Palabras clave
INTRODUCCION
La insuficiencia cardiaca (IC) es un cuadro funcional en el que se produce una activación de sistemas neurohormonales e inmunológicos1,2. La interleucina 4 (IL-4) es una citocina antiinflamatoria y profibrótica3 del tipo TH2 que estimula y amplifica la respuesta inflamatoria mediante la activación de la síntesis de colágeno tipo I y III por los fibroblastos y la promoción de la progresión de la fibrosis. Además, inhibe la respuesta proinflamatoria del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la IL-1 y la IL-64. Por otra parte, el propéptido aminoterminal del procolágeno tipo III (PIIINP) es un indicador de la síntesis y degradación del colágeno5.
Recientemente se han publicado trabajos en los que se calculan los valores de IL-4 en sangre y orina, y el papel de su concentración plasmática en diversas enfermedades6. Sin embargo, las relaciones de su concentración en la orina con parámetros de función y metabolismo cardiaco no han sido todavía estudiadas.
Nosotros hipotetizamos que las concentraciones urinarias de IL-4 pueden estar relacionadas con el metabolismo miocárdico del colágeno, con otros marcadores de acción inmunológica y con el remodelado ventricular en pacientes con IC. Hemos relacionado las concentraciones de IL-4 en la orina con los valores de PIIINP y con los valores de TNF-α e IL-6, y también con los índices de volumen telesistólico (IVTS) y telediastólico (IVTD) del ventrículo izquierdo.
MÉTODOS
Estudiamos a 98 pacientes con IC y a 18 controles procedentes de consultas externas hospitalarias que presentaron un electrocardiograma, un estudio eco-Doppler y un análisis hematológico y bioquímico normales. Los diagnósticos etiológicos fueron: cardiopatía isquémica (46%), cardiopatía dilatada (41%) y cardiopatía hipertensiva (13%).
El 79% fue tratado con diuréticos, el 69% con inhibidore de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), el 60% con bloqueadores beta, el 49% con antialdosterónicos, el 24% con digital, el 15% con antagonistas del calcio y el 16% con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II). El estudio se realizó de acuerdo con las líneas directivas de la buena práctica clínica y las normas éticas para la experimentación humana establecidas por la Declaración de Helsinki.
Se realizó un estudio eco-Doppler. Los registros ecocardiográficos y los trazados Doppler fueron grabados en cintas de vídeo para ser analizados posteriormente de manera centralizada (Eco-Dat, Software de Medicina S.A.). Se utilizó el método de área-longitud para el cálculo del índice del volumen telesistólico (IVTS, ml/m2) y telediastólico (IVTD, ml/m2) del ventrículo izquierdo y para el cálculo de la fracción de eyección (FE).
Las muestras urinarias de IL-4, IL-6 y TNF-α se midieron por duplicado mediante un ensayo inmunoenzimático comercial específico ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN). Las muestras plasmáticas de PIIINP se midieron por duplicado mediante una técnica de radioinmunoanálisis competitivo RIA (Orion Diagnostica, Espoo, Finlandia).
Los datos de las variables cuantitativas se expresan como la media ± desviación estándar. Se estudió la normalidad de las variables mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Se utilizó el test de la U de Mann-Whitney para comparar los valores de IL-4 y PIIINP entre pacientes y controles. Utilizamos la correlación de Spearman para relacionar las variables con una distribución no normal. Se consideraron como umbral de significación estadística los valores de p < 0,05. Se utilizó el paquete estadístico SPSS 11,5 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).
RESULTADOS
Las características de los pacientes se muestran en la tabla 1. Para toda la población de enfermos obtuvimos unos valores de IL-4 de 12 ± 12 pg/ml. Los valores obtenidos para el PIIINP fueron 5 ± 2 ng/ml, para IVTS 80 ± 50 ml/m2 y para IVTD 119 ± 59 ml/m2.
Al comparar los valores de IL-4 entre pacientes y controles obtuvimos una diferencia significativamente mayor en los enfermos de IC (12 ± 12 frente a 4 ± 3 pg/ml; p < 0,0001). También hemos comparado los valores de PIIINP entre pacientes y controles y hemos obtenido valores más elevados en el grupo de pacientes (5 ± 2 frente a 4 ± 1 ng/ml; p < 0,0001).
Además, hemos dividido a los pacientes en los 3 grupos etiológicos para comparar los valores de IL-4 y PIIINP y los valores de IVTS e IVTD (tabla 2).
Para todo el grupo de pacientes, la IL-4 se correlacionó con IVTS e IVTD (r = 0,22; p < 0,05, en ambos) (fig. 1) y con PIIINP (r = 0,24; p < 0,05). En el grupo etiológico hipertensivo encontramos entre IL-4 y PIIINP, r = 0,7 y p < 0,01 (fig. 2). Además, correlacionamos la IL-4 con las concentraciones urinarias de TNF-α e IL-6 (fig. 3), y obtuvimos r = 0,3, p < 0,01 y r = 0,5, p < 0,0001.
Fig. 1. Correlación entre la IL-4 y el IVTS del ventrículo izquierdo para todo el grupo de pacientes con insuficiencia cardiaca. IL-4: interleucina-4; IVTS: índice de volumen telesistólico.
Fig. 2. Correlación entre la IL-4 y el PIIINP para el grupo de pacientes con cardiopatía hipertensiva. IL-4: interleucina-4; PIIINP: propéptido aminoterminal del procolágeno tipo III.
Fig. 3. Correlación entre la IL-4 y la IL-6 urinarias para todo el grupo de pacientes con insuficiencia cardiaca. IL: interleucina.
DISCUSION
Las citocinas desempeñan un papel importante en la respuesta inflamatoria inmunológicamente inducida. Son secretadas en respuesta a varios estímulos inductores, entre ellos los causados por microorganismos y también otros de tipo mecánico, como sobrecargas volumétricas o de presión7.
La IL-4 es una citocina antiinflamatoria que inhibe la producción de citocinas proinflamatorias y promueve la progresión de fibrosis, ya que activa la síntesis de colágeno tipo I8 y III9. La fibrosis inflamatoria es un rasgo característico de miocarditis e IC y se caracteriza por una sobreproducción y deposición de colágeno por los fibroblastos. El PIIINP es un marcador de fibrosis y sus concentraciones en suero reflejan el proceso de síntesis y degradación del colágeno5.
En nuestro grupo de estudio hemos observado que los pacientes con IC tienen valores de IL-4 y PIIINP mayores que los controles. También encontramos que los pacientes con cardiopatía hipertensiva tienen concentraciones más altas de IL-4 y PIIINP. Esto último ha sido descrito también con marcadores de estrés oxidativo, un proceso ligado al deterioro de los enfermos con IC10.
Para todo el grupo de pacientes con IC, la IL-4 se correlacionó significativamente con PIIINP. Esta correlación se hace más evidente en el subgrupo con cardiopatía hipertensiva, probablemente en relación con la gran actividad profibrótica en estos pacientes11. Además, hemos encontrado una correlación negativa entre la IL-4, una citocina antiinflamatoria, con el IVTS y el IVTD del ventrículo izquierdo, probablemente debido a su acción antiinflamatoria (inhibición sobre TNF-α, IL-6 e IL-1)4.
Además, cuando explicamos la relación de IL-4 (antiinflamatoria) con otras citocinas proinflamatorias encontramos una correlación positiva altamente significativa, lo que pone de manifiesto la implicación de esta proteína en el desarrollo de la cascada inmunológica que acompaña al proceso de IC.
En conclusión, en este estudio se pone de manifiesto la implicación de la IL-4 en el metabolismo del colágeno miocárdico (PIIINP) de pacientes con IC. Esta implicación se hace más evidente en los pacientes con cardiopatía hipertensiva. Las concentraciones urinarias de IL-4 se correlacionan con las de TNF-α e IL-6.
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Correspondencia: Dr. M. Rivera Otero.
Unidad de Cardiología. Centro de Investigación Hospital La Fe.
José María Haro, 59, puerta 59. 46022 Valencia. España.
Correo electrónico: rivera_jmi@gva.es
Recibido el 18 de enero de 2007.
Aceptado para su publicación el 29 de marzo de 2007.