Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La Sociedad Europea de Gastroenterología y Hepatología Pediátrica (ESPGHAN) recomienda la utilización de cisaprida como fármaco de elección en el reflujo gastroesofágico crónico y persistente en lactantes y en niños cuya sintomatología subsista tras realizar tratamiento dietético y postural1.
La seguridad de su utilización comenzó a cuestionarse con la publicación, en 1995, del primer caso de prolongación del intervalo QT corregido (QTc) y la aparición de arritmias ventriculares con la administración de dosis elevadas del fármaco en un adulto2. Un año después, Lewin et al3 describieron el primer caso pediátrico. En Estados Unidos, en abril de 2000, la Food and Drug Administration (FDA) y el fabricante retiraron el fármaco del mercado, autorizándolo exclusivamente en un programa de investigación4. En julio de 2000, la Agencia Española del Medicamento restringió su uso, calificándolo como fármaco de «diagnóstico hospitalario» y aconsejando la realización de un electrocardiograma (ECG) y la determinación de electrolitos en suero y parámetros de función renal antes de su administración5.
A partir de esa fecha, iniciamos en nuestro centro un estudio prospectivo con el doble objetivo de detectar la posible prolongación del intervalo QTc al administrar cisaprida en dosis terapéuticas a lactantes y niños mayores, y de comprobar la seguridad de su utilización en nuestros enfermos.
PACIENTES Y MÉTODO
Desde octubre de 2000 a marzo de 2003 se remitió a nuestra consulta, desde los servicios de lactantes, gastroenterología y neumología, a todos los niños en los que se iba a iniciar tratamiento con cisaprida o los que estaban tomando ya el fármaco, para control electrocardiográfico del intervalo QTc. Ninguno de los pacientes que entraron en el estudio estaba tomando fármacos que interfirieran con el metabolismo hepático de cisaprida. Se realizó un ECG de 12 derivaciones (velocidad del papel de 25 mm/s) antes de la administración del medicamento, y otro 15 días después (media, 17,6 días moda, 14 días; desviación típica, 5,8 días). Se realizaron dos copias de cada ECG: la primera se utilizó para remitir información a los servicios de referencia, y la segunda para informar de la frecuencia cardíaca y el intervalo QT sin conocer si el paciente estaba tomando la medicación o no. Todos las medidas fueron realizadas por el mismo investigador (ATM). Se midieron los intervalos RR y QT en 3 latidos consecutivos, anotando los valores medios, y se calculó el intervalo QTc de acuerdo con la fórmula de Bazzet (QTc = QT/(check)RR). Según los datos de la bibliografía, el intervalo QTc se consideró normal si era <= 0,450 s6.
Los datos fueron tratados con el programa estadístico SPSS para Windows versión 9.0.1. Se comprobó que la distribución de los valores obtenidos se ajustaba a una distribución normal con el test no paramétrico de Kolmogorov-Smirnov. Para la comparación de las variables se empleó el test de la t de Student para datos apareados.
RESULTADOS
Durante los 2 años y medio que duró el estudio se remitió a nuestra sección un total de 253 niños. Se efectuaron 2 ECG (pre y postratamiento) a un total de 175 niños (95 varones, 80 mujeres). Se realizó un único ECG postratamiento a 24 pacientes (14 varones, 10 mujeres) que ya estaban tomando cisaprida.
No entraron en el análisis 54 niños por conservarse únicamente la copia del ECG basal, por realizarse el ECG postratamiento en el centro de salud o en el hospital de referencia, o porque el médico responsable decidió utilizar otro fármaco procinético.
En la tabla 1 se presentan las características de la población de niños estudiados. En la figura 1 se muestra la distribución de los niños por edades.
Fig. 1. Distribución de los niños por edad.
En los pacientes en los que se realizaron ambos ECG, basal y postratamiento, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el intervalo QT o QTc antes y después de la administración del fármaco. Los valores obtenidos, así como los de los enfermos a los que sólo se realizó el ECG tras el tratamiento, se exponen en la tabla 2. En ningún caso el QTc superó los 0,45 s.
DISCUSIÓN
Nuestro trabajo es el estudio prospectivo con mayor número de pacientes publicado hasta el momento. No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas entre las medidas del QTc antes y después de la administración de cisaprida a dosis terapéuticas. Tampoco se ha detectado una prolongación de este intervalo en los niños a los que únicamente se realizó ECG tras tratamiento.
Nuestros pacientes no recibieron fármacos que pudieran interferir con la eliminación hepática de cisaprida a través del complejo enzimático citocromo P450 3A4, como son los macrólidos (claritromicina, eritromicina), los antifúngicos imidazólicos (ketokonazol, itraconazol, miconazol, fluconazol) y los antihistamínicos no sedantes (astemizol, terfenadina). La dosis administrada no superó la dosis máxima recomendada de 0,8 mg/kg/día1.
Nuestra serie no incluye a pacientes prematuros, grupo de mayor riesgo de toxicidad cardíaca por la posibilidad de concentraciones séricas elevadas del fármaco y sus metabolitos, debido a la inmadurez en su eliminación hepática y al desplazamiento de la unión a la albúmina por la bilirrubina.
El ECG de control se realizó 15 días después de iniciado el tratamiento. Se puede efectuar a partir del segundo o tercer día de la administración, momento en el que se alcanzar valores plasmáticos estables del fármaco. Sin embargo, algunos autores7 han encontrado una prolongación del intervalo QTc mayor en el ECG realizado tras 14 días de tratamiento que en los efectuados a los 2 y 7 días.
Hasta el momento se han realizado varios estudios prospectivos sobre el efecto de cisaprida en el intervalo QTc en niños, con resultados dispares (tabla 3).
Algunos no han encontrado una prolongación estadísticamente significativa tras la ingestión del fármaco, tanto en niños a término como en prematuros8-12. Por el contrario, otros han hallado una prolongación del intervalo QTc estadísticamente significativa6-7,13-17. Cabe destacar que sólo en un estudio14 se han descrito arritmias asociadas a esta prolongación en 2 niños que estaban en tratamiento simultáneo con un macrólido.
En un estudio retrospectivo Ward et al18 sólo encontraron 3 casos de arritmias, no letales, entre 11.000 prematuros tratados con cisaprida. Dos de ellos se relacionaron con sobredosificación y uno con administración asociada de eritromicina.
Según Markiewicz y Vandenplas19 no ha habido ninguna comunicación de arritmias mortales en niños sanos en tratamiento con dosis adecuadas de este fármaco, y las descripciones de taquicardia ventricular en torsade de pointes se han asociado a sobredosis o administración concomitante de fármacos que interfieren con su eliminación.
Los resultados de nuestro trabajo apoyan que la administración de cisaprida en dosis terapéuticas habituales a lactantes y niños mayores no prolonga de forma significativa el intervalo QTc.
AGRADECIMIENTO
Expresamos nuestro agradecimiento María Ángeles Fernández Fernández y a Julia Fernández-Yruegas Moro por la realización de los electrocardiogramas.
Correspondencia: Dra. A. Tamariz-Martel Moreno.
Sección de Cardiología Pediátrica. Hospital Universitario Niño Jesús.
Menéndez Pelayo, 65. 28009 Madrid. España.
Correo electrónico: amtamariz@yahoo.es