Investigación traslacional cardiovascular Investigación traslacional en isquemia, infarto de miocardio y reperfusión

Resumen

Introducción

Uno de los grandes campos de investigación cardiovascular ha sido clásicamente el de la cardiopatía isquémica, principal causa de muerte en Europa¹. El crecimiento exponencial de la investigación regenerativa cardiovascular ha motivado una apresurada transposición de los hallazgos obtenidos en la investigación básica al campo clínico. Por motivos económicos y por la amplia disponibilidad de cepas de animales que presentan deficiencias naturales o provocadas, gran parte de estas observaciones se han realizado en pequeños mamíferos, ratas y ratones. Que los resultados obtenidos en estos animales sean extrapolables a los humanos es discutible en muchos sentidos. Aunque en el aspecto de biología celular básica estos modelos son válidos, la simple discrepancia de tamaño de la masa miocárdica (< 100 mg en el ratón frente a 500 g en el ser humano) ya representa una discrepancia de varios órdenes de magnitud. Esta es una de las razones para buscar mejores modelos en este campo. En concreto, y por las similitudes anatómicas, fisiológicas y patológicas, el cerdo es el mejor modelo animal para el estudio de la cardiopatía isquémica y sus potenciales tratamientos². Persisten otras importantes diferencias a este respecto, pues en la mayoría de los modelos experimentales se emplean animales jóvenes y sanos, con una capacidad de regeneración y cicatrización notablemente superior a la del humano viejo y enfermo³.

Modelos de Isquemia, Infarto y Reperfusión

Corazones aislados, Langendorff y Neely

Desde finales del siglo xix,disponemos de modelos ex vivo en los que poder analizar la fisiología cardiaca y los cambios patológicos que se desencadenan tras la inducción de isquemia general o regional causando isquemia reversible o infarto de miocardio con o sin posterior reperfusión. Cyon describió inicialmente el modelo en corazón de rana en 1866⁴, que perfeccionó Langendorff en 1895⁵. En este modelo es sencillo provocar el infarto de miocardio ligando (permanente o temporalmente) la arteria coronaria descendente anterior⁶ o mediante perfusión selectiva de solo una de las arterias coronarias⁷. La principal limitación del citado modelo es su incapacidad de cuantificar el trabajo (gasto cardiaco) del ventrículo izquierdo. Para solventar este déficit, Neely et al⁸ desarrollaron el modelo de corazón aislado funcionante con la ayuda de una bomba peristáltica. Está más allá de los objetivos de este trabajo entrar en el análisis detallado de estos modelos ex vivo, aunque es preciso reseñar su existencia para poner en perspectiva los modelos más avanzados.

Modelos in vivo: oclusión de arteria coronaria

Técnica abierta (quirúrgica)

La mayoría de los modelos descritos con abordaje quirúrgico utilizan técnicas de ligadura quirúrgica (permanente o temporal) para la producción del infarto de miocardio por toracotomía abierta, desde las primeras experiencias en perros⁹, su reproducción en pequeños animales¹⁰ y su posterior generalización^11–13. La validez del modelo de infarto y reperfusión también se ha demostrado en primates¹⁴ aplicando un torniquete a la arteria descendente anterior y calculando el tamaño del infarto en función de los tiempos de oclusión (1, 2, 4, 6 h o permanente).

El abordaje quirúrgico conlleva una serie de limitaciones, como el peor control de la temperatura del corazón (que puede influir de manera importante en los resultados¹⁵), la mayor incidencia de infecciones y complicaciones en el cierre de la herida quirúrgica, lo que afecta en mucho a la tasa de supervivencia de los animales¹⁶.

Modelos de tórax cerrado

Las técnicas mínimamente invasivas, en especial las endovasculares, permiten reproducir por distintos medios los fenómenos que acaecen en el infarto agudo de miocardio y, eventualmente, en la posterior reperfusión¹⁷. En los casos en que el interés se centra en la producción del infarto sin posterior reperfusión, algunos autores han inducido trombosis coronarias aplicando corriente eléctrica continua en modelos de infarto a tórax cerrado (colocando el electrodo positivo en el interior de la coronaria y el negativo en el exterior) en perros^18,19 y cerdos²⁰. Otros han inducido la trombosis coronaria mediante alambres guía de cobre en las arterias coronarias descendente anterior o circunfleja en modelos a tórax cerrado en perros²¹. Las técnicas de embolización también se han empleado para ocluir las arterias coronarias mediante inyección lenta de microesferas^22,23 o trombina en perros^24,25. En este último caso se realizó una inyección de trombina a través de uno de los puertos de un catéter balón y, por otro, sangre autóloga del animal y fibrinógeno para inducir la trombosis. No obstante, no es simple llevar a cabo estos modelos, y sus resultados son poco reproducibles.

La mayoría de los modelos se basan en el empleo de balones de angioplastia coronaria que permiten ocluir la arteria coronaria temporalmente y después permiten la reperfusión^2,16,26–29.

Variables en los Distintos Modelos

Limitaciones y ventajas de las distintas especies

Existen diferencias importantes entre las distintas especies en cuanto a anatomía y fisiología cardiacas. Los perros y los conejillos de indias presentan una circulación colateral natural muy desarrollada en comparación con otros animales, como ratas, cerdos o primates³⁰. Esta es una importante limitación, pues la abundancia de colaterales es tal en el conejillo de indias que no se puede inducir necrosis, ni siquiera realizar ensayos de isquemia y reperfusión³⁰. Las variaciones entre las especies también repercuten en la supervivencia y las potenciales complicaciones. Así, las ratas pueden tolerar tamaños de infarto mucho mayores (hasta un 50% mayores) que los perros, que presentan arritmias letales hasta en un 30% de los casos³¹. Además de este hecho, los modelos caninos de oclusión arterial se ven condicionados por tasas generales de mortalidad > 50% y gran variabilidad en los tamaños de infarto observados¹⁰. Otra diferencia reseñable entre la anatomía coronaria humana y la canina es la relación entre los pesos del corazón y el cuerpo: en los humanos la relación es de 5 g/kg, mientras en los perros es más del doble. En los cerdos comúnmente usados en estos modelos (25–30 kg) la relación es similar a la humana, mientras que los animales de más de 100 kg muestran relaciones inferiores a la mitad. Por las similitudes anatómicas y funcionales, parece que el cerdo es el mejor modelo animal en este campo.

Tamaño del infarto y reproducibilidad

En todos los modelos descritos, se persigue cumplir una de las premisas de la investigación en general y su vertiente experimental en particular: la reproducibilidad. En el caso que nos atañe y con las miras en terapias regenerativas o profilácticas, conseguir un tamaño del infarto reproducible, o al menos una similar relación necrosis/área en riesgo, es fundamental. La selección de la arteria y el nivel en el que provocar la oclusión influyen de manera esencial en este objetivo³². La arteria descendente anterior es la más usada en los modelos de infarto por su accesibilidad, la escala de niveles donde realizar la oclusión y otros factores como la disponibilidad de retorno venoso selectivo, que permite realizar estudios metabólicos más precisos³³. Sea esta u otra la arteria usada, se debe tener en cuenta que, para las mismas áreas en riesgo, el aumento compensatorio de la función de áreas no isquémicas adyacentes es distinto en los territorios de la descendente anterior y de la circunfleja, lo que limita su comparabilidad³⁴. También influye la duración de la isquemia, si bien se ha demostrado en cerdos que tiempos de oclusión > 60 min condicionan tamaños de infarto y grado de transmuralidad de este similares a los de una oclusión permanente³⁵. Este hallazgo permite inducir necrosis y después recuperar la permeabilidad de la arteria epicárdica manteniendo el paralelismo con la situación clínica más estudiada: el infarto de miocardio reperfundido.

El método clásico de determinación del tamaño del infarto es el estudio histopatológico de la pieza necrópsica seccionando el ventrículo izquierdo en cortes desde el plano más basal al más apical. Se mide el área infartada y se ajusta su tamaño en cada sección en función del peso de esta. Habitualmente se incuban las piezas con sales de trifeniltetrazolio (que marca el tejido viable), aunque esta tinción no es imprescindible³⁶. La determinación del área en riesgo se puede estimar mediante la inyección intracoronaria de azul de Evans en las zonas «no causales». Esta valoración patológica hoy se ve superada por las mediciones derivadas de la resonancia magnética, que permiten cuantificaciones exactas del tamaño del infarto y, lo que es más importante, su evolución en el tiempo^16,37.

Tasa de supervivencia: factores críticos

Una de las metas de estos protocolos es mantener vivos a tantos sujetos como sea posible. La producción de un infarto, naturalmente, afecta a la supervivencia del individuo, como también ocurre en los humanos. Las series más actuales consiguen tasas de supervivencia a largo plazo superiores a 2/3 infartos provocados^2,16,29. Los factores que pueden influir de manera relevante en la tasa de supervivencia son varios:

• •

  Los modelos mínimamente invasivos a tórax cerrado ofrecen evidentes ventajas en cuanto a reducción de complicaciones perioperatorias e infecciosas, lo que permite controlar mejor distintas variables que podrían afectar tanto a los resultados observados como a la supervivencia total^16,26,28,29.

• •

  El sexo del animal también se ha relacionado con la tasa de supervivencia, pues se han referido peores supervivencias de los machos². Una potencial explicación de este hallazgo es el mayor grosor del miocardio de los cerdos machos³⁸, mientras las hembras presentan mayor contenido en tejido conectivo cardiaco³⁹. La consecuencia de esta diferencia podría ser una mayor susceptibilidad de los machos a cuadros de insuficiencia cardiaca con peor manejo de la sobrecarga de volumen.

• •

  Las arritmias han sido clásicamente el factor más relacionado con la mortalidad en los modelos animales de infarto. La incidencia de fibrilación ventricular en modelos porcinos es verdaderamente alta^27–29. Varios autores recomiendan el uso de agentes antiarrítmicos como la lidocaína¹⁶ o la amiodarona⁴⁰. En nuestra experiencia^2,41, y pese a usar ambos fármacos, la incidencia de fibrilación ventricular es muy elevada (hasta el 81%). Sin embargo, la práctica totalidad de estas arritmias respondió de forma efectiva a la cardioversión eléctrica externa, un fenómeno que no se describe en todos los casos. Es plausible que el empleo de amiodarona profiláctica haya contribuido a este evento favorable al bajar el umbral de desfibrilación^42,43. Otros factores con demostrada reduccción de la incidencia de arritmias son el uso de dosis repetidas de analgésicos y el empleo de balones de oclusión de menor tamaño. Kromback et al²⁹ han demostrado que una menor distensión de la arteria se asocia con menores incidencias de fibrilación ventricular. También se ha demostrado que el empleo de sevoflurano en lugar de isoflurano reduce el número de eventos arrítmicos y da mayor estabilidad hemodinámica^41,44.

• •

  Es bien conocido en animales el efecto protector del precondicionamiento isquémico (PreC)^33,45. Mediante mecanismos cardioprotectores relacionados con el precondicionamiento, distintos fármacos usados en los protocolos animales, como isofluorano⁴⁶, sevofluorano⁴⁴ o amiodarona⁴⁷, han mostrado reducciones en el tamaño de infarto final. Se ha de tener en cuenta su uso en los animales a la hora de valorar posibles diferencias metodológicas y su influencia en el resultado final.

Limitación del Daño por Reperfusión Mediante Condicionamiento Cardiaco

En los años sesenta del pasado siglo se introdujo, en estudios experimentales, el concepto de daño por reperfusión⁴⁸. La reperfusión inicia una cascada de eventos, durante los primeros minutos de la restauración del flujo coronario, que causan daño miocárdico en un lapso muy corto⁴⁹. Esto tiene dos implicaciones inmediatas: por un lado, se abre un nuevo campo, el de la cardioprotección, de nuevas terapias dirigidas a reducir el tamaño del infarto y, por otro, que dichos tratamientos disponen de una ventana efectiva muy breve para su aplicación. Desde entonces, en diversos estudios experimentales, diferentes tratamientos farmacológicos se han demostrado capaces de reducir el tamaño del infarto cuando se aplican al inicio de la reperfusión. Sin embargo, no se ha conseguido demostrar beneficio en su aplicación en humanos.

Se puede limitar el tamaño del infarto utilizando intervenciones mecánicas (condicionamiento) que activan mecanismos endógenos que conllevan una mejor protección miocárdica contra el daño causado por un evento isquémico prolongado y la reperfusión posterior. A mediados de la década de los ochenta, se describió la eficacia de utilizar una estrategia conocida como PreC, consistente en la aplicación de ciclos breves de isquemia-reperfusión previos al evento. En el año 2003 se publicaron los resultados de un estudio experimental en el que la aplicación de ciclos de isquemia-reperfusión al inicio de la reperfusión (poscondicionamiento isquémico [PostC]) mostró resultados positivos en términos de reducción del tamaño del infarto. La aplicación de estos protocolos durante el propio evento isquémico se denomina percondicionamiento isquémico (PerC). Se analizan a continuación los resultados de los estudios experimentales y clínicos publicados desde entonces.

Precondicionamiento Isquémico

Descrito inicialmente por Murry et al⁵⁰, el PreC es uno de los más potentes estímulos de mecanismos endógenos para reducir el daño producido por la isquemia-reperfusión. En ese estudio, realizado en perros, se ocluía la arteria circunfleja proximal durante 40 min. En el grupo de PreC se realizaron cuatro ciclos de 5 min de oclusión coronaria seguidos de 5 min de reperfusión, con lo que se demostró una reducción del tamaño del infarto del 25%. Desde entonces se han publicado más de 3.000 artículos que analizan los mecanismos moleculares implicados⁵¹ y confirman el beneficio clínico del PreC, con diferentes protocolos y en diferentes especies. Se han descrito dos ventanas de tiempo en las que el PreC resulta eficaz⁵². Una inmediatamente previa (1–2 h) al evento isquémico prolongado, conocida como precondicionamiento temprano, y otra que va desde las 48–72 h a las 24 h previas a la isquemia, denominada precondicionamiento tardío.

Precondicionamiento isquémico remoto

Un descubrimiento posterior es la capacidad de reproducir el efecto cardioprotector del PreC al realizar el protocolo de isquemia-reperfusión en un órgano a distancia, denominado precondicionamiento isquémico remoto. Przyklenk et al⁵³ demostraron, en un modelo animal canino, que aplicando ciclos de oclusión-reperfusión en la arteria coronaria circunfleja antes de la oclusión prolongada de la arteria coronaria descendente anterior disminuía significativamente el tamaño del infarto. Después se ha demostrado la eficacia de estos protocolos de isquemia intermitente en diferentes órganos a distancia, como el riñón⁵⁴, el músculo esquelético⁵⁵ y el intestino⁵⁶.

Aplicación clínica del precondicionamiento isquémico

A diferencia de otras terapias, se ha demostrado el efecto beneficioso el PreC en la protección miocárdica tanto en modelos animales como en el miocardio humano. El hecho de que la intervención se debe aplicar antes del evento isquémico lo hace impracticable como posible tratamiento en los síndromes coronarios agudos. Su aplicación clínica se ha centrado en reducir el daño miocárdico causado durante la cirugía cardiaca o vascular. En un metanálisis⁵⁷ se analizaron 22 estudios en los que se utilizó PreC en humanos. Aunque los protocolos utilizados eran diferentes y había gran heterogeneidad en los objetivos primarios, los autores concluyeron que el PreC redujo la aparición de arritmias, la necesidad de soporte inotrópico y la estancia en las unidades de cuidados intensivos.

Percondicionamiento Isquémico Remoto

En el intento de reducir el daño por reperfusión en pacientes con infarto de miocardio, un enfoque muy atractivo es aplicar el PerC remoto, ciclos intermitentes de isquemia-reperfusión en un órgano a distancia durante el infarto. En un estudio inicial en humanos⁵⁸, se incluyó a 142 pacientes con infarto agudo de miocardio tratados con angioplastia primaria, asignados aleatoriamente a un protocolo de PerC remoto (cuatro ciclos intermitentes de 5 min de inflado y desinflado con un manguito de presión en un brazo) o nada durante su traslado al hospital. Se analizó el índice de miocardio salvado con gammagrafía cardiaca al mes, y se observó una reducción significativa en el grupo de PerC remoto. Se necesitan estudios de tamaño suficiente para confirmar estos hallazgos a medio y largo plazo, y su repercusión en los eventos clínicos durante el seguimiento.

Poscondicionamiento Isquémico

El PostC consiste en la aplicación de ciclos de isquemia-reperfusión al inicio del periodo de reperfusión.

Poscondicionamiento isquémico en estudios experimentales

El primer estudio en experimentación animal que analizó el PostC es el publicado por Zhao et al⁵⁹, que compararon el PostC con el estándar de las estrategias de la cardioprotección, el PreC. Utilizaron un modelo canino de 1 h de oclusión de la arteria coronaria descendente anterior y 3 h de reperfusión. Se asignó un grupo a reperfusión inmediata tras la oclusión coronaria, otro a un protocolo de PostC de 30 s de reperfusión seguidos de 30 s de reoclusión repetidos en tres ciclos. Un tercer grupo se sometió a un protocolo de PreC con un único periodo de oclusión de la arteria de 5 min seguido de 10 min de reperfusión antes de iniciarse los 60 min de isquemia. Como era esperable, el PreC produjo una reducción del tamaño del infarto del 40% respecto a los controles. Pero además los animales sometidos al protocolo de PostC presentaron una reducción del tamaño del infarto del 44%. Esta capacidad para reducir el tamaño del infarto con diferentes protocolos de PostC se ha confirmado en diferentes laboratorios y con diferentes especies animales: ratones, ratas, conejos, perros, cerdos y monos⁶⁰. Se han descrito algunas vías moleculares implicadas en el PostC. En ellas se han identificado diferentes componentes que actúan como activadores, mediadores o efectores finales^61,62. En la eficacia del PostC influyen de manera importante dos factores:

• •

  Características temporales del PostC: los primeros momentos de la reperfusión son fundamentales para las estrategias de cardioprotección. Kin et al⁶³ demostraron en un modelo en vivo en ratas que, si el protocolo de PostC se aplica pasado 1 min de iniciada la reperfusión, no es efectivo respecto a los controles.

• •

  El algoritmo del PostC: dos aspectos temporales son importantes en el diseño de los protocolos de PostC: a) el número de ciclos aplicados, y b) la duración de los periodos de isquemia-reperfusión. Kin et al⁶⁴ publicaron que tanto tres como seis ciclos fueron eficaces en un modelo de infarto a tórax abierto en ratas. Yang et al⁶⁵ hallaron que protocolos tanto de cuatro como de seis ciclos fueron eficaces en conejos; con tres ciclos fue suficiente en un modelo canino⁵⁹ y ocho ciclos en un modelo porcino⁶⁶. Sin embargo, la duración de cada ciclo puede tener más importancia en la cardioprotección que el número de ciclos. Un protocolo de 30 s (30 s de reperfusión y 30 s de reoclusión) fue eficaz en un modelo canino⁵⁹ y en conejos⁶⁵. Sin embargo, en los segundos un modelo de 60 s no resultó eficaz frente a los controles. Modelos de 10 s han resultado eficaces en ratas⁶⁷. Esto podría indicar que especies de menor tamaño (con un metabolismo miocárdico menor) requerirían ciclos de menor duración. En modelos porcinos, no se demostró eficacia de un protocolo de 30 s⁶⁸, aunque aumentando el número de ciclos se consiguió una reducción del tamaño del infarto significativa⁶⁶. La razón para estas diferencias en la duración del ciclo eficaz entre las diferentes especies es compleja y se ha señalado que puede estar relacionada con el diferente curso temporal de iniciadores y mediadores en el proceso de reperfusión, diferencias en la circulación colateral al área infartada y diferencias en el metabolismo cardiaco (determinado por la frecuencia cardiaca, la precarga y la poscarga y el estrés mecánico de la pared ventricular).

Poscondicionamiento isquémico remoto

Al igual que con el PreC, en estudios experimentales se demuestra la capacidad de reducir el tamaño del infarto mediante la aplicación de un protocolo de PostC en un órgano a distancia. Kerendi et al⁶⁹ demostraron reducción del tamaño del infarto significativa (24%) en un modelo de infarto agudo de miocardio en ratas, mediante un protocolo de oclusión de la arteria renal durante 5 min y 1 min de reapertura antes de la reperfusión. Recientemente, Andreka et al⁷⁰ han realizado un estudio de PostC remoto en un modelo porcino. Los animales del grupo de PostC remoto fueron sometidos a inflados con un manguito de presión (superando la presión sistólica del animal) de 5 min de inflado-desinflado (cuatro ciclos) en una extremidad del animal. Los resultados mostraron una reducción significativa del tamaño del infarto (48%).

Poscondicionamiento en modelos experimentales con comorbilidades

La mayoría de los estudios sobre los efectos del PostC se han realizado en modelos animales jóvenes y sanos, mientras que los pacientes que sufren infartos son de edad más avanzada y con comorbilidades, lo que hace difícil trasladar los resultados de los estudios experimentales a la clínica habitual. Distintos modelos de «animal enfermo» pretenden salvar estas distancias actuando en los factores de riesgo:

• •

  Edad: los resultados del efecto cardioprotector del PostC en animales de edad avanzada son controvertidos. Yin et al⁷¹ encontraron, en modelos en ratas, que ese efecto se mantenía, mientras otros grupos⁷² no encontraron diferencias. Otros grupos indican que el efecto se mantiene, pero que el umbral es más alto⁷³. Actualmente, no está definido el efecto de la edad en la respuesta al PostC.

• •

  Hipercolesterolemia: los resultados de los estudios también han resultado discordantes. Mientras en un estudio⁷⁴ realizado en un modelo de conejos hipercolesterolémicos se mantenía el efecto beneficioso del PostC, en otro⁷⁵ no se apreciaron diferencias. La razón de estas discordancias podría estar en que en este se utilizaron animales con mayores grados de hipercolesterolemia y enfermedad arteriosclerótica. Zhao et al⁷⁶, en un modelo en mini-pigs hipercolesterolémicos, no encontraron efectos beneficiosos aplicando un protocolo de PostC.

• •

  Diabetes mellitus y obesidad: los resultados de los estudios experimentales no han mostrado beneficio de aplicar protocolos de PostC en esta situación. Los estudios realizados en ratas y ratones en los que se indujo diabetes u obesidad^77,78 no obtuvieron beneficios con la aplicación del PostC.

Poscondicionamiento isquémico en humanos

Poscondicionamiento en angioplastia primaria

Con el fundamento de los datos obtenidos en los estudios experimentales, a mediados de la pasada década se comenzó a realizar estudios clínicos en pacientes con infarto agudo de miocardio tratados mediante angioplastia primaria. Al inicio de la reperfusión, se aplicaban distintos protocolos de PostC^79–90 (tabla). Con un grupo pequeño de pacientes, Laskey et al⁷⁹ demostraron inicialmente que la aplicación de un protocolo de PostC mejoraba la perfusión miocárdica aumentando la reserva de flujo coronario y la resolución del segmento ST. Staat et al⁸⁰ fueron los primeros en correlacionar el PostC con la reducción del tamaño del infarto determinado mediante la elevación enzimática (área bajo la curva en las primeras 72 h). Este mismo grupo publicó 3 años más tarde⁸⁴ una evaluación del efecto del PostC sobre el tamaño del infarto mediante gammagrafía cardiaca. Aparte de corroborar una menor elevación enzimática durante la fase aguda, el grupo de PostC presentaba un reducción significativa del tamaño del infarto a los 6 meses y mejor fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ecocardiográfica al año. En 2010, Lonborg et al⁸⁶ mostraron que el grupo sometido a PostC presentaba una reducción relativa del tamaño del infarto del 19%, con un incremento significativo del 31% en el miocardio salvado respecto al área en riesgo, frente al grupo control (determinado con resonancia a los 3 meses). Este grupo tuvo menor incidencia de insuficiencia cardiaca a los 3 meses (el 27 frente al 46%; p < 0,05). A los 15 meses el porcentaje de pacientes en clase funcional II-IV de la New York Heart Association (NYHA) para disnea era menor (diferencia no significativa), sin diferencias en otros eventos cardiovasculares mayores.

Tabla.

Estudios clínicos con poscondicionamiento (PostC) en humanos en infarto agudo de miocardio.

Autor	Tiempo de isquemia	Pacientes, N/n (PostC)	Protocolo PostC isquemia/reperfusión	Resultados
Laskey et al^79 (2005)	< 12 h	17/10	2 ciclos 90 s/3–5 min	↑ reserva flujo coronario; ↑ resolución ST
Staat et al^80 (2005)	< 6 h	30/14	4 ciclos 60 s/60 s	↓ CK-MB 72 h; ↑ grado blush
Ma et al^81 (2006)	< 12 h	94/47	3 ciclos 30 s/30 s	↓ CK-MB 72 h pico; ↑ wall motion score index (8 semanas); ↑ respuesta vasodilatadora braquial
Darling et al^82 (2007)	< 12 h	115/56	1-3 inflados o > 4 inflados en ICP	↓ CK pico
Yang et al^83 (2007)	< 12 h	41/23	3 ciclos 30 s/30 s	↓ CK 72 h área bajo la curva; ↓ tamaño infarto (SPECT 1 semana)
Thibault et al^84 (2008)	< 6 h	38/17	4 ciclos 60 s/60 s	↓ CK, troponina I 72 h; ↓ tamaño infarto (SPECT 6 meses); ↑ FEVI eco 1 año
Laskey et al^85 (2008)	< 12 h	24/12	2 ciclos 90 s/90 s	↑ reserva flujo coronario; ↑ resolución ST; ↓ CK pico
Lonborg et al^86 (2010)	< 12 h	118/59	4 ciclos 30 s/30 s	↑ miocardio salvado respecto a área en riesgo, 3 meses (RM), ↓ insuficiencia cardiaca 3 meses, ↑ resolución ST
Xue et al^87 (2010)	< 12 h	43/20	4 ciclos 60 s/60 s	↓ CK 72 h ABC; ↓ tamaño infarto (SPECT y eco 1 semana)
Sorensson et al^88 (2010)	< 6 h	78/36	4 ciclos 60 s/60 s	Sin diferencias en miocardio salvado respecto a área en riesgo ni en CK-MB y troponina T 48 h; ↓ tamaño infarto áreas grandes en riesgo
García et al^89 (2011)	< 12 h	43/21	4 ciclos 30 s/30 s	↓ CK-MB pico; ↑ grado blush; ↑ FEVI eco ingreso; sin diferencias en eventos clínicos
Freixa et al^90 (2012)	< 12 h	79/40	4 ciclos 60 s/60 s	Sin diferencias en CK–MB y troponina I pico, FEVI o tamaño del infarto por eco o RM al ingreso ni a los 6 meses

CK-MB: banda miocárdica de la creatincinasa; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; RM: resonancia magnética; SPECT: tomografía computarizada por emisión monofotónica.

En un pequeño número de pacientes sometidos a un protocolo de PostC, García et al⁸⁹ realizaron un seguimiento clínico a largo plazo (media, 3,4 años), sin hallar diferencias en cuanto a mortalidad o insuficiencia cardiaca. Si todos estos estudios concordaban en el beneficio del PostC aplicado en angioplastia primaria, al menos en lo que a perfusión miocárdica y reducción del tamaño del infarto se refiere, Sorensson et al⁸⁸ no encontraron reducción del tamaño del infarto o del miocardio salvado respecto al área en riesgo a los 6–9 días del infarto ni en la curva de marcadores de necrosis en el grupo de PostC. El tamaño del infarto se redujo en los pacientes con grandes áreas de infarto. En un reciente estudio⁹⁰ con el mismo protocolo de PostC, no se encontraron diferencias en elevación de marcadores de necrosis, FEVI o tamaño del infarto mediante ecocardiograma o resonancia durante el ingreso ni a los 6 meses. Los resultados de estos dos últimos ensayos clínicos publicados no avalan el potencial beneficio del PostC en angioplastia primaria, ya que no se observa beneficio en la reducción del tamaño del infarto. Por otro lado, la aplicación de los protocolos de PostC ha resultado segura y no se han comunicado complicaciones graves.

Hay muchas cuestiones por resolver. La ventana de aplicación efectiva de estos protocolos es muy breve, lo que dificulta su utilización en la clínica. Los protocolos de PostC utilizados varían de unos grupos a otros y no se ha determinado qué protocolo puede ser el más eficaz, aunque el más utilizado –cuatro ciclos de 60 s de isquemia/60 s de reperfusión– ha mostrado resultados muy dispares^84,90. También han variado los criterios de inclusión y exclusión de unos estudios a otros, el tiempo desde el inicio de los síntomas (resultados positivos con tiempos < 6 h⁸⁴ se contradicen con resultados negativos con tiempos de hasta < 12 h⁹⁰), la arteria origen del infarto, la presencia de circulación colateral y la angina previa al infarto. También pueden influir aspectos técnicos (uso de stent directo seguido de PostC frente a predilatación seguida de PostC antes del implante de stent) y los regímenes de antiagregación-anticoagulación, que pueden influir en el daño microvascular y el tamaño final del infarto. Estos protocolos se han utilizado en pacientes seleccionados con unas características concretas de presentación del infarto y enfermedad coronaria (pacientes sin antecedente de infarto o cirugía, flujo TIMI 0 en la arteria origen del infarto, ausencia de enfermedad distal en la misma arteria coronaria, ausencia de circulación colateral, etc.) que no engloban a todos los pacientes con un infarto agudo de miocardio. Ninguno de los estudios se ha dimensionado para analizar el impacto en los eventos cardiovasculares mayores como muerte, reinfarto, accidente cerebrovascular e incidencia de insuficiencia cardiaca. Es necesario diseñar estudios aleatorizados lo suficientemente grandes para evaluar todas estas variables.

También es necesario explorar las posibilidades de agentes farmacológicos que puedan emular los efectos del PostC. En este sentido, se han publicado resultados muy prometedores en un ensayo con ciclosporina A (un inhibidor de la apertura del mPTP, un efector final en la cascada molecular iniciada por el PostC)⁹¹. Se incluyó a 58 pacientes aleatorizados a ciclosporina o suero salino al inicio de la angioplastia primaria. Los pacientes tratados presentaban una reducción significativa de la elevación enzimática y del tamaño del infarto al quinto día del infarto. Los resultados del seguimiento con resonancia de 28 pacientes a los 6 meses mostraron reducción persistente del tamaño del infarto⁹².

Poscondicionamiento en cirugía cardiaca

El PostC se puede aplicar en los procedimientos quirúrgicos de dos formas: a) ciclos breves de apertura y cierre del pinzamiento, y b) aplicación del circuito de cardioplejía de forma cíclica (pulsos de 30–60 s). La primera técnica se ha utilizado en pacientes pediátricos con tetralogía de Fallot⁹³ en dos ciclos de pinzamiento y apertura de 30 s antes de la reperfusión completa, y se ha demostrado una reducción de la elevación de biomarcadores a las 4 h. Similares protocolos se utilizaron en pacientes adultos sometidos a sustitución valvular quirúrgica⁹⁴, lo que resultó en una reducción en la elevación de biomarcadores a las 4–8 h tras la intervención.

Conflicto de Intereses

Ninguno.