Palabras clave
INTRODUCCIÓN
De la triple terapia que se administra sistemáticamente a los pacientes con insuficiencia cardíaca causada por disfunción sistólica (inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina [ECA], digoxina y diuréticos) sólo los inhibidores de la ECA reducen la mortalidad 1-4 . Pese a ello, el pronóstico a medio y largo plazo de los pacientes con insuficiencia cardíaca sigue siendo bastante sombrío. No sorprende, por tanto, la enorme expectación que ha suscitado la publicación de un estudio que, por primera vez, demuestra que un fármaco betabloqueante, el carvedilol, reduce la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca tratados, además, con la triple terapia estándar 5 .
BETABLOQUEANTES EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
La activación del sistema nervioso simpático es, junto con la activación del eje renina-angiotensina, una de las anomalías fisiopatológicas cardinales de los pacientes con insuficiencia cardíaca. Cuanto más severa es la insuficiencia cardíaca, mayores son las concentraciones de catecolaminas circulantes y peor es el pronóstico 6 . En modelos experimentales se ha observado que la activación simpática desempeña un importante papel en la progresión de la insuficiencia cardíaca y que la administración de betabloqueantes retarda dicha progresión 7 .
Desde hace más de dos décadas se han realizado numerosos estudios, la mayoría de pequeño tamaño y no controlados, con diferentes betabloqueantes en pacientes con insuficiencia cardíaca. Sus resultados han demostrado que el tratamiento con betabloqueantes reduce los síntomas, mejora la fracción de eyección y aumenta la capacidad funcional de los pacientes con insuficiencia cardíaca (tabla 1) 8 . Sin embargo, dos estudios recientes de mortalidad (el MDC Trial con metoprolol y el CIBIS Trial con bisoprolol) no han sido capaces de demostrar una mejoría significativa de la supervivencia con el tratamiento con betabloqueantes 9,10 .
Los mecanismos de la acción beneficiosa de los betabloqueantes se desconocen, pero podrían estar relacionados con alguno de los siguientes efectos: 1) efecto cronotrópico negativo, que disminuye la demanda miocárdica de oxígeno; 2) reducción de la lesión miocárdica inducida por las catecolaminas; 3) mejoría de la relajación diastólica; 4) inhibición de la vasoconstricción mediada por el sistema nervioso simpático; 5) aumento de la densidad de receptores betaadrenérgicos miocárdicos, y 6) mejor manejo miocárdico del calcio a frecuencias cardíacas bajas 8 .
CARVEDILOL EN EL TRATAMIENTO
DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
En noviembre de 1995 se dieron a conocer los resultados del US Carvedilol Heart Failure Study, que demostraba una espectacular reducción de la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica tratados con carvedilol, que se añadía a la triple terapia estándar 11 . La reducción de la mortalidad conseguida con el carvedilol era, en términos absolutos, del 4,6% (mortalidad total en el grupo placebo del 7,8%; mortalidad total en el grupo tratado con carvedilol del 3,2%) y en términos relativos del 65% (con un intervalo de confianza del 95%, 39-80%). La publicación del estudio unos meses después atemperó de forma significativa el entusiasmo inicial, al conocerse los detalles de su diseño 5,12,13 . En realidad, no era un único estudio, sino un compendio de 4 estudios de eficacia y seguridad, con protocolo similar, que inicialmente no contemplaban la mortalidad total como end point principal. Es importante destacar que las conclusiones del estudio se basaban en un total de tan sólo 53 muertes durante un período de seguimiento medio de algo más de 6 meses. Esto contrasta llamativamente con el beneficio sobre la supervivencia de los inhibidores de la ECA, demostrado en los ensayos CONSENSUS, SOLVD y V-HeFT-II, en una población con más de 1.300 muertes en conjunto. Parecería lógico exigir para los betabloqueantes un nivel similar de investigación.
Otra limitación del estudio era que su diseño incluía una discutible fase inicial abierta de administración del fármaco ( run in ) de 2 semanas de duración, no contabilizándose las 7 muertes de esta fase en los resultados finales, pese a que suponían el 24% del total de muertes en el grupo tratado. De haberse incluido estos datos en el estudio, el beneficio relativo del carvedilol sobre la mortalidad se hubiera reducido desde un 65% a un 48%. Por otra parte, un 1,4% de los enfermos no fueron incluidos en la distribución aleatoria debido al empeoramiento de su insuficiencia cardíaca durante la fase abierta del ensayo. Se puede anticipar que en los pacientes con insuficiencia cardíaca severa este problema será todavía mayor, como lo demuestra un estudio previo en el que 7 de 56 enfermos murieron o no toleraron el fármaco y un 37% adicional presentaron un empeoramiento de su insuficiencia cardíaca 14 .
El número de pacientes con insuficiencia cardíaca severa incluidos en el estudio era tan pequeño (sólo 32 enfermos estaban en clase funcional IV de la New York Heart Association [NYHA]) que no es posible extraer conclusiones válidas para este subgrupo de enfermos. Resulta muy significativo el hecho de que entre los 105 pacientes con insuficiencia cardíaca severa (definida por recorrer una distancia inferior a 150 m en el test de los 6 minutos) incluidos en el estudio sólo hubo 4 muertes 12 .
La reciente publicación de los estudios PRECISE y MOCHA, cuyos pacientes fueron integrados en el US Carvedilol Heart Failure Study ha contribuido a clarificar todavía más los efectos del carvedilol en los pacientes con insuficiencia cardíaca 15-17 . De sus datos se infiere que el carvedilol reduce la mortalidad sólo en pacientes con insuficiencia cardíaca leve o moderada y que esta reducción se observa tanto en la miocardiopatía dilatada isquémica como en la no isquémica. Además, se reduce tanto el riesgo de muerte súbita como el riesgo de muerte por fallo de bomba. No se han publicado datos que permitan afirmar que el carvedilol reduce la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca severa.
El beneficio sintomático que se obtiene con carve-
dilol es escaso y marginal, no modificándose apenas los
síntomas de insuficiencia cardíaca, la calidad de vida ni la distancia recorrida en el test de los 6 min 15-17 .
La fracción de eyección mejora con carvedilol, aunque el mecanismo de esta mejoría no está aclarado. Podría deberse al aumento del volumen latido que se produce al disminuir el volumen telesistólico. Tanto la disminución de la poscarga como el aumento de la contractilidad reducen el volumen telesistólico. Durante la terapia crónica con betabloqueantes se ha observado un aumento del cociente presión/volumen telesistólico, que es un parámetro de contractilidad relativamente independiente de la precarga y de la poscarga 18 . El mecanismo por el que el tratamiento crónico con betabloqueantes, que claramente tienen un efecto inotrópico negativo, mejora la contractilidad, se desconoce y no parece estar en relación con una regulación al alza de los receptores betaadrenérgicos 16 . Se ha especulado que una mejoría en la función biológica intrínseca miocárdica o una atenuación de la relación inversa fuerza-frecuencia ligada a la disminución de la frecuencia cardíaca y/o a la reducción del estrés sistólico de la pared podrían explicar el aumento de la fracción de eyección 13 .
Se cree que el carvedilol mejora la supervivencia en determinados subgrupos de pacientes probablemente porque previene o retrasa la progresión de la insuficiencia cardíaca, ya que disminuye significativamente las tasas de hospitalización, la frecuencia de progresión a grados más severos de insuficiencia cardíaca, la necesidad de incrementar las otras terapias de la insuficiencia cardíaca y la mortalidad total cardiovascular 15-17,19 . Por el momento, se desconoce el mecanismo por el que previene la progresión de la insuficiencia cardíaca. Se ha destacado la importancia que pueden tener, además de su acción betabloqueante, sus pro-
piedades antioxidantes. El carvedilol sería más una terapia para prevenir la progresión de la insuficiencia cardíaca que para tratar la insuficiencia cardíaca refractaria.
El carvedilol es un fármaco peculiar. Además de ser un betabloqueante no selectivo tiene acción alfabloqueante (vasodilatadora) y potentes propiedades antioxidantes 20,21 . No debe inferirse, por tanto, que sus posibles efectos beneficiosos son compartidos por otros betabloqueantes. De hecho, el fracaso sistemático de otros betabloqueantes como metoprolol y bisoprolol en reducir la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca podría explicarse admitiendo que el carvedilol es un fármaco especial, diferente al resto de betabloqueantes. Se ha especulado que su acción antioxidante, sola o asociada a la betabloqueante, sería la principal responsable de sus efectos. Para resolver esta cuestión se está planificando el ensayo COMET en el que se va a comparar carvedilol con metoprolol (betabloqueante sin acción antioxidante).
Un último aspecto que merece comentario es el de la dosificación, que puede plantear importantes problemas logísticos. La dosis inicial (3,125 mg cada 12 h) debe doblarse cada 2 semanas hasta llegar a la dosis má xima de 25 mg cada 12 h (o incluso 50 mg cada 12 h en pacientes de más de 85 kg de peso). Esto implica al menos 4 visitas en un plazo de 2 meses, requiriéndose en cada una de ellas prolongar la observación del paciente al menos durante 1 hora después de administrada la nueva dosis. Esto puede suponer una sobrecarga asistencial díficil de resolver.
El carvedilol no debe administrarse a pacientes que presentan contraindicaciones para el tratamiento con betabloqueantes: bradicardia (frecuencia cardíaca inferior 60 lat/min), hipotensión (presión arterial sistólica [PAS] inferior a 80 mmHg), broncospasmo, enfermedad del seno y bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado. En pacientes con insuficiencia cardíaca inestable (descompensada) se debe proceder primero al tratamiento convencional para estabilizar al paciente e iniciar el tratamiento con carvedilol tras un período de estabilidad de 2 meses.
CONCLUSIONES
Podemos concluir que los betabloqueantes no deben administrarse sistemáticamente a todos los pacientes con insuficiencia cardíaca causada por disfunción sistólica. Por el momento sólo estaría justificado el uso de carvedilol (y no de otro betabloqueante) en pacientes con insuficiencia cardíaca leve o leve-moderada que no presentan contraindicaciones para el tratamiento betabloqueante. Sin embargo, parece más razonable esperar la publicación de los ensayos en marcha o en fase de planificación para definir con más precisión el papel de los betabloqueantes en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Los enfermos con insuficiencia cardíaca sistólica severa o descompensada no deben ser tratados ni con carvedilol ni con ningún otro betabloqueante. Los efectos del carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca no son extrapolables a otros fármacos betabloqueantes. Los estudios BEST (bucindolol frente a placebo), CIBIS II (bisoprolol frente a placebo), MERIT (metoprolol frente a placebo) y COMET (carvedilol frente a metoprolol) resultarán cruciales para definir el papel de los betabloqueantes en
el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardía-
ca. Los datos de que disponemos sugieren que el carvedilol puede ser un fármaco efectivo para prevenir la progresión de la insuficiencia cardíaca más que para tratar la insuficiencia cardíaca severa refractaria.