Endocarditis infecciosa en pacientes octogenarios

Introducción

Uno de los cambios más notables que se han producido en la epidemiología de la endocarditis infecciosa (EI) en los países desarrollados las últimas décadas es el aumento progresivo de la proporción de pacientes ancianos con esta enfermedad¹. El objetivo de este amplio estudio prospectivo es definir la forma de presentación clínica actual, los factores de riesgo predisponentes, los agentes microbiológicos, los hallazgos ecocardiográficos y la evolución clínica de los pacientes octogenarios (edad ≥ 80 años) con EI, en comparación con los individuos de menor edad.

Métodos

Incluimos prospectivamente en el estudio todos los episodios de EI posible o definitiva que fueron diagnosticados de manera consecutiva en cuatro centros terciarios entre 1996 y 2006 según los criterios de Duke (hasta el año 2000) o según los criterios de Duke modificados (2001-2006). Todos los episodios (n = 618; 582 pacientes [401 varones]; media de edad, 57±16 [intervalo, 12-93] años) se clasificaron en los tres grupos siguientes, según la edad de los pacientes, para un análisis comparativo: grupo I (< 65 años), n = 350 episodios (56,6%), 247 varones; grupo II (65-79 años), n = 234 episodios (37,9%), 134 varones, y grupo III (> 79 años), n = 34 episodios (5,5%), 20 varones. Denominamos octogenarios a los pacientes del grupo III.

En todos los pacientes se realizó ecocardiografía transtorácica (ETT) y ecocardiografía transesofágica (ETE). Se analizó la morfología de las vegetaciones mediante ETE. En la fase activa, se optó por la cirugía cuando se dio alguna de las siguientes circunstancias: insuficiencia cardiaca refractaria al tratamiento médico, shock séptico, signos de infección persistente, endocarditis fúngica y embolia sistémica recurrente a pesar de un tratamiento antibiótico adecuado.

La comparación de variables cualitativas entre los tres grupos de edad se realizó utilizando la razón de verosimilitud. Comparamos también los grupos II y III por separado mediante la prueba de la χ² o la prueba exacta de Fisher, según fuera apropiado. Se llevó a cabo un análisis multivariable de regresión logística para determinar los factores predictivos de carácter independiente para la necesidad de cirugía cardiaca y para la muerte en el hospital por cualquier causa. Las variables incluidas en el modelo fueron las que tenían un valor de p < 0,05 en el análisis univariable y otras que se seleccionó a priori debido a su trascendencia clínica. En todas las pruebas, se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.

Resultados

Las características epidemiológicas, la localización de la EI, la presencia de una cardiopatía previa, la comorbilidad y la puerta de entrada de la infección se resumen en la Tabla 1. La proporción de episodios de EI de origen extrahospitalario fue mayor en el grupo III. De entre los trastornos cardiacos predisponentes, la valvulopatía degenerativa fue más frecuente en los octogenarios, mientras que la presencia de una prótesis valvular fue más común en el grupo II.

Tabla 1. Características epidemiológicas, localización de la endocarditis infecciosa, cardiopatía subyacente, comorbilidad, puerta de entrada, forma de presentación clínica, datos de laboratorio en el hospital y microbiología

		N°. (%)
	Casos válidos	Todos los episodios	Grupo I (< 65 años)	Grupo II (65-79 años)	Grupo III (> 79 años)	p ^a	p ^b
	N°		(n = 350)	(n = 234)	(n = 34)
Características epidemiológicas y localización de la EI
Varones	618	401 (64,9)	247 (70,6)	134 (57,3)	20 (58,8)	0,009	0,86
Origen extrahospitalario	611	403 (66)	239 (69,5)	136 (58,4)	28 (82,4)	0,002	0,007
Válvulas nativas	618	364 (58,9)	230 (65,7)	115 (49,5)	19 (55,9)	< 0,001	0,46
Mitral	618	141 (22,8)	72 (20,6)	57 (24,4)	12 (35,3)	0,13	0,17
Aórtica	618	117 (18,9)	70 (20)	44 (18,8)	3 (8,8)	0,23	0,15
Mitral-aórtica	618	58 (9,4)	40 (11,4)	14 (6)	4 (11,8)	0,07	0,26
Válvulas derechas	618	48 (7,8)	48 (13,7)	0	0	< 0,001	—
Válvulas protésicas	618	186 (30,1)	86 (24,6)	92 (39,3)	8 (23,5)	0,001	0,09
Mitral	618	84 (13,6)	37 (10,6)	43 (18,4)	4 (11,8)	0,03	0,34
Aórtica	618	71 (11,5)	32 (9,1)	36 (15,4)	3 (8,8)	0,07	0,44
Mitral-aórtica	618	31 (5)	17 (4,9)	13 (5,6)	1 (2,9)	0,77	0,99
Bioprótesis	618	35 (18,8)	6 (7)	21 (22,8)	8 (100)	< 0,001	< 0,001
Mecánica	618	151 (81,2)	80 (93)	71 (77,2)	0	< 0,001	< 0,001
Marcapasos	618	49 (7,9)	19 (5,4)	26 (11,1)	4 (11,8)	0,03	0,99
Trastornos cardiacos predisponentes
Valvulopatía reumática	614	51 (8,3)	27 (7,8)	22 (9,4)	2 (5,9)	0,67	0,48
Válvula protésica	614	217 (35,3)	104 (30)	103 (44,2)	10 (29,4)	0,002	0,1
Degeneración valvular	614	52 (8,5)	13 (3,7)	29 (12,4)	10 (29,4)	< 0,001	0,02
Cardiopatía congénita	614	31 (5)	30 (8,6)	1 (0,4)	0	< 0,001	0,6
Ninguno	614	176 (28,7)	129 (37,2)	45 (19,3)	2 (5,9)	< 0,001	0,06
Comorbilidad
Anemia crónica	614	100 (16,3)	47 (13,5)	43 (18,4)	10 (30,3)	0,04	0,11
Diabetes mellitus	614	111 (18,1)	38 (11)	65 (27,8)	8 (24,2)	< 0,001	0,67
EPOC	613	44 (7,2)	16 (4,6)	25 (10,7)	3 (9,1)	0,03	0,78
Insuficiencia renal crónica	613	54 (8,8)	23 (6,6)	28 (12)	3 (9,1)	0,09	0,62
Cáncer	613	39 (6,4)	15 (4,3)	23 (9,8)	1 (3)	0,02	0,15
Inmunodeficiencia	613	78 (12,7)	56 (16,2)	18 (7,7)	4 (12,1)	0,008	0,41
Abuso de drogas	618	61 (9,9)	60 (17,1)	1 (0,4)	0	< 0,001	0,6
VIH	618	43 (7)	41 (11,7)	2 (0,9)	0	< 0,001	0,46
Puerta de entrada
Desconocida	617	270 (43,8)	153 (43,8)	99 (42,3)	18 (52,9)	0,51	0,24
Dental	617	47 (7,6)	29 (8,3)	15 (6,4)	3 (8,8)	0,67	0,61
Intestinal	617	18 (2,9)	6 (1,7)	11 (4,7)	1 (2,9)	0,12	0,63
Urinaria	617	25 (4,1)	9 (2,6)	13 (5,6)	3 (8,8)	0,08	0,48
Infección local	617	58 (9,4)	31 (8,9)	25 (10,7)	2 (5,9)	0,57	0,35
Manifestaciones clínicas hasta el momento del ingreso
Fiebre y malestar	615	523 (85)	307 (88,2)	189 (80,8)	27 (81,8)	0,04	0,89
Síndrome constitucional	615	228 (37,1)	128 (36,9)	87 (37,2)	13 (38,2)	0,99	0,91
Soplo de nueva aparición	616	308 (50)	202 (57,9)	98 (42,1)	8 (23,5)	< 0,001	0,04
Insuficiencia cardiaca	616	227 (36,9)	124 (35,5)	93 (39,9)	10 (29,4)	0,36	0,24
Clase I de la NYHA	598	311 (52)	176 (52,4)	113 (49,6)	22 (64,7)	0,25	0,1
Clase II de la NYHA	598	114 (19,1)	67 (19,9)	41 (18)	6 (17,6)	0,83	0,96
Clases III y IV de la NYHA	598	173 (28,9)	93 (27,7)	74 (32,5)	6 (17,6)	0,14	0,08
Signos de ICI en la radiografía de tórax	612	195 (31,9)	107 (30,7)	82 (35,5)	6 (18,2)	0,15	0,1
Embolia pulmonar	616	42 (6,8)	37 (10,6)	3 (1,3)	2 (5,9)	< 0,001	0,26
Dolor abdominal	617	73 (11,8)	52 (14,9)	19 (8,1)	2 (5,9)	0,02	0,64
Shock séptico	617	35 (5,7)	22 (6,3)	13 (5,6)	0	0,12	0,06
Esplenomegalia	613	63 (10,3)	43 (12,4)	17 (7,3)	3 (8,8)	0,12	0,76
Insuficiencia renal	617	89 (14,4)	43 (12,3)	42 (17,9)	4 (11,8)	0,16	0,37
Ictus hemorrágico	613	19 (3,1)	17 (4,9)	2 (0,9)	0	0,004	0,46
Ictus isquémico	613	62 (10,1)	37 (10,7)	22 (9,4)	3 (8,8)	0,85	0,91
Resultados de laboratorio durante la hospitalización
Leucocitosis > 10.000/μl	568	384 (67,6)	212 (67,7)	156 (69,6)	16 (51,6)	0,15	0,05
Hemoglobina < 12 g/dl	606	509 (84)	284 (83)	197 (85,7)	28 (82,4)	0,68	0,61
Proteína C reactiva > 5 mg/l	82	56 (68,3)	24 (70,6)	24 (66,7)	8 (66,7)	0,93	0,99
VSG > 20 mm/h	393	373 (94,9)	215 (95,1)	136 (95,8)	22 (88)	0,35	0,16
Creatinina sérica > 2 mg/dl	520	339 (65,2)	84 (31,1)	91 (41,7)	6 (18,8)	0,006	0,01
FR > 20 UI/ml	129	77 (59,7)	39 (57,4)	34 (69,4)	4 (33,3)	0,06	0,02
Microbiología
Streptococcus viridans	618	79 (12,8)	49 (14)	26 (11,1)	4 (11,8)	0,58	0,91
Streptococcus bovis	618	21 (3,4)	6 (1,7)	11 (4,7)	4 (11,8)	0,01	0,13
Otros estreptococos	618	35 (5,7)	22 (6,3)	9 (3,8)	4 (11,8)	0,16	0,08
Enterococos	618	44 (7,1)	15 (4,3)	27 (11,5)	2 (5,9)	0,004	0,29
Staphylococcus aureus	618	114 (23,3)	104 (29,7)	36 (15,4)	4 (1,8)	< 0,001	0,58
Estafilococos coagulasa negativos	618	107 (17,3)	45 (12,9)	55 (23,5)	7 (20,6)	0,004	0,71
Bacilos gramnegativos	618	28 (4,5)	13 (3,7)	14 (6)	1 (2,9)	0,4	0,44
Anaerobios	618	9 (1,5)	5 (1,4)	4 (1,7)	0	0,58	0,3
Polimicrobiana	618	41 (6,6)	23 (6,6)	18 (7,7)	0	0,08	0,02
Hongos	618	7 (1,1)	5 (1,4)	2 (0,9)	0	0,55	0,46
Negativa	618	78 (12,6)	51 (14,6)	23 (9,8)	4 (11,8)	0,23	0,73

EI: endocarditis infecciosa; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FR: factor reumatoide; ICI: insuficiencia cardiaca izquierda; NYHA: New York Heart Association; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VSG: velocidad de sedimentación globular.

a Prueba de comparación de los tres grupos de edad.

b Prueba de comparación de los grupos II y III.

La mayor parte de las características clínicas y los resultados de laboratorio fueron similares en los tres grupos (Tabla 1). No hubo diferencias en cuanto al tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el ingreso. No obstante, los periodos más largos (> 3 meses) fueron más comunes en los octogenarios que en los pacientes del grupo II (el 23,5 frente al 11,4% de los pacientes; p < 0,07). Los pacientes ancianos tuvieron fiebre con menos frecuencia. La presencia de un soplo cardiaco de nueva aparición fue menos frecuente en los octogenarios. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la frecuencia de la insuficiencia cardiaca entre los grupos. De todos modos, las clases III-IV de la New York Heart Association (NYHA) fueron menos comunes en los octogenarios, mientras que la clase I de la NYHA mostró una tendencia a ser más frecuente en el grupo de mayor edad.

Los patógenos aislados con más frecuencia fueron los estafilococos (40,6%) (Tabla 1). El porcentaje de Streptococcus bovis fue más alto en los grupos II y III que en el grupo I (p < 0,01), mientras que Staphylococcus aureus fue más común en los pacientes jóvenes. Los estafilococos fueron más frecuentes en los episodios de EI nosocomiales que en los casos de EI extrahospitalaria (el 51,5 frente al 34,5%; p < 0,001). Los estreptococos fueron los gérmenes predominantes en los episodios de origen extrahospitalario (el 27,5 frente al 11,5%; p < 0,001).

Los datos ecocardiográficos se presentan en la Tabla 2. La ETE fue superior a la ETT en cuanto a la tasa de detección de vegetaciones en todos los grupos. La probabilidad de que la ETT detectara vegetaciones fue mayor en el grupo I que en los grupos de pacientes ancianos (II-III), mientras que con la ETE fue menor en los octogenarios que en los otros dos grupos. Las vegetaciones y los abscesos fueron menos frecuentes en los octogenarios que en otros pacientes.

Tabla 2. Signos ecocardiográficos y confirmación anatomopatológica, complicaciones intrahospitalarias y evolución final

		N°. (%)
	Casos válidos	Todos los episodios	Grupo I (< 65 años)	Grupo II (65-79 años)	Grupo III (> 79 años)	p ^a	p ^b
	N		(n = 350)	(n = 234)	(n = 34)
Lesión valvular detectada mediante ecocardiografía
Vegetaciones detectadas mediante ETT o ETE	618	503 (81,4)	295 (84,3)	185 (79,1)	23 (67,6)	0,04	0,14
Vegetaciones detectadas mediante ETT	618	280 (45,3)	190 (54,3)	80 (34,2)	10 (29,4)	< 0,001	0,58
Vegetaciones detectadas mediante ETE	618	459 (74,3)	263 (75,1)	180 (76,9)	16 (47,1)	0,002	< 0,001
Absceso	618	131 (21,2)	76 (21,7)	54 (23,1)	1 (2,9)	0,006	0,007
Seudoaneurisma	618	101 (16,3)	65 (18,6)	32 (13,7)	4 (11,8)	0,22	0,76
Fístula	618	31 (5)	22 (6,3)	9 (3,8)	0	0,07	0,12
Insuficiencia (moderada o grave)	618	409 (66,2)	249 (71,1)	140 (59,8)	20 (58,8)	0,01	0,91
Longitud de vegetaciones > 10 mm	618	150 (24,3)	81 (23,1)	63 (26,9)	6 (17,6)	0,37	0,35
Longitud de las vegetaciones (mm)	405	139±7,2	141±7,1	137±7,6	135±5,7	0,84	0,99
Detección de vegetaciones mediante ecocardiografía en episodios con confirmación histológica de endocarditis (sensibilidad ecocardiográfica)
Número de vegetaciones confirmadas anatomopatológicamente		234 (37,9)	148 (42,3)	80 (34,2)	6 (17,6)	0,10	^c
Vegetaciones detectadas mediante ETT o ETE		223 (95,3)	141 (95,3)	77 (96,3)	5 (83,3)	^c	^c
Vegetaciones detectadas mediante ETT		130 (55,6)	91 (61,5)	37 (46,2)	2 (33,3)	^c	^c
Vegetaciones detectadas mediante ETE		208 (88,9)	132 (89,2)	72 (93,7)	4 (66,7)	^c	^c
Complicaciones intrahospitalarias y evolución
Media de estancia en el hospital (días)	543	43±28	41±26	48±30	35±16	0,003	0,04
Embolias (todas las localizaciones)	618	145 (23,5)	91 (26)	50 (21,4)	4 (11,8)	0,9	0,19
Embolia en SNC	618	107 (17,3)	66 (18,9)	39 (16,7)	2 (5,9)	0,1	0,1
Embolia esplénica	618	42 (6,8)	26 (7,4)	14 (6)	2 (5,9)	0,77	0,92
Infección persistente	352	80 (22,7)	47 (20,8)	32 (28,3)	1 (7,7)	0,11	0,08
Shock séptico	290	30 (10,3)	15 (8)	14 (15,2)	1 (9,1)	0,31	0,4
Insuficiencia cardiaca	618	99 (16)	45 (12,9)	47 (20,1)	7 (20,6)	0,05	0,95
Insuficiencia renal	618	153 (24,8)	75 (21,4)	70 (29,9)	8 (23,5)	0,07	0,44
Cirugía	618	336 (54,4)	204 (58,3)	126 (53,8)	6 (17,6)	< 0,001	< 0,001
Mortalidad total	618	177 (28,6)	86 (24,6)	84 (35,9)	7 (20,6)	0,07	0,08
Mortalidad de los pacientes operados	336	88 (26,2)	49 (24)	38 (30,2)	1 (16,7)	0,4	0,67
Mortalidad de los pacientes no operados	282	89 (31,6)	37 (25,3)	46 (42,6)	6 (21,4)	0,007	0,04
p^d		0,14	0,78	0,05	0,79

ETE: ecocardiografía transesofágica; ETT: ecocardiografía transtorácica; SNC: sistema nervioso central.

Los datos expresan n (%) o media ± desviación estándar.

a Prueba de comparación de los tres grupos de edad.

b Prueba de comparación de los grupos II y III.

c No calculado debido al bajo número de pacientes en el grupo III.

d Prueba de comparación de los pacientes operados con los no operados.

Las complicaciones clínicas de la EI y la evolución de los pacientes en el hospital se indican en la Tabla 2. Se operó a los octogenarios con menor frecuencia que a los pacientes de los demás grupos. La mortalidad hospitalaria fue mayor entre los pacientes del grupo II; la mortalidad entre los octogenarios presentó una tendencia a ser menor que entre los pacientes del grupo II. No se observaron diferencias estadísticas entre los grupos en cuanto a la causa de la muerte. La mortalidad hospitalaria tras la cirugía cardiaca fue similar en todos los grupos.

El análisis multivariable puso de relieve que la menor edad, la infección de marcapasos, la infección de válvula protésica, las complicaciones perianulares y la insuficiencia cardiaca izquierda eran factores que se asociaban de manera independiente a la necesidad de cirugía. Las variables asociadas a la mortalidad fueron el shock séptico, la insuficiencia cardiaca izquierda, el recuento leucocitario y la insuficiencia renal. Según el análisis, la edad no fue un factor predictor independiente de mortalidad intrahospitalaria.

Discusión

Actualmente parece claro que, en los países industrializados, los ancianos presentan un especial riesgo de EI. Este estudio es una de las series prospectivas más amplias publicadas sobre la EI en pacientes ancianos (≥ 65 años) y es la única en la que se ha estudiado de manera específica a un grupo de pacientes de edad extrema, los octogenarios.

Tal como se ha observado en estudios previos, hubo un predominio de pacientes varones. Esto fue así también entre los octogenarios, un grupo de edad en el que normalmente hay una mayor proporción de mujeres que de varones. Los octogenarios presentaron una disminución paradójica de las infecciones nosocomiales en comparación con los pacientes del grupo II. Esto podría explicarse, en parte, por la menor frecuencia de válvulas protésicas observada en los octogenarios y tal vez por una tendencia a realizar menos intervenciones invasivas en los pacientes de edad muy avanzada. En muchas series, la endocarditis sobre prótesis valvulares es más frecuente en los ancianos^2,3,4,5. En este estudio, la EI de válvulas protésicas predominó en el grupo II y todas las infecciones de válvulas protésicas en los octogenarios se produjeron en válvulas biológicas. En estos pacientes muy ancianos, el tipo de válvula afectada con más frecuencia fue la mitral nativa y la cardiopatía predisponente más frecuente fue la valvulopatía degenerativa. Los pacientes de edad muy avanzada suelen tener valvas engrosadas y calcificadas, así como calcificación del anillo mitral, que puede ser un nido para las bacterias durante las bacteriemias transitorias. Se identificó con mayor frecuencia una presunta puerta de entrada urinaria en los octogenarios, mientras que en el grupo II fue más frecuente la puerta de entrada intestinal. El aumento progresivo de la frecuencia de las intervenciones urinarias e intestinales y la elevada incidencia de las enfermedades del colon en estas poblaciones ancianas podrían explicar estos resultados⁶.

La endocarditis tuvo un curso más insidioso y benigno en los octogenarios. Como se ha observado en otras series^2,3, la fiebre fue menos frecuente en los grupos de pacientes ancianos (II-III). En los pacientes octogenarios, el tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico tendió a ser mayor y la aparición de un soplo cardiaco fue menos frecuente. Tanto la ausencia de fiebre como de soplos cardiacos de nueva aparición podrían contribuir a aumentar el tiempo que transcurre hasta realizarse el diagnóstico de la EI en este grupo. Además, la insuficiencia cardiaca en los octogenarios, cuando se da, tiende a ser de menor gravedad, y sólo hubo un caso de shock séptico en este grupo. Todas estas características clínicas específicas podrían explicarse por el perfil microbiológico menos virulento (estreptococos) y la menor frecuencia de infecciones en válvulas protésicas observados en los octogenarios.

La tasa de detección de vegetaciones mediante la ETT fue mayor en el grupo I que en los demás grupos. El hecho de que la ventana transtorácica generalmente sea peor en los pacientes ancianos puede justificar este resultado. Nuestro estudio confirma que la sensibilidad de la ETE para la detección de las vegetaciones es superior a la de la ETT también en los ancianos³. De todos modos, la sensibilidad de la ETE en la detección de las vegetaciones fue inferior en el grupo III. La ETE tiene un papel fundamental en la evaluación de los pacientes con endocarditis sobre válvula protésica y en la detección de las complicaciones perianulares, y ninguno de estos trastornos se dio con frecuencia en los octogenarios. Además, la fibrosis y la calcificación valvulares son muy comunes en los octogenarios, y en algunos casos la distinción entre las vegetaciones y las lesiones valvulares degenerativas puede ser una tarea difícil, incluso mediante ETE. Así pues, la menor sensibilidad de la ETT en los ancianos (grupos II-III) se podría considerar un problema principalmente «torácico», mientras que la menor sensibilidad de la ETE en los octogenarios es más bien un problema «valvular». Por último, los pacientes del grupo I tuvieron con mayor frecuencia insuficiencia valvular moderada o grave y, por tanto, no es de extrañar que la insuficiencia cardiaca grave (clases III-IV de la NYHA) fuera más frecuente en los individuos de menor edad.

En los octogenarios, la duración de la hospitalización fue menor y la necesidad de cirugía, menos frecuente. A pesar de que se los operó con menos frecuencia, la tasa de mortalidad no fue superior. De hecho, el hallazgo más importante en esta amplia serie es que la edad no es un factor predictivo de la mortalidad hospitalaria, según lo indicado por el análisis multivariable. Algunos investigadores han observado que la edad se asocia a una tasa de mortalidad más elevada^2,4,5,6, mientras que otros no han identificado que la edad sea, de por sí, un factor pronóstico^3,7. Estos resultados contradictorios podrían explicarse por el bajo número de pacientes ancianos incluido en muchos estudios^2,3,4, el uso de diferentes definiciones de estos pacientes y que no se realizara sistemáticamente la ETE en todas las series. El presente estudio no tiene estas limitaciones.

La cirugía en los pacientes ancianos (grupos II-III) parece ser una alternativa adecuada al tratamiento médico. La mortalidad en los pacientes operados no fue mayor en los grupos de edad avanzada. De hecho, la mortalidad en los pacientes no operados fue más alta en el grupo II. El tratamiento quirúrgico se ha asociado a un buen pronóstico en otras series⁶. En series anteriores, con un uso restrictivo de la cirugía en los pacientes de edad avanzada, se observó una mayor mortalidad en este grupo, a costa de los pacientes no operados^2,4.

Posibles limitaciones: este es un estudio observacional; podría haber un sesgo de remisión en la inclusión de pacientes; la EI podría estar infradiagnosticada en los pacientes octogenarios y, dado el bajo número de pacientes del grupo III, algunas de las conclusiones sobre la EI en este grupo de edad pueden no ser definitivas.

Conflicto de intereses

Ninguno.

Recibido 27 Mayo 2010

Aceptado 31 Mayo 2010

Autor para correspondencia: Instituto Cardiovascular, Hospital Universitario Clínico San Carlos, Prof. Martín Lagos s/n, 28040 Madrid, España. [e-mail]