La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente en la práctica clínica y la que más visitas y hospitalizaciones causa1. El tratamiento de la FA representa un reto terapéutico, ya que los fármacos antiarrítmicos utilizados para revertir la arritmia a ritmo sinusal y que éste se mantenga tienen escasas eficacia (al menos el 50% de los pacientes presentan una recidiva al cabo de 1 año) y seguridad, pues con frecuencia aparecen reacciones adversas, de las que las más graves son los efectos proarrítmicos que ponen en peligro la vida del paciente1. Por ello necesitamos fármacos antiarrítmicos más seguros y eficaces que los utilizados actualmente. Pero esta búsqueda implica conocer los mecanismos electrofisiológicos e identificar posibles dianas terapéuticas que tengan una participación importante en la génesis y el mantenimiento de la FA.
Tres son los mecanismos implicados en la génesis y el mantenimiento de la FA: a) durante la segunda mitad del siglo XX, la hipótesis predominante para explicar la FA fue la activación simultánea de la aurícula por múltiples ondas que se propagan de forma aleatoria y desorganizada, se dividen y se fusionan o se extinguen (multiple wavelet hypothesis)2; b) la presencia de uno o más focos automáticos auriculares, localizados en las venas pulmonares o sus proximidades, que generarían frentes de activación a altas frecuencias que se fraccionan y desorganizan en el tejido circundante, lo que da lugar a lo que se conoce como conducción fibrilatoria3, y c) la presencia de uno o más rotores de alta frecuencia, anclados en la desembocadura de las venas pulmonares y la pared posterior de la aurícula izquierda; estos rotores se producen como consecuencia de una microrreentrada funcional, que activa localmente el tejido y da lugar a conducción fibrilatoria al resto del miocardio auricular4,5. Por otro lado, la FA es un arritmia que tiende a perpetuarse, pasando de paroxística a persistente y, finalmente, a permanente. Ello es consecuencia de que produce importantes cambios (denominados remodelado) en las propiedades eléctricas, mecánicas y estructurales auriculares que facilitan su autoperpetuación1,6. La estimulación auricular a altas frecuencias produce un rápido y heterogéneo acortamiento de la duración del potencial de acción (DPA) y del periodo refractario efectivo auricular (PREA), que reduciría la longitud de onda de los circuitos de reentrada y facilitaría la coexistencia de múltiples frentes de onda de activación y el mantenimiento de la FA. Este acortamiento se debe a diversos cambios en las corrientes iónicas que determinan la repolarización auricular: disminución de las corrientes transitoria de salida de K+ (Ito) y de entrada de Ca2+ a través de los canales tipo L (ICa) y un aumento de la corriente de salida de K+ que presenta rectificación interna (IK1)7. La rectificación interna implica que el canal conduce K+ desde el medio extracelular al intracelular de forma más eficiente que en el sentido contrario7,8. Por ello los canales que presentan esta propiedad determinan el potencial de membrana de las células cardiacas durante la diástole (fase 4) y participan en la fase final de la repolarización (fase 3) del potencial de acción cardiaco. En el miocardio auricular existe otra corriente de salida de K+ activada por la acetilcolina (ACh), denominada IKACh, que también presenta rectificación interna. Los canales que generan la IKACh están formados por heterotetrámeros de dos subunidades denominadas Kir3.1 y Kir3.48,9.
En condiciones fisiológicas, la ACh liberada desde los terminales nerviosos parasimpáticos cardiacos interactúa con receptores M2 acoplados a proteínas Gi localizados en la superficie de la membrana de los miocitos auriculares y de los nodos senoauricular y auriculoventricular8,10. La interacción de la ACh con sus receptores M2 produce la disociación de la proteína Gi heterotrimérica en sus subunidades α y βγ y las subunidades Gβγ producen la activación de la IKACh11 por interacción con las subunidades Kir3.1 y Kir3.4. El aumento de la salida de K+ hiperpolariza el potencial de membrana, produce un marcado acortamiento de la DPA y del PREA e inhibe la frecuencia de disparo del nodo senoauricular.
En modelos animales, la estimulación vagal acorta de forma marcada y heterogénea la DPA y el PREA e hiperpolariza el potencial de membrana, efectos que disminuyen la longitud de onda del circuito de reentrada y facilitan la coexistencia de un mayor número de frentes de onda, lo que facilita la inducción y/o el mantenimiento de la FA12-16. La distribución heterogénea de la inervación vagal y en la densidad de receptores M2 en las aurículas contribuye a su vez a que se produzca un acortamiento heterogéneo de los PREA que facilitaría la persistencia de la FA. Además, la hiperpolarización del potencial de reposo aumenta la disponibilidad de la corriente de Na+ y aumenta la excitabilidad, por lo que el aumento de la IKACh permitiría estabilizar y acelerar los rotores que mantienen la FA. El hallazgo de que en ratones Kir3.4 KO la estimulación de los receptores M2 no produce FA17 confirma el papel funcional de la IKACh en la génesis de la FA.
En corazones de oveja aislados, se ha demostrado que la FA está mantenida por uno o más «rotores» anclados en la desembocadura de las venas pulmonares y la pared posterior de la aurícula izquierda (AI)4,5. En este modelo, la ACh acelera la frecuencia de activación de los rotores auriculares, pero su efecto es más marcado en la AI que en la aurícula derecha (AD), lo que se ha correlacionado con un aumento en la cantidad de ARNm de Kir 3.1/3.4 y en la densidad de IKACh en la AI; es decir, que la ACh aumenta el gradiente de frecuencias existente entre ambas aurículas durante la FA16. En perros, la densidad de receptores M2 y de IKACh es mayor en las orejuelas derecha e izquierda y en la AI que en la AD, las venas pulmonares (VP) y la vena cava superior18. La parte posterior de la AI y las VP tienen un importante papel en la génesis y el mantenimiento de la FA. En modelos animales, la unión VP-AI es lugar de aparición de descargas focales y de reentrada durante la FA, y además presenta un sustrato anatómico (discontinuidad y cambios bruscos en la orientación de las fibras musculares) que facilita la reentrada19. La inervación autonómica (colinérgica y simpática) es máxima en la AI, en los segmentos anterosuperiores de las VP superiores y en los segmentos inferiores de las dos inferiores y a unos 5 mm de la unión VP-AI y mayor en el área epicárdica que en la endocárdica19. Sin embargo, no existen áreas de predominio simpático o parasimpático. Por otro lado, la estimulación a frecuencias rápidas de las VP y la vena cava superior produce un acortamiento de la DPA en ambos tejidos; sin embargo, en VP aisladas se observa una respuesta heterogénea, pues la DPA se acorta en algunas células, mientras que en otras se observa una prolongación y la aparición de pospotenciales tempranos que pueden inducir FA14. En pacientes con FA paroxística, la activación de los canales IKACh con adenosina aumenta la frecuencia máxima dominante en la unión AI-VP, lo que amplifica el gradiente de frecuencias entre la AI y la AD, mientras que en pacientes con FA persistente el aumento de la frecuencia se observa fuera de la región de las VP20. Ello indica que la FA paroxística se mantiene por la actividad generada en la unión AI-VP.
Por otro lado, el tono vagal también podría modificar la recuperación del remodelado eléctrico, medido por el acortamiento del PREA, tras la supresión de la sobreestimulación auricular. En cabras sometidas a estimulación auricular rápida (EAR), 300 lat/min durante 24 h, se produce un marcado acortamiento del PREA, que se recupera tras suspender la estimulación; se ha observado que la estimulación vagal acorta aún más el PREA durante la estimulación y retrasa la recuperación del remodelado eléctrico21. Sin embargo, en perros anestesiados, la estimulación vagal previa a la EAR previene el acortamiento del PREA22. Por otro lado, en pacientes sin historia de FA sometidos a EAR (300 lat/min durante 5 min), la atropina no modifica el acortamiento del PREA, pero acelera la normalización del PREA al suspender la EAR23. Estos resultados indican que la estimulación vagal podría modificar el remodelado eléctrico auricular que se produce en los primeros minutos tras la EAR.
Para estudiar esta posibilidad, Zhao et al24, en un estudio publicado en este número de REVISTA ESPAÑOLA DE CARDIOLOGÍA, han analizado los cambios producidos en el PREA y en la amplitud de la IKACh en condiciones de control tras estimulación del nervio vago derecho (EV) y/o tras estimulación de la VP superior izquierda (EVP), a 500 lat/ min durante 4 h, de perros anestesiados. La EVP producía un acortamiento del PREA asociado a un aumento en la dispersión de los PREA e inducía FA en todos los animales. En el grupo EVP+EV, no se observaron cambios en el PREA, aunque la dispersión de los PREA fue similar a la observada en el grupo de EVP y la FA sólo aparecía en el 25% de los animales y era de corta duración (unos 5 s). La amplitud de la IKACh era inferior en la VP superior izquierda que en los miocitos auriculares y menor en los miocitos de la AD que en los de la AI. La densidad de la IKACh aumentaba en el grupo de animales sometidos a EVP, mientras que en el grupo de animales sometidos a EVP+EV la densidad de la IKACh tendía a disminuir, aunque esta reducción no alcanzaba valores significativos. De estos resultados los autores concluyen que el acortamiento del PREA producido tras EVP estaría relacionado con un aumento de la IKACh y que la EV previa a la EVP podría inhibir la vulnerabilidad auricular a la FA al inhibir dicho aumento. Además, proponen que el acortamiento del PREA, y no la dispersión de los PREA, sería la base para la iniciación de la FA.
Sin embargo, es necesario reconocer que este estudio presenta una serie de limitaciones inherentes a la metodología experimental utilizada: a) la baja densidad de muestreo, que limita la determinación precisa de la dispersión de los PREA; b) la inducibilidad no se analizó en las zonas en que se observaba una mayor dispersión de los PREA, sino únicamente en zonas fijas de la AD y en la zona postero-lateral de la AI; c) no se realizó un estudio completo de los efectos de la EV, que sin duda podría haber aportado información adicional relevante, y d) la EVP se realizó durante un periodo corto (4 h), y desconocemos si ese lapso permite alcanzar un remodelado eléctrico estable en este modelo experimental. De hecho, en miocitos auriculares de animales sometidos a EAR durante varios días25 y de pacientes con FA crónica, se observa una disminución en la cantidad de ARNm y de las proteínas Kir3.1 y Kir3.4 y de la IKACh6,8,26 que intentaría contrarrestar el acortamiento de la DPA auricular. Sin embargo, en miocitos auriculares de pacientes con más de 7 días en FA aumenta en la aurícula la actividad de una corriente generada por canales de la familia Kir3.x, denominada IKACh constitutiva (IKAChc), ya que esta corriente se activa en ausencia de ACh e incluso en presencia de atropina27-29. El aumento de la IKAChc en pacientes con FA crónica aumentaría la vulnerabilidad auricular a las taquiarritmias y facilitaría la perpetuación de la FA28,29. Por el contrario, el bloqueo selectivo de la IKAChc con tertiapina prolonga la DPA y el PREA y suprime la FA en aurículas remodeladas sin modificar las propiedades electrofisiológicas ventriculares, lo que confirma su papel en la génesis de la FA30.
A pesar de todas estas limitaciones, es evidente que el conocimiento de los mecanismos implicados en la génesis y/o el mantenimiento de la FA es el primer paso para comprender la arritmia en toda su magnitud e identificar posibles dianas terapéuticas que nos permitan diseñar estrategias terapéuticas más seguras y eficaces basadas en la fisiopatología de la arritmia. Desde este punto de vista, el trabajo de Zhao et al24 es un acercamiento al análisis de los mecanismos que podrían participar en el remodelado eléctrico auricular en las primeras horas de la FA, cuya búsqueda debe continuar.
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VÉASE ARTÍCULO EN PÁGS. 742-9
Correspondencia:
Dr. J. Tamargo.
Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Ciudad Universitaria. 28040 Madrid. España.
Correo electrónico: jtamargo@med.ucm.es