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La insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección conservada (IC–FEc) es actualmente un síndrome plenamente reconocido y puede constituir hasta la mitad de los casos de IC1. En comparación con la IC con fracción de eyección reducida (IC–FEr), los resultados clínicos en la IC–FEc no han mejorado en la última década, y ello pone de relieve la necesidad de tratamientos eficaces para este trastorno2,3. Los resultados de ensayos de fase III4,5 han sido desalentadores y reflejan las lagunas existentes en el conocimiento sobre los mecanismos que subyacen a la IC–FEc. En los pacientes con IC que requieren hospitalización, la proporción de casos con IC–FEc ha ido aumentando6 y la tasa de rehospitalizaciones de la IC–FEc es la misma que la de la IC–FEr7. Múltiples estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que los pacientes con IC–FEc son predominantemente ancianos, con más probabilidad mujeres y con unas tasas más altas de comorbilidades como hipertensión, enfermedad coronaria, diabetes mellitus, anemia, obesidad, enfermedad renal crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fibrilación auricular7,8. Así pues, estos estudios de la IC–FEc indican su asociación con causas heterogéneas y mecanismos fisiopatológicos multifactoriales. Dado que la IC–FEc se está convirtiendo en todo el mundo en una de las principales cargas para la salud pública, se hace necesario un conocimiento más profundo de su comportamiento clínico y de la carga socioeconómica que supone.
En el artículo publicado en Revista Española de Cardiología, Santas et al.9 presentan las diferencias de tasas de reingresos entre las poblaciones con IC–FEr y con IC–FEc a causa de un empeoramiento de la IC después del alta tras un primer ingreso por descompensación aguda. En el estudio se utilizó un análisis longitudinal que incluye todos los reingresos que se produjeron durante el periodo de seguimiento, en vez de un análisis de tiempo hasta el primer evento. Coincidimos en el concepto de que la elección de los objetivos del estudio ha de reflejar el patrón cambiante de la enfermedad, especialmente en la población con IC. Así pues, el análisis de la mortalidad por cualquier causa ha dejado de considerarse un objetivo práctico, ya que no refleja plenamente la carga real que supone la enfermedad10. Por otro lado, el análisis de «tiempo hasta el primer evento» no tiene en cuenta las hospitalizaciones que se producen antes de la muerte cardiovascular y, por consiguiente, tampoco la influencia real de los tratamientos u otros factores y sus efectos en todos los eventos o los eventos repetidos, como las rehospitalizaciones. Para abordar estadísticamente estos inconvenientes y al mismo tiempo contabilizar múltiples eventos, los investigadores utilizaron un análisis multivariable de regresión binomial negativa. Otros métodos analíticos aplicables son el de Anderson-Gill con errores estándares sólidos y el método de Wei, Lin y Weissfeld11,12.
La mayor parte de los ensayos realizados en la IC clasifican la IC en función de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Esta clasificación resulta difícil en la IC con FEVI situada en la parte media del intervalo de valores (IC–FEm), que incluye a los pacientes con FEVI entre ≥ 40% y < 50%. Aunque Santas et al. han utilizado como valor de corte una FEVI del 50%, en consonancia con lo establecido en la guía de la Sociedad Europea de Cardiología1 y con algunos resultados recientes13, actualmente se considera en la clasificación la IC–FEm14, si bien otros autores la denominan IC «en rango medio» o IC–FErm1. No hay ninguna base fisiopatológica real para los valores de corte, excepto la consideración de que la FEVI del 40–50% identifica a este «grupo intermedio» en los estudios. En este sentido, el registro GWTG-HF actualmente es el más amplio de hospitalizaciones por IC e incluye una cohorte de IC–FEm15. En el futuro, los datos de todo el espectro de FEVI podrá aportar una perspectiva más completa del comportamiento clínico y la fisiopatología de los distintos subgrupos de IC.
En el ensayo OPTIMIZE-HF, se evaluó a pacientes tanto con IC–FEr como con IC–FEc para determinar sus características durante la hospitalización y después del alta. No hubo diferencias significativas entre los grupos de IC–FEr y de IC–FEc en cuanto a la mortalidad posterior al alta entre los 60 y los 90 días (el 9,8 frente al 9,5% respectivamente; p = 0,459) ni en las rehospitalizaciones (el 29,9 frente al 29,2%; p = 0,591). De manera análoga, no hubo diferencias significativas en la mortalidad por cualquier causa ni en rehospitalizaciones: el 36,1% en la IC–FEr y el 35,3% en la IC–FEc (p = 0,577)7. En una cohorte de 19.477 pacientes de Medicare, Loop et al.16 no observaron diferencias en la duración de la hospitalización ni en las tasas de reingresos en 30 días entre los pacientes con IC–FEc y aquellos con IC–FEr. Santas et al.6 no encontraron diferencias significativas en ninguna de las variables de resultado evaluadas, si bien las tasas de reingresos no cardiovasculares fueron discretamente superiores, aunque de manera estadísticamente significativa, en los pacientes con IC–FEc (cociente de tasas de incidencia, 1,24; intervalo de confianza del 95%, 1,04-1,47; p = 0,012). Este resultado puede deberse a unas tasas más altas de comorbilidades como enfermedad coronaria, fibrilación auricular, obesidad, síndrome metabólico y diabetes mellitus. Estas comorbilidades crónicas resaltan el papel del estado proinflamatorio que causa una disfunción endotelial extensa que conduce a una disminución de la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO) en los miocardiocitos, una disminución de la concentración miocárdica de guanosina 3,5-monofosfato cíclico (GMPc) y una actividad baja de proteincinasa G (PKG). Sin embargo, los estudios de prueba de concepto realizados hasta ahora no han podido mostrar un beneficio clínico respecto al abordaje de la vía de NO-cGMP-PKG2. Deberán realizarse nuevos estudios, mejor diseñados, para examinar el papel de las tasas de comorbilidades más altas en la población con IC–FEc y su consiguiente efecto en la mayor carga de tasas de reingresos.
Desde el punto de vista terapéutico, hay varios enfoques novedosos, como los inhibidores de fosfodiesterasa-5, los estimuladores de la guanilatociclasa soluble, los antagonistas de los receptores de mineralcorticoides, los inhibidores de la neprisilina, la ivabradina, las estatinas, los moduladores del ciclo del calcio, el micro-ARN y el ejercicio, que han mostrado efectos beneficiosos en los estudios clínicos iniciales de los pacientes con IC–FEc y deberán evaluarse con mayor detalle en cuanto a su seguridad y eficacia en ensayos clínicos a gran escala. Aunque el estudio de Santas et al. refleja alguna de las cuestiones en relación con la población con IC–FEc, como unas tasas de reingresos más altas, la naturaleza compleja del síndrome de IC–FEc y la falta de una estrategia terapéutica efectiva para esta población plantea unos retos específicos. Así pues, el valor real de estos datos en cuanto a la salud pública no se obtendrá hasta que identifiquemos y abordemos las necesidades no satisfechas de los subgrupos de la población con IC y sus comorbilidades.
CONFLICTO DE INTERESESJ. Butler ha recibido apoyo para investigación de los National Institutes of Health y de la Unión Europea y ha sido consultor de Amgen, Bayer, Boehringer Ingelheim, CardioCell, Celladon, Novartis, Trevena, Relypsa, Z Pharma y Zensun. S.D. Anker ha recibido honorarios y ha sido consultor de Thermo Fisher Scientific, Cardiorentis AG, Bayer HealthCare AG, ZS Pharma, Relypsa, Novartis Pharma AG y Vifor Pharma.