Palabras clave
INTRODUCCIÓN
Si la hipercolesterolemia tiene importancia clínica es por su asociación con las enfermedades cardiovasculares, concretamente con la enfermedad coronaria. La prevención primaria de enfermedad cardiovascular se refiere al control de los factores de riesgo conocidos para evitar la aparición de la enfermedad cardiovascular. Para intentar responder a la pregunta de qué implicaciones tienen en la práctica clínica los resultados de los megaensayos en prevención primaria con estatinas, se revisará la evidencia epidemiológica hasta la aparición de los ensayos con dichos fármacos; después se analizará detalladamente el único ensayo clínico con estatinas en prevención primaria publicado hasta la fecha, haciendo énfasis en repercusiones clínicas y económicas, y posteriormente se expondrán unas conclusiones que no dejan de ser una opinión personal del autor, y por tanto, sujetas a cierta subjetividad.
EVIDENCIA EPIDEMIOLÓGICA A PARTIR
DE ESTUDIOS OBSERVACIONALES
Los estudios observacionales, como los estudios de cohortes, fueron los primeros estudios epidemiológicos que demostraron una asociación entre los factores de riesgo cardiovascular y la enfermedad coronaria. Concretamente, en el National Pooling Project de los EE.UU. 1 se observó una evidencia muy clara respecto a la hipercolesterolemia como factor de riesgo coronario en varones de mediana edad. Entre los 8.274 varones que fueron seguidos durante una media de 8,6 años, la incidencia del primer acontecimiento coronario (infarto y muerte coronaria) fue 2,4 veces superior para aquellos casos con un colesterol de 6,93 mmol/l (268 mg/dl) en comparación con los que tenían un nivel de colesterol inferior a 5,64 mmol/l (218 mg/dl). El estudio MRFIT, además de ser un estudio de intervención, llevó a cabo un seguimiento de 356.222 varones de mediana edad 2 , observando que las tasas de mortalidad coronaria aumentaban desde un 3 en varones con un colesterol total superior a 4,34 mmol/l (168 mg/dl) a un 13 para aquellos casos con un índice de colesterol total superior a 6,8 mmol/l (263 mg/dl).
EVIDENCIA EPIDEMIOLÓGICA A PARTIR
DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS
El ensayo clínico, cuando se realiza en condiciones idóneas, está considerado como el estudio epidemiológico óptimo para demostrar asociaciones causales. En este caso, los ensayos clínicos han determinado de manera rotunda que la disminución de las concentraciones elevadas de colesterol total y de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) reduce el riesgo de enfermedad coronaria en los varones. Desde los años sesenta se han realizado 6 ensayos clínicos sobre prevención primaria de la enfermedad coronaria actuando sobre la hipercolesterolemia 3-8 . Aunque estos ensayos difieren considerablemente en cuanto al tamaño muestral, en el tipo de intervención, en la asignación a los grupos de tratamiento, en los resultados finales y en el período de seguimiento, todos ellos se caracterizan porque la mayoría seleccionaban sólo a varones sin evidencia clínica de enfermedad coronaria y las concentraciones basales de colesterol eran altas, sobre todo en los estudios de intervención farmacológica.
EVIDENCIA EPIDEMIOLÓGICA A PARTIR
DE LOS METAANÁLISIS
El término de metaanálisis fue acuñado por Glass en 1976 y lo definió en los siguientes términos: es el análisis estadístico de una amplia serie de resultados de estudios individuales con el objetivo de integrar sus hallazgos. Una de las mejores definiciones sea quizá la de Jenicek: «es una integración estructurada, con una revisión cualitativa y cuantitativa de los resultados de diversos estudios independientes acerca de un mismo tema». Se han publicado metaanálisis tanto de estudios observacionales como de ensayos clínicos, pero dado que estos últimos son los estudios más óptimos, sólo expondremos en este artículo los 4 metaanálisis realizados con éstos, sobre prevención primaria cardiovascular (tabla 1).
Como se puede observar, no se observaron diferencias estadísticamente significativas respecto a la mortalidad total y respecto a la mortalidad por enfermedad coronaria, y sólo dos de los metaanálisis comunicaron diferencias respecto a la incidencia de enfermedad coronaria. Los beneficios de la reducción de la incidencia se vieron contrarrestados con un aumento significativo de las tasas de muerte no cardíaca ( odds ratio [OR], 1,19; intervalo de confianza del 95% [IC del 95%], 1,03-1,39), que dieron lugar a este aumento ligero y no significativo de la mortalidad total.
PREVENCIÓN PRIMARIA CON ESTATINAS
El estudio WOS 13 , publicado recientemente, ha sido el primer estudio de prevención primaria de infarto de miocardio (que no de enfermedad coronaria, ya que casi un 10% de los pacientes padecían angina o algún otro tipo de enfermedad vascular). Según algunos autores 14 , desde un punto de vista del tamaño de la población de estudio podemos considerar que este estudio no fue un simple miniensayo (menos de 3.000 individuos) sino que se acercaría más a un megaensayo (más de 10.000), ya que se asignaron aleatoriamente 6.595 varones con concentraciones de colesterol por encima de 252 mg/dl a recibir placebo o pravastatina (40 mg cada noche), con un seguimiento promedio de casi 5 años. Ahora bien, el resto de características son más similares a las de un miniensayo (número de centros inferior a 30, recogida de datos exhaustiva, criterios estrictos de inclusión, buen control de calidad de los datos y centrado de varios puntos finales). Todas estas características son mucho más difíciles de controlar en los megaensayos puros, como serían los estudios GISSI o ISSIS, aunque estas distinciones entre unos y otros ensayos no dejan de ser arbitrarias.
Volviendo al estudio WOS, se observó una reducción del colesterol del 20%, y los resultados más relevantes se exponen en la tabla 2.
| Según los resultados del estudio WOS, se deberían tratar 143 pacientes hipercolesterolémicos (> 250 mg/dl) con 40 mg/día de pravastatina durante 5 años para prevenir un caso de muerte por enfermedad cardiovascular. Este argumento, traducido a costes, correspondería a aproximadamente unos 100 millones de pesetas (858.000 dólares) a gastar durante 5 años en 143 varones para evitar un caso de enfermedad cardiovascular. En prevención primaria el problema es que los resultados clínicos de morbimortalidad siempre son escasos, incluso para la enfermedad coronaria, lo que lleva a la paradoja de que la pravastatina es altamente eficaz para reducir el colesterol, pero de poco beneficio en términos poblacionales. |
| El análisis de subgrupos del estudio WOS presenta algunos resultados interesantes y otros incoherentes. Por un lado, en grupos de alto riesgo como son los fuma- dores o en pacientes con enfermedad vascular previa, la reducción absoluta del riesgo es mayor que en los grupos que no presentan estas características (tabla 3). |
Estos resultados concuerdan con la evidencia científica (tanto de estudios observacionales como de estudios de intervención) y nos demuestran que el esfuerzo que hemos de hacer para evitar un caso es menor en los fumadores que en los no fumadores, y también es menor en los pacientes con enfermedad vascular previa que en los pacientes sin enfermedad. Lo que es menos coherente son los resultados observados en el análisis de subgrupos de pacientes con múltiples factores de riesgo o en los pacientes con concentraciones altas de colesterol total: no se observaron diferencias en el primer grupo entre los que tenían y no tenían múltiples factores de riesgo y, curiosamente, el esfuerzo que se debería hacer para evitar un caso de enfermedad resultaba menor en los pacientes con concentraciones más bajas de colesterol que en pacientes con concentraciones más altas.
No podemos descartar que estos resultados se deban a problemas de diseño del estudio (por un problema de falta de potencia) ya que, a priori, no se habían planteado realizar estos análisis de subgrupos.
Se han descrito una serie de criterios prácticos 15-16 que nos pueden ayudar a tomar una decisión ante un análisis de subgrupos, que se exponen en la tabla 4.
Cuando el análisis de subgrupos no cumple alguno de estos criterios, deberíamos cuestionarnos la aplicación de los resultados del estudio a nuestros pacientes.
Si aceptamos la evidencia observada en los fumadores y en los pacientes con enfermedad vascular previa como la válida, ésta nos da pie a pensar que es importante priorizar nuestras actuaciones en aquellos pacientes de alto riesgo, y a raíz de los resultados del estudio WOS, algunos autores, también británicos, pro-
pugnan la utilización del riesgo cardiovascular global como criterio de indicación de intervención, y no únicamente las concentraciones aisladas de colesterol 17 .
Otra pregunta que nos hacemos es si estos resultados son extrapolables a varones del mismo grupo de edad del estudio WOS, pero de un país en el que la magnitud del problema cardiovascular es diferente, como es el caso de España.
Las tasas de acontecimientos coronarios para varones y mujeres del estudio MONICA 18 , comparando a ambos países, se muestran en la tabla 5. Como se puede observar, las tasas (por 100.000 habitantes) de las mujeres del Reino Unido son incluso más altas que las tasas de los varones de España.
Respecto a la incidencia de la enfermedad coronaria, los resultados del estudio de Manresa 19 , obtenidos a los 20 años de seguimiento en varones entre 30 y 59 años, fueron de 476 por 100.000 personas-año, lo que aproximadamente representa un 0,4% anual.
En cambio, en el grupo control del estudio WOS se observó una tasa de acontecimientos coronarios en varones con edades comprendidas entre los 45 y los 64 años de un 1,6% anual, y en el estudio de Helsinki, la tasa de acontecimientos coronarios en varones de entre 40 y 55 años en el grupo control fue de un 0,8% anual.
Si realizamos la simulación de reproducir el ensayo clínico en nuestro medio aplicando los resultados de eficacia en términos de reducción relativa del riesgo relativo (RRR) observados en el estudio WOS (RRR = 31%), obtendríamos los resultados expuestos en la tabla 6.
Es decir, que si en Escocia el número necesario de pacientes a tratar para evitar un caso de infarto de miocardio (IM) fatal o no fatal es de 42, en España, sería de 4 veces más. Evidentemente, esto no deja de ser una suposición teórica, ya que es imposible de predecir lo que pasaría si repitiéramos el estudio WOS en España.
CONCLUSIÓN
El primer comentario de este análisis, y que podría extenderse a cualquier megaensayo, es actuar con cautela y no aplicar los resultados de un ensayo clínico a nuestra práctica clínica habitual de una manera automática. Es obvio que primero hay que evaluar la validez interna del ensayo (asignación aleatoria de los pacientes, enmascaramiento de los médicos, de los pacientes y del personal del estudio, grupos similares al comienzo del estudio y precisión de los resultados), que en el caso del estudio WOS fue tratada con mucha pulcritud. El único aspecto cuestionable son los resultados del análisis de subgrupos anteriormente comentado.
Es cierto que las estatinas son eficaces en reducir las concentraciones de colesterol y es posible que se beneficie algún paciente en términos de morbimortalidad, pero a costa de tratar a muchos pacientes en los que no se observaría ningún beneficio. Como, a priori, no sabemos cuál es el paciente que se va a beneficiar, lo más razonable es identificar a aquellos individuos de riesgo alto de padecer un acontecimiento cardiovascular en los próximos años, y controlar no sólo el colesterol sino también los otros factores de riesgo cardiovascular conocidos para intentar reducir este riesgo.
En países con tasas altas de enfermedad coronaria, el tratamiento farmacológico de la hipercolesterolemia en prevención primaria está más justificado, o quizás el tratamiento debería empezarse antes. Dada la situación favorable de nuestro país, debemos dar prioridad en la prevención primaria al tratamiento y control de otros factores de riesgo conocidos como la hipertensión o el tabaquismo antes que al colesterol. La promoción del tratamiento farmacológico, sea cual sea, no debe ir en detrimento de la promoción de los hábitos de vida saludables, tanto desde la consulta como a nivel comunitario. Como afirmaba Rose 20 , es irrefutable el argumento de que un mayor beneficio lo obtendremos mediante cambios poblacionales de los factores de riesgo.