INTRODUCCION
Los efectos de la flecainida sobre el tejido miocárdico con su peculiar estructura anisotrópica han sido objeto de diversas investigaciones, entre ellas las dirigidas a estudiar el efecto sobre las velocidades de conducción longitudinal (VL) y transversal (VT), y la influencia del intervalo de acoplamiento sobre dicho efecto1. Sin embargo, los resultados obtenidos han sido dispares en cuanto a que los diferentes autores encuentran un predominio diferente del efecto del fármaco sobre la VL y VT2-5. La importancia del estudio de los efectos de la flecainida sobre ambas velocidades y la influencia del intervalo de acoplamiento en dicho efecto se debe a su posible relación con el fenómeno de la proarritmicidad del fármaco6. Si el efecto de la flecainida sobre las velocidades de conducción ventricular longitudinal y transversal depende del acoplamiento entre estímulos, el predominio de los efectos en sentido longitudinal frente a transversal puede variar en función de dicho acoplamiento. Partiendo de esta hipótesis, nuestro objetivo ha sido estudiar los efectos de la flecainida sobre la VL y la VT con distintos acoplamientos en un modelo de corazón aislado de conejo, utilizando técnicas cartográficas de alta resolución.
MÉTODOS
Los procedimientos seguidos en el presente trabajo cumplen las normas institucionales y las guías vigentes para el cuidado y la utilización de animales de laboratorio.
Se han estudiado 11 preparaciones de corazón aislado y perfundido de conejos de raza California según la técnica de Langendorff. Los registros de los electrogramas ventriculares epicárdicos se han realizado mediante una placa-electrodo compuesta por 121 electrodos unipolares situada en la pared libre ventricular izquierda. La estimulación ventricular se ha efectuado con electrodos bipolares mediante impulsos rectangulares de 2 ms e intensidad doble del umbral diastólico.
Sobre un tren básico de 12 estímulos S0-S0 (ciclo base de 250 ms) se han emitido 2 extraestímulos con acoplamiento decreciente (S1, S2). S1 se ha acoplado 10 ms por encima del intervalo mínimo que ha producido captura ventricular, y se ha añadido el segundo extraestímulo (S2) aplicando el mismo procedimiento. Efectuado el estudio basal, éste se ha repetido a los 15 min de iniciar una perfusión continua de flecainida 1 µmol/l (concentración que se encuentra dentro del rango en el que se observan sus efectos electrofisiológicos característicos7).
Se han determinado y comparado las VL y VT correspondientes a S0, S1 y S2 antes y después de flecainida, mediante el análisis de los mapas de activación epicárdicos construidos a partir de los tiempos de activación local para cada electrodo. Para ello se ha dividido la separación entre 2 electrodos seleccionados por la diferencia entre sus tiempos de activación, tanto en sentido longitudinal como transversal (fig. 1). Para comparar los efectos del fármaco sobre las velocidades de conducción y la influencia del intervalo de acoplamiento, se ha calculado el acortamiento porcentual de las diferentes velocidades inducido por el fármaco.
Fig. 1. Mapas de activación epicárdica y electrodos seleccionados obtenidos basalmente (izquierda) y tras perfusión de flecainida (derecha) en uno de los experimentos (isocronas en intervalos de 5 ms). A la izquierda, basalmente: VL (AB) = 45,4 cm/s; VT(AC) = 16,1 cm/s. A la derecha, tras flecainida: VL (A'B') = 33,3 cm/s; VT (A'C') = 11,1 cm/s. St: estímulo.
Las comparaciones entre pares de datos se han realizado mediante tests estadísticos no paramétricos para variables relacionadas (Wilcoxon). La reducción de las velocidades de conducción se ha expresado en valores porcentuales. Se han considerado las diferencias estadísticamente significativas cuando el grado de significación p < 0,05.
RESULTADOS
Se han determinado las VL y VT antes y después de la administración de flecainida. Los resultados obtenidos se resumen en la tabla 1.
La flecainida ha producido una reducción significativa tanto de la VL como de la VT para todos los intervalos de acoplamiento estudiados (fig. 2).
Fig. 2. Se muestran y comparan las VL y VT para cada acoplamiento estudiado (S0, S1 y S2), basalmente y tras flecainida. *p < 0,05. NS: no significativo.
Para intervalos de acoplamientos decrecientes, hay una tendencia basal de las VL a reducirse progresivamente, fenómeno no observado en las VT. Tras la administración del fármaco, esta tendencia alcanza significación estadística únicamente para las VL (fig. 2).
El porcentaje de acortamiento inducido por flecainida sobre la VT ha sido mayor que para la VL únicamente en el caso de S0 (fig. 3). Es decir, la flecainida ha disminuido en mayor proporción la VT que la VL con el mayor intervalo de acoplamiento (250 ms), mientras que pierde esta capacidad al reducirse el acoplamiento entre estímulos, con lo que afecta a ambas velocidades de forma similar.
Fig. 3. Se muestran y comparan los porcentajes de acortamiento (PA) de velocidad de conducción longitudinal (VL) y transversal (VT) inducidos por flecainida para S0, S1 y S2. NS: no significativo. *p < 0,05.
DISCUSION
La flecainida ha reducido de forma significativa ambas velocidades de conducción para todos y cada uno de los intervalos de acoplamiento utilizados, efecto explicado por su potente efecto inhibidor de la corriente rápida de entrada de Na+ al cardiomiocito8. La mayoría de autores han llegado a la misma conclusión al estudiar tanto tejido cardiaco sano3 como patológico1,9.
Según nuestros resultados, el intervalo de acoplamiento influye en los efectos de flecainida sobre la VL, efecto descrito por otros autores tanto en estudios clínicos2 como experimentales3. Sin embargo, coincidiendo con nuestros resultados, ninguno de esos autores ha descrito este efecto para la VT. El efecto dependiente del acoplamiento para la flecainida se ha relacionado con diversos mecanismos10, entre los que podrían estar implicados factores como la cinética lenta de disociación del canal del fármaco o la mayor duración de la fase 0 del potencial de acción con extraestímulos precoces11 (factores que implicarían un mayor tiempo de acción del fármaco sobre el canal).
La flecainida ha mostrado un mayor efecto sobre la VT sólo con acoplamientos largos (250 ms). Los resultados de distintos grupos de trabajo en relación con los efectos de la flecainida sobre ambas velocidades son dispares y, mientras algunos autores han encontrado un mayor efecto del fármaco sobre la VL4, otros lo han encontrado sobre la VT3 y otros, sin embargo, un efecto similar sobre ambas5. En esta disparidad probablemente influya el hecho de que el análisis de estos efectos habría que relativizarlo al acoplamiento utilizado. La importancia del estudio de los efectos de flecainida sobre la VL y la VT se debe a que, a través de la interacción del fármaco con el tejido ventricular anisotrópico, podría explicarse su efecto proarritmogénico3,4. El mayor efecto del fármaco sobre VT con acoplamientos largos y la influencia del intervalo de acoplamiento (que se desprenden de nuestro estudio) podrían inducir la aparición de zonas de bloqueo funcional y arritmias por reentrada12.
Limitaciones
En el presente estudio no se ha efectuado el análisis en un grupo control para descartar que los efectos observados se deban a variaciones en las condiciones de la preparación. Sin embargo, en estudios previos que han utilizado el mismo tipo de preparación experimental hemos comprobado su estabilidad durante períodos similares a los utilizados en este trabajo13-15.
En conclusión, el efecto de la flecainida sobre las velocidades de conducción ventricular depende del intervalo de acoplamiento. Con intervalos de acoplamiento decrecientes, el fármaco produce una mayor reducción de la VL, efecto que no se observa en el caso de VT. El predominio de sus efectos en sentido longitudinal o transversal también depende del intervalo de acoplamiento, de manera que con intervalos de acoplamientos largos el efecto es mayor para VT, pero con acoplamientos cortos el efecto se iguala para ambas velocidades.
Correspondencia: Dr. A. Ferrero.
Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario.
Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia. España.
Correo electrónico: angelferrero@hotmail.com
Recibido el 10 de abril de 2006.
Aceptado para su publicación el 28 de septiembre de 2006.