produce la lesión miocárdica tras la cirugía no cardiaca. Clásicamente, la fisiopatología del infarto de miocardio perioperatorio puede tener 2 potenciales vías implicadas17: la primera de ellas sería la formación de un trombo en la arteria coronaria debido al estado inflamatorio y de hipercoagulabilidad inducidos por el estrés quirúrgico y la lesión tisular; el segundo mecanismo resultaría del desequilibrio entre oferta y demanda miocárdica de oxígeno. Por un lado, la respuesta fisiológica al estrés quirúrgico, que puede persistir días después de la intervención, aumenta el consumo de oxígeno y, por otro, circunstancias no infrecuentes durante la cirugía y el posoperatorio, como la hipotensión, la anemia, la hipoxia o la hipovolemia, disminuyen su aporte. Sin embargo, los estudios VISION6 y MANAGE13 nos recuerdan que la mayoría de los incrementos de troponina posoperatorios no cumplen criterios de infarto, son asintomáticos y, por lo tanto, no suelen conllevar históricamente una evaluación cardiológica cuidadosa. Así, un esclarecimiento de las causas últimas por las cuales se produce la MINS seguro que ayudaría en el futuro a establecer medidas preventivas, diagnósticas y terapéuticas para mejorar el pronóstico de esta población. De momento, los hallazgos del MANAGE13 indican que la fisiopatología prevalente posiblemente sea más «trombótica» (sea ateroesclerosa o embólica) que un déficit entre el aporte y la demanda. Nuestro grupo, en colaboración con el Hospital Vall d’Hebron, está realizando un estudio (Perioperative Myocardial Ischemia: Troponin Monitoring,Cost-effectiveness, Insights Into Pathophysiology [PMI], NCT03438448) dirigido específicamente a valorar los mecanismos implicados en la aparición de la MINS en estos pacientes, con la realización sistemática de una valoración cardiológica clínica y el apoyo de un estudio completo de imagen cardiaca avanzada con tomografía computarizada coronaria y resonancia magnética.
En definitiva, el estudio MANAGE13 debería ser un revulsivo que agite a la comunidad cardiológica a tomar parte activa en esta entidad clínica frecuente y con un impacto pronóstico indudable. Sus resultados suponen, además, una valiosa pista sobre los mecanismos fisiopatológicos de la MINS y una oportunidad que tener en cuenta para modificar el pronóstico de los pacientes que sufren esta complicación, muchas veces inadvertida y desatendida hasta ahora.
CONFLICTO DE INTERESESLos autores son investigadores del estudio MANAGE en España y declaran haber recibido financiación para asistencia a reuniones del estudio.